Введение
Среди возможных причин алопеций, ассоциированных с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), выделяют стрессовые (психогенные) факторы, связанные как с психологическим воздействием окружающего восприятия пандемии, так и непосредственно с перенесенным заболеванием [1—3]. Согласно исследованиям, эмоциональные перенапряжения значительно увеличивают выработку провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α), интерлейкин (IL)-6, интерферон (IFN)-γ, путем активации тучных клеток и приводят к апоптозу эпителиальных и мезенхимальных клеток, что обусловливает преждевременное прекращение роста волос [4]. Эпизоды лихорадки, дефицит микро- и макронутриентов, негативное влияние используемой для лечения COVID-19 агрессивной медикаментозной терапии (глюкокортикостероиды, препараты генно-инженерной биологической терапии, антибиотики, иммуносупрессоры, фибринолитики, антикоагулянты, противомалярийные препараты и др.), любое стимулирующее или угнетающее влияние на иммунную систему могут быть потенциальными причинами внезапной или прогрессирующей потери волос, чаще всего очаговой алопеции [2, 4—6].
В процессе развития инфекционного поражения, вызванного COVID-19, развивается каскад реакций, способствующих повышенной выработке цитокинов, которые в свою очередь «подталкивают» волосяные фолликулы в фазу катагена, а затем телогена — в результате иммунного ответа инфицированных клеток-хозяев с привлечением T-лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов [4, 6, 7]. Высвобождение цитокинов, таких как TNF-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), IL-1, IL-6, IL-1β, IL-8, IL-12 и IFN-γ3, обусловливает развитие «цитокинового шторма» и лимфоцитарного тромбофильного артериита — причин полиорганного повреждения, состояния, затрагивающего все органы и системы, в том числе кожу и ее придатки (табл. 1) [4, 7].
Таблица 1. Механизмы развития алопеций, связанных с перенесенным COVID-19
| Предполагаемый этиопатогенетический фактор | Механизмы развития | Источник литературы |
| Цитокиновая атака | Мощный выброс провоспалительных цитокинов при COVID-19 приводит к нарушению метаболизма протеогликанов. В проведенных исследованиях было отмечено, что IL-1 и TNF-α снижают синтез декорина de novo на 34%, IL-17 в значительной степени подавляет синтез протеогликанов. Кроме того, цитокины, секретируемые иммунными клетками, увеличивают экспрессию и активность матриксных металлопротеиназ и, таким образом, усиливают деградацию протеогликанов | [4, 7, 8, 33] |
| Подавление ряда факторов роста вследствие коллапса иммунной привилегии — эпидермального фактора роста (EGF), трансформирующего фактора роста (TGF), фактора роста кератиноцитов (KGF), инсулиноподобного фактора роста (IGF), семейства факторов роста фибробластов (FGF), фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) | Волосяные фолликулы экспрессируют уникальный состав протеогликанов, который отличается от такового в дермальном окружении. Они регулируют фазы роста волоса, создавая резервуар факторов роста. Из-за деградации протеогликанов цитокинами происходит подавление факторов роста | [8, 10, 33] |
| Агрессивная медикаментозная терапия COVID-19, деструктивно влияющая на сигнальные пути волосяного фолликула (кортикостероиды, фибринолитики, антибактериальные, противомалярийные препараты) | В основе лежит взаимодействие активных субстанций лекарственных веществ с фолликулярными кератиноцитами, клетками волосяного матрикса, а также с соединительнотканными клетками, окружающими волосяную луковицу и перифолликулярные кровеносные сосуды. Наиболее часто мишенью для токсических эффектов лекарственных веществ становятся кератиноциты волосяных фолликулов. Это обусловлено тем, что около 90% волосяных фолликулов находятся в фазе анагена, а интенсивный кровоток в кровеносных сосудах дермы, в частности в зоне волосяного сосочка, способствует повышению биодоступности и в ряде случаев токсичности активных ингредиентов | [4, 8, 33] |
| Нейрогенное воспаление, стимуляция выброса гормонов коры надпочечников-предшественников свободного тестостерона и дигидротестостерона, а также развитие стойкого спазма капилляров | Белки-«шипы» вируса SARS-CoV-2 используют трансмембранную протеазу серин-2 (TMPRSS2) для проникновения в организм хозяина. Рецепторы андрогенов являются промоторами транскрипции для TMPRSS2 и, следовательно, могут способствовать проникновению SARS-CoV-2. Варианты гена рецептора андрогенов коррелируют с чувствительностью к андрогенам | [3, 8, 15, 25, 34, 35] |
| Перифолликулярное, длительно протекающее субклиническое воспаление, индуцированное увеличением выработки нейропептида, с которым связано позднее выпадение волос | Предполагается, что возрастает внутрифолликулярный