Диабетическая ретинопатия (ДР) представляет собой распространенное микрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), характеризующееся прогрессированием, бессимптомной непролиферативной стадией и симптоматической пролиферативной стадией [1]; ДР регистрируется более чем у трети пациентов с СД [2]. Пролиферативная стадия ДР вместе с диабетическим макулярным отеком, который может развиться на любой стадии ДР, выступают основными причинами потери зрения [3].
По оценке экспертов Комиссии по глобальному здоровью глаз, в 2020 г. в мире 4,4 млн человек имели различные нарушения остроты зрения вследствие ДР [4]. На тот момент около 160 млн человек страдали той или иной формой ДР, из них 47 млн имели угрожающую зрению ДР. В ближайшие годы увеличение заболеваемости ДР продолжится, и прогнозируется, что к 2045 г. число больных с названной офтальмопатологией повысится до 242 млн, а с ДР, угрожающей зрению, — до 71 млн [4], что обусловлено увеличением заболеваемости СД как в мире, так и в России [5, 6].
ДР оказывает негативное влияние на качество жизни, ускоряет процессы старения и ухудшает возрастную жизнеспособность пациентов, одним из объективных критериев которой, по мнению D.D. Zheng и соавт. [7], является аллостатическая нагрузка, отражающая совокупно физиологический износ или истощение физиологического (функционального) резерва в ответ на стресс в течение жизни [8—10]. Это связано с тем, что люди с нарушением зрения могут испытывать повышенный жизненный стресс, а это, в свою очередь, приводит к повышению аллостатической нагрузки [7]. Однако неизвестным остается влияние аллостатической нагрузки на нарушение остроты зрения у пациентов с ДР. Среди пациентов пожилого возраста, страдающих ДР, практически не изучались показатели аллостатической нагрузки и не выделены биомаркеры, участвующие в ее повышении и снижении возрастной жизнеспособности, несмотря на то что аллостатическая нагрузка представляет собой кумулятивный, интегральный процесс старения организма [11, 12].
Цель исследования — изучение аллостатической нагрузки у пациентов с ДР и выделение биомаркеров, в наибольшей степени детерминирующих ее.
Материал и методы
Аллостатическая нагрузка изучена у 78 пациентов пожилого возраста (средний возраст — 71,2±2,3 года), страдающих ДР и СД 2-го типа, проходивших стационарное обследование и лечение в Тамбовском филиале ФГАУ НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» в 2020—2021 гг. Диагностика ДР осуществлялась в соответствии с клиническими рекомендациями Общероссийской ассоциации врачей-офтальмологов «Сахарный диабет: ретинопатия диабетическая, макулярный отек диабетический» [13]. Контролем служили 62 пожилых пациента (средний возраст — 70,6±2,8 года) с СД 2-го типа, не имеющих ДР.
Аллостатическая нагрузка в указанных группах изучена по следующим показателям: систолическое артериальное давление (САД), диастолическое артериальное давление (ДАД), индекс массы тела, уровни гликированного гемоглобина, общего холестерина (ОХС), триглицеридов, альбуминов, С-реактивного белка (СРБ), гомоцистеина в крови и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Выбор данных показателей аллостатической нагрузки обусловлен тем, что у пациентов с нарушением зрения они в наибольшей степени пагубно влияют на функциональное состояние и аллостатическую нагрузку и даже косвенно повышают смертность среди пациентов со зрительным дефицитом [7].
САД и ДАД изучено посредством мембранного аппарата НЕМ-7200 М3 по методу Н.С. Короткова. Границами референсных значений считались величины САД и ДАД, равные или менее соответственно 140/90 мм рт.ст. Индекс массы тела рассчитывался по формуле: ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)2. Показатели липидтранспортной системы анализировались посредством биохимического автоанализатора EXPRESS PLUS (Великобритания) с соответствующим набором реагентов. Уровень СРБ определялся с помощью экспресс-анализатора. СКФ рассчитывалась по содержанию креатинина по формуле: СКФ = 144×(0,993)возраст×(SCr/0,9)–1,210 для мужчин при величине креатина >0,9 мг/100 мл; СКФ = 144×(0,993)возраст ×(SCr/0,7)–1,210 для женщин при уровне креатина >0,7 мг/100 мл, где SCr — содержание в сыворотке крови креатинина, выраженное в мг/100 мл. Содержание альбуминов оценивали методом спектрофотометрии, гомоцистеина — методом хроматографии, гликированного гемоглобина — методом высокоэффективной жидкостной хроматографии.
