Носовое кровотечение (НК) в течение многих лет остается одной из самых частых причин скоропомощных обращений к оториноларингологу [1]. Тем не менее НК являются гораздо более распространенной патологией, чем это зарегистрировано официальной статистикой. По данным D. Moher и соавт. [2], 60% людей испытывают хотя бы один эпизод НК в течение жизни, но за медицинской помощью обращается гораздо меньшее число, а госпитализация требуется примерно в 6% случаев. Широкая распространенность НК, трудности идентификации его причины, склонность к рецидивированию, возникающие в ряде случаев сложности в лечении этой группы больных объясняют интерес многих исследователей к данной проблеме. Большинство работ отражает поиск оптимизации способов остановки НК [3—7]. Однако не менее важными являются исследования патогенеза НК [8—10], которые формируют теоретическую базу для совершенствования лечения и профилактики НК.

Артериальная гипертензия (АГ) традиционно считается самой частой причиной НК у взрослых. Вместе с тем взаимоотношения между уровнем артериального давления и возможностью возникновения НК у пациентов с АГ являются дискутабельными. Систематический обзор и метаанализ 9 исследований, охватывающих 2994 пациента, подчеркивает, что хотя в 6 из 9 исследований у больных с НК зарегистрировано повышение артериального давления в сравнении с контрольной группой и средними популяционными данными, по мнению авторов обзора, это не является доказательством причинно-следственных связей между повышением артериального давления и возникновением НК, поскольку в 5 исследованиях авторы учитывали только данные, зарегистрированные в момент кровотечения [11]. Оценка взаимосвязи НК с повышением артериального давления затруднена множеством факторов: гипертензия может быть реакцией на стресс, который больные испытывают при виде крови, «на белый халат» или компенсаторной реакцией на кровопотерю в начальной стадии. Кроме того, все отобранные для анализа исследования не учитывали влияния таких факторов, как возраст больных и прием антикоагулянтов. Авторы обзора подчеркивают, что однократная регистрация повышенного артериального давления не является свидетельством наличия у больного АГ [11]. С другой стороны, НК может быть первичным проявлением АГ у больных со скрытым течением гипертензии, что также приводит к ошибочному диагнозу [12].

H. Min и соавт. [13] на основании метаанализа 10 исследований пришли к выводу, что АГ увеличивает риск возникновения НК, но убедительные доказательства причинно-следственной связи этих патологических процессов на сегодняшний день отсутствуют.

У больных с АГ рецидивирующие кровотечения обычно наблюдаются из задних отделов полости носа, причем зачастую это происходит при нормальных показателях коагулограммы, что позволяет предполагать наличие дополнительных факторов, влияющих на возникновение и тяжесть НК.

Общепринятым маркером артериальной гипертензии является сужение сосудов сетчатки [14]. Ретинопатия отражает не столько текущий уровень артериального давления, сколько изменение сосудов в результате длительного воздействия гипертензии. В ряде исследований высказано предположение, что структурные повреждения сосудов слизистой оболочки полости носа при АГ имеют сходство с таковыми в сосудах головного мозга и сетчатки [15, 16].

Цель нашего исследования — изучение структурных изменений кровеносных сосудов слизистой оболочки носа у больных с рецидивирующими НК на фоне артериальной гипертензии.

Пациенты и методы

Мы исследовали 78 больных, госпитализированных в ЛОР-клинику Ростовского государственного медицинского университета по поводу НК на фоне артериальной гипертензии.

У всех больных диагноз артериальной гипертензии был установлен ранее. Больные, страдающие сахарным диабетом (в том числе впервые выявленным в клинике), коагулопатиями и принимающие лекарства, способные повлиять на коагуляционные свойства крови в течение предшествующих 3 мес, были исключены из исследования.