На основе полученных результатов рассмотренных выше лабораторных и инструментальных методов производили определение соответствия показателей возрастной жизнеспособности референсным значениям. При отклонении изученных маркеров свыше 75-го перцентиля данному показателю присваивался 1 балл. Максимально возможное количество баллов, которое мог набрать один пациент, составляло 10, так как нами изучалось 10 маркеров. Затем рассчитывалось среднее значение для каждого пациента, включенного в исследование, и для группы в целом. Величина аллостатического индекса до 3,0 балла расценивалась как низкий аллостатический индекс и умеренная возрастная жизнеспособность. При значении аллостатического индекса свыше 3,0 балла он расценивался как повышенный, а возрастная жизнеспособность — как низкая.
В исследование включались пациенты, давшие письменное согласие на сбор данных с научной целью.
При статистической обработке использовался стандартный пакет Statistica 10.0 и непараметрический критерий χ2. Для определения степени влияния и выделения биомаркеров аллостатической нагрузки, ассоциируемых с ее повышением, применялся факторный анализ. Различие считалось статистически значимым при p≤0,05.
Результаты
Прогрессирование ДР среди больных пожилого возраста ассоциируется с ухудшением физиологического резерва по большинству показателей соматического компонента возрастной жизнеспособности (табл. 1).
Таблица 1. Соматический компонент возрастной жизнеспособности больных 60—74 лет с ДР
| Показатель | Средний уровень, M±m | Интерквартильный размах | Норма |
| Альбумин, % | 46,1±2,1 | 43,5—58,2 | 35—52 |
| ИМТ, кг/м2 | 29,7±0,8 | 22,6—29,0 | 18,5—25,0 |
| СРБ, мг/л | 15,6±0,6 | 6,8—18,3 | <5,0 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 72,6±4,7 | 65,4—86,9 | 90—150 |
| ДАД, мм рт.ст. | 96,3±2,0 | 83,5—104,8 | 90 |
| САД, мм рт.ст. | 151,8±2,2 | 130,6—159,2 | 140 |
| Гликированный гемоглобин, % | 10,2±0,5 | 8,9—14,3 | 4,4—6,0 |
| Гомоцистеин, мкмоль/л | 15,5±0,8 | 4,6—18,9 | 5,4—13,5 |
| ОХС, ммоль/л | 6,9±0,5 | 3,3—7,1 | 3,6—6,6 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,6±0,2 | 1,5—2,9 | 0,62—2,96 |
| Аллостатический индекс, баллы | 4,6±0,4 | 4,2—5,5 | — |
В частности, диагностировано сниженное содержание в крови альбуминов. Незначительно по сравнению с предыдущей группой больных повысился ИМТ, но он по-прежнему соответствовал избыточной массе тела — предожирению. Содержание СРБ возросло и превышало допустимое пороговое значение. СКФ осталась практически без существенных изменений. Показатели системной гемодинамики — ДАД и САД — у больных 60—74 лет с ДР оставались выше референсных значений. Величина гликированного гемоглобина достигла границы нормы.
Содержание в периферической крови гомоцистеина превысило референсный уровень. Выявлено также повышенное содержание ОХС и триглицеридов. Все эти патологические сдвиги привели к значимому, по сравнению с контрольной группой больных без ДР, увеличению аллостатического индекса, который соответствовал повышенному уровню.
Изучение выбранных показателей аллостатического индекса у пациентов пожилого возраста с СД 2-го типа без ДР выявило определенные отличия. Показатели аллостатического индекса и интерквартильный размах параметров у данных больных приведены в табл. 2.