При поступлении пациенты подвергнуты общеклиническому исследованию, которое включало анализ крови общий, определение количества тромбоцитов, времени кровотечения по Дуке, стандартную коагулограмму. Все больные ежедневно с момента госпитализации трижды в день самостоятельно измеряли артериальное давление и записывали данные в дневник наблюдения. Всем больным был произведен осмотр полости носа с помощью эндоскопа.

Больные были разделены на две группы.

В 1-ю группу включены 46 больных (20 женщин и 26 мужчин в возрасте от 52 до 70 лет) с однократными эпизодами НК.

Во 2-ю группу вошли 32 больных (14 женщин и 18 мужчин в возрасте от 50 до 70 лет) с рецидивирующими НК. НК повторялись на протяжении 4—8 сут (в том числе до поступления в стационар), даже после стабилизации артериального давления на привычных для больных цифрах. При двух первых рецидивах кровотечения для остановки НК применяли марлевую (переднюю или заднюю) или пневматическую тампонаду, в последующем — электрокоагуляцию кровоточащих сосудов под контролем эндоскопа. У 14 больных 2-й группы не удалось обнаружить источник кровотечения, расположенный в задних отделах полости носа, ввиду наличия резко выраженного искривления перегородки носа. Этим больным была произведена септопластика с последующей коагуляцией кровоточащего сосуда (8 больным) или адекватной тампонадой полости носа (6 больным). В ходе операции производился забор биоптата мукоперихондрия после предварительного письменного согласия пациентов. Биоптаты подвергались гистологическому и ультраструктурному исследованиям.

Биоптаты для светооптической микроскопии фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина и проводили через спирты возрастающей концентрации. Парафиновые срезы окрашивали гематоксилином и эозином. Гистологические препараты изучались и фотографировались с использованием тринокулярного микроскопа Carl Zeiss Primo Star.

Для выполнения электронной микроскопии биоптаты СОН измельчали в капле фиксатора (2,5% раствор глутарового альдегида), затем кусочки дополнительно фиксировали на 0,1 М фосфатном буфере (pH 7,4) в течение 1 ч при температуре 4 °C, а затем фиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия на том же буфере в течение 1 ч при температуре 4 °C. После обезвоживания в спиртах нарастающей концентрации материал заключали в ЭПОН 812. Срезы, полученные на ультрамикротоме LKB-8800, контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца и просматривали в электронном микроскопе JEM-100B.

Статистический анализ результатов исследования проводился с помощью программы STATISTICA 10.0. Достоверными считали различия при p<0,05.

Результаты

Сравнение показателей артериального давления при поступлении (на фоне имеющегося НК) показало отсутствие достоверных различий между больными 1-й и 2-й групп (см. таблицу).

Показатели артериального давления у больных с НК при поступлении

Примечание. Достоверность различий оценивалась по t-критерию.

При гистологическом исследовании биоптатов обнаружены множественные, мозаично расположенные эрозии в пределах эпителиального слоя, а также участки некроза, захватывающие более глубокие слои слизистой оболочки, включая железистый слой.

Изучение микроциркуляторного русла показало, что подэпителиальное сплетение слизистой оболочки носа хорошо развито, содержит большое количество расширенных капилляров и венул с признаками агрегации эритроцитов, сепарацией плазмы и образованием эритроцитарных и фибриновых тромбов в некоторых их них. Отмечены единичные участки обширного тромбоза кровеносных сосудов субэпителиального слоя (рис. 1, а, на цв. вклейке) с развитием глубоких некрозов слизистой оболочки (рис. 1, б, на цв. вклейке). На протяжении многих сосудов встречаются дистрофические изменения (рис. 1, в, на цв. вклейке), очаговое слущивание и гнездная пролиферация эндотелия. В отдельных эндотелиоцитах определяются маргинация хроматина и цитолиз.

Рис. 1. Изменения в микроциркуляторном русле слизистой оболочки носа (СОН).

а — тромбоз сосуда, глубоко врастающего в утолщенный слой эпителия слизистой оболочки носа. Окраска по Ван-Гизону. Ув. ×400; б — тромбоз с некрозом сосудистой стенки и очаговым некрозом СОН. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×200; в — дистрофические изменения эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла СОН. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×1000; г — гипертрофия средней оболочки артерии перихондрального слоя мукоперихондрия. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. ×40.

В кровеносных сосудах железистого сплетения также отмечены дистрофические изменения эндотелия, очаговое слущивание его с обнажением базальной мембраны и адгезией в этих местах тромбоцитов и эритроцитов или формированием фибриновых и смешанных тромбов. В стенках более крупных артериальных сосудов этого сплетения обнаруживались признаки плазматического пропитывания и гиалиноза сосудистой стенки.

В единичных артериях перихондрального слоя отмечена гипертрофия средней оболочки с небольшим уменьшением просвета сосуда (рис. 1, г, на цв. вклейке), что является характерным морфологическим признаком длительно существующей артериальной гипертензии.

При электронно-микроскопическом исследовании обнаружены многочисленные капилляры с тонкой эндотелиальной выстилкой, которая представлена преимущественно темными, реже светлыми эндотелиальными клетками. Наличие светлых эндотелиоцитов обусловлено их гидратацией, которая может как распространяться на всю клетку, так и носить парциальный характер. В случае отека возникает дефект люминальной плазмолеммы, и со временем такие эндотелиальные клетки отделяются от базальной мембраны и слущиваются в просвет сосуда.

В эндотелии венул (реже капилляров) иногда можно наблюдать гигантские полости, заполненные электронноплотным материалом, напоминающим по плотности вещество плазмы (рис 2, а). Также в цитоплазме иногда встречаются миелиноподобные структуры (рис. 2, б), образующиеся из мембран различных органелл под воздействием определенных повреждающих факторов (гипоксия, дефицит антиоксидантов и пр.) и попадающие затем в просвет сосуда в результате экзоцитоза (рис. 2, в). Появление их связывают с нарушением процессов перекисного окисления липидов, которое приводит к разрушению мембран и высвобождению из них фосфолипидов, формирующих в дальнейшем сложные миелиноподобные структуры.

Рис. 2. Ультраструктурные изменения капилляров СОН.

а — образование обширной вакуоли с электронноплотным содержимым в цитоплазме эндотелиальной клетки. Ув. ×4000; б — миелиноподобная структура в эндотелиоците. Ув. ×20 000; в — экзоцитоз миелиноподобной структуры в просвет сосуда. Ув. ×20 000.

Дистрофические изменения в эндотелии капилляров слизистой оболочки носа сочетаются с реологическими нарушениями в виде сладжа эритроцитов (рис. 3).

Рис. 3. Ультраструктурные изменения в сосуде СОН и периваскулярной зоне.

Слущивание эндотелия, разрушение базальной мембраны капилляра, контакт плазмы с субэпителиальным пространством, сладж эритроцитов. Ув. ×3000.

Таким образом, электронная микроскопия подтвердила данные светооптических исследований о выраженных изменениях в стенке кровеносных сосудов слизистой оболочки носа с развитием дистрофических и деструктивных изменений в эндотелиоцитах, что приводит к тромбозу сосудов и некрозу прилежащих тканей.

Обсуждение

Исследование связи НК и артериальной гипертензии имеет важное прикладное значение для лечения и профилактики НК. Однако вопросы корреляции гипертензии с возможностью возникновения, тяжестью и частотой НК далеки от разрешения. Множество исследований содержит противоречивые результаты. Большинство из них опирается на показатели артериального давления в момент НК.