Таблица 2. Показатели аллостатического индекса у пациентов 60—74 лет с СД без ДР
| Показатель | Средний уровень, M±m | Интерквартильный размах | Норма |
| Альбумин, % | 52,7±0,7 | 48,2—55,4 | 35—52 |
| ИМТ, кг/м2 | 28,5±0,3 | 27,9—30,4 | 18,5—25,0 |
| СРБ, мг/л | 6,4±0,2 | 3,2—10,8 | <5,0 |
| СКФ, мл/мин/1,73 м2 | 85,9±4,5 | 76,4—99,5 | 90—150 |
| ДАД, мм рт.ст. | 92,3±2,2 | 70,9—98,7 | 90 |
| САД, мм рт.ст. | 146,7±2,4 | 142,6—152,4 | 140 |
| Гликированный гемоглобин, % | 7,4±0,5 | 6,5—10,2 | 4,4—6,0 |
| Гомоцистеин, мкмоль/л | 7,9±0,3 | 6,2—9,1 | 5,4—13,5 |
| ОХС, ммоль/л | 4,2±0,3 | 2,9—5,6 | 3,6—6,6 |
| Триглицериды, ммоль/л | 2,2±0,1 | 1,9—2,5 | 0,62—2,96 |
| Аллостатический индекс, баллы | 2,1±0,2 | 1,9—2,6 | — |
У пациентов пожилого возраста без ДР содержание альбумина находится в диапазоне референсных значений. ИМТ соответствует избыточной массе тела. Содержание СРБ у пациентов не превышает границ нормы. СКФ также соответствует показателям нормы. Величина ДАД незначительно превышает референсный уровень, САД — выше нормы. Уровень гликированного гемоглобина не соответствует норме. Величина гомоцистеина находится выше границ нормы. Уровень ОХС не превышает границ нормы. Имеется незначительная значимая тенденция к повышению содержания триглицеридов.
Ухудшение соматического компонента возрастной жизнеспособности больных пожилого возраста при развитии ДР наглядно демонстрирует динамика аллостатического индекса. Последний среди пациентов с ДР соответствовал повышенному уровню и был статистически значимо выше, чем у пациентов, не имевших ДР (p<0,05). Увеличение аллостатического индекса при дальнейшем прогрессировании ДР в возрасте 60—74 лет привело к тому, что данный индекс уже соответствовал повышенному уровню (см. рисунок).
Динамика аллостатического индекса у пожилых больных с ДР.
1-я — пациенты пожилого возраста без ДР, 2-я — пациенты пожилого возраста с ДР. * — статистически значимое различие между пациентами пожилого возраста с ДР и без ДР.
Выделение биомаркеров аллостатической нагрузки, в наибольшей степени детерминирующих ее у пациентов с ДР, посредством факторного анализа показало, что к таким биомаркерам следует отнести уровень гликированного гемоглобина, гомоцистеина, альбуминов, триглицеридов и САД (табл. 3).
Таблица 3. Факторный вклад составляющих аллостатической нагрузки у пациентов с ДР
| Показатель аллостатической нагрузки | Пациенты с ДР | Пациенты без ДР |
| Альбумин, % | 0,625 | 0,487 |
| ИМТ, кг/м2 | 0,314 | 0,291 |
| СРБ, мг/л | 0,267 | 0,358 |
| СКФ, мл/мин/1,73м2 | 0,131 | 0,253 |
| ДАД, мм рт.ст. | 0,212 | 0,306 |
| САД, мм рт.ст. | 0,548 | 0,685 |
| Гликированный гемоглобин, % | 0,872 | 0,384 |
| Гомоцистеин, мкмоль/л | 0,794 | 0,241 |
| ОХС, ммоль/л | 0,217 | 0,153 |
| Триглицериды, ммоль/л | 0,602 | 0,427 |
Обсуждение
Максимальную факторную нагрузку среди указанных биомаркеров у пациентов, страдающих ДР, имеют гликированный гемоглобин и гомоцистеин. В данной группе пациентов аллостатическая нагрузка существенно детерминируется также содержанием в крови альбуминов и триглицеридов. Среди пациентов с СД 2-го типа, не имеющих ДР, выявлено иное распределение составляющих аллостатической нагрузки, формирование которой обусловлено преимущественно САД, уровнем альбуминов и триглицеридов в периферической крови. Это указывает на то, что аллостатическая нагрузка, в зависимости от вида заболевания, затрагивает различные системы, включая сердечно-сосудистую, метаболическую, воспалительную и нейроэндокринную [9, 10].
Многократное воздействие стресса или хронического стресса стимулирует системы, регулирующие стресс, такие как гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая и вегетативная нервная системы [7]. Со временем хроническая активация этих систем приводит к нарушению их регуляции и в конечном итоге к совокупным патофизиологическим последствиям — повышению аллостатической нагрузки. Аллостатическая нагрузка в дальнейшем может привести к аллостатической перегрузке и связанным с ней неблагоприятным последствиям для здоровья, таким как артериальная гипертензия, другие сердечно-сосудистые заболевания, инсульт, ожирение, СД [14]. Показано, что СД 2-го типа характеризуется высокой аллостатической нагрузкой [15], проявляющейся изменением динамических физиологических реакций на стандартный психический стресс, высокой выработкой кортизола в течение дня, значительными психологическими расстройствами и переживанием хронического жизненного стресса по сравнению с пациентами с отсутствием СД, сопоставимыми по возрасту и полу. У пациентов с СД 2-го типа после стресса замедлено восстановление к исходному уровню САД и ДАД, частоты сердечных сокращений, ОХС и кортизола [15]. Авторы считают, что аллостатическая нагрузка служит проявлением СД.
Аллостатическая нагрузка, изученная нами у пациентов с ДР и СД 2-го типа, статистически значимо превышает величину аллостатического индекса пациентов с СД 2-го типа без ДР. Более высокая аллостатическая нагрузка среди пациентов с ДР по сравнению с пациентами с СД 2-го типа без ДР обусловлена прежде всего высокой величиной гликированного гемоглобина, составившего 10,2%, и уровнем гомоцистеина в крови — 15,5 мкмоль/л. Данный вывод подтверждается и результатами факторного анализа. Однако среди пациентов без ДР с СД 2-го типа аллостатическая нагрузка детерминируется прежде всего САД, что соответствует ранее рассмотренным результатам исследования A. Steptoe и соавт. [15].
Низкая острота зрения вследствие офтальмопатологии увеличивает аллостатическую нагрузку до 2,6 балла у пациентов и повышает их смертность [7]. Подчеркивается, что повышенная аллостатическая нагрузка в значительной степени связана как с низкой остротой зрения, так и со смертностью, и поэтому служит посредником между плохим зрением и соотношением смертности. Авторами показано, что острота зрения имеет важное значение для прогнозирования смертности от сердечно-сосудистых заболеваний с величиной независимой переменной для аллостатической нагрузки 0,112 (p<0,01). Острота зрения также была в значительной степени связана не только с аллостатической нагрузкой, но и с социальной функциональной активностью пациентов и влияла на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний как прямо, так и косвенно через воздействие на аллостатическую нагрузку и социальную функциональную активность пациентов с офтальмологическими заболеваниями. Однако не было обнаружено никакой связи между остротой зрения, аллостатической нагрузкой и смертностью от рака.
Полученные результаты, касающиеся связи остроты зрения и аллостатической нагрузки при офтальмопатологии [7], и наши данные о влиянии ДР на аллостатическую нагрузку указывают на важность поддержания хорошего здоровья глаз. Выявленные в настоящем исследовании биомаркеры, детерминирующие и повышающие аллостатическую нагрузку у пациентов с ДР, снижают их функциональную активность. Поэтому гликированный гемоглобин, гомоцистеин, альбумины и триглицериды как биомаркеры аллостатической нагрузки, ассоциированные с ДР, необходимо использовать для оценки не только соматического здоровья, но и офтальмологического статуса, а также применять их при оценке реализуемых реабилитационных программ для пациентов с ДР.
Заключение
Аллостатическая нагрузка, отражающая интегрально многочисленные патофизиологические нарушения различных систем организма, процессов адаптации и старения, у пациентов с ДР статистически значимо выше, чем у пациентов без ДР, что указывает на существенное влияние обсуждаемого офтальмологического заболевания на величину аллостатической нагрузки и более выраженные отклонения от референсных значений гликированного гемоглобина, гомоцистеина, альбуминов и триглицеридов, которые, согласно результатам факторного анализа, детерминируют и повышают аллостатическую нагрузку и являются биомаркерами последней у пациентов пожилого возраста, страдающих ДР. Выделенные биомаркеры аллостатической нагрузки у пациентов с ДР предлагается использовать при оценке эффективности осуществляемых реабилитационных мероприятий среди рассматриваемого офтальмологического контингента.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования: Н.А.
Сбор и обработка материала: И.Л., Н.А.
Написание текста: Н.А., И.Л.
Редактирование: И.Л., Н.А.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.