N. Sarhan и соавт. [17] провели амбулаторное 24-часовое мониторирование артериального давления в течение 3 мес у 40 больных, страдающих НК, и сравнили показатели с данными контрольной группы, состоящей из 40 человек без НК. Авторы не нашли значимых различий в показателях артериального давления двух исследуемых групп, но обнаружили положительную корреляцию между степенью гипертензии, с одной стороны, и частотой и тяжестью НК, с другой. Авторы делают вывод, что повышенное кровяное давление не является причиной НК, но затрудняет его контроль.

При сравнении средних показателей артериального давления у больных с однократными и рецидивирующими НК мы, так же как и другие авторы [18, 19], не обнаружили статистически достоверной разницы. Мы полагаем, что гипертензия сама по себе не является непосредственной причиной НК. Эта связь опосредуется другими звеньями патогенеза гипертензии, прежде всего, ее повреждающим действием на сосудистую стенку.

Действие повышенного кровяного давления на органы-мишени, особенно кровеносные сосуды, хорошо изучено. Начальные изменения наблюдаются в мелких сосудах и проявляются гипертрофией среднего слоя сосудистой стенки, в дальнейшем просвет сосудов суживается. В более крупных артериях гипертрофия среднего слоя приводит к миграции гладкомышечных клеток в интиму и формированию атеросклеротических бляшек, сосуды теряют эластичность, что может вызвать разрыв атеросклеротической бляшки [20].

В последние годы доказана ключевая роль эндотелия в гомеостазе сосудистой системы. Эндотелиальные клетки синтезируют множество активных веществ, таких как цитокины, ангиотензин II, оксид азота (NO) [21], участвуют в регуляции сосудистого тонуса, коагуляционного процесса, клеточной пролиферации сосудистой стенки [22, 23]. Особое значение имеет продукция эндотелиоцитами биологически активных веществ, обладающих антиагрегантным действием: простациклин, тромбомодулин, эндогенный гепарин, зависимый от эндотелия расслабляющий фактор (EDRF), эктонуклеотиды.

Выявленные нами слущивание и дистрофия эндотелия, разрушение базальной мембраны не только приводят к потере его атромбогенных свойств, но и провоцируют активацию прокоагулянтных факторов (фибронектин, коллагены I, III, IV и V типов, фактор Виллебранда и др.). Повреждение эндотелия приводит к тромбозу сосудов слизистой оболочки носа с последующим некрозом ее участков, которые становятся источниками кровотечения.

Эти поражения носят системный характер и обусловливают развитие других осложнений АГ. Хорошо известна корреляция между гипертензией и риском возникновения геморрагического инсульта [24] и разрывом интракраниальной аневризмы [25]. Важно подчеркнуть, что ряд авторов [16, 26] высказывают мысль, что слизистая оболочка носа является органом-мишенью повреждающего действия гипертензии. S. Kunz и соавт. [27] считают, что тяжелые НК должны рассматриваться как маркер повышенного кардиоваскулярного риска, и исследования последних лет являются тому подтверждением. Так, в широкомасштабном исследовании A. Conti и соавт. [28], включающем 2792 человека (средний возраст 65,6±19,9 года) было показано, что смертность среди больных, страдающих АГ, в 3 раза выше, чем среди людей с нормальным давлением, а у 4 из 10 больных, госпитализированных по поводу тяжелого НК, зарегистрированы высокие цифры артериального давления; 8 из 10 таких больных умирают в течение 30 дней после обращения по поводу НК. Аналогичное многоцентровое исследование [29] установило, что из 985 пациентов 33 (3,4%) человека умерли в течение 30 дней после эпизода НК. M. Corr и соавт. [30] отметили более высокий уровень смертности в течение года, чем в популяции среди больных, обращавшихся по поводу НК (9,8%). Учитывая системный характер сосудистых изменений при гипертензии, НК должны рассматриваться как фактор риска развития кардиоваскулярных и цереброваскулярных осложнений.

Таким образом, НК у больных с АГ возникают в результате изменений в сосудах слизистой оболочки носа и являются неблагоприятным прогностическим признаком клинического течения артериальной гипертензии.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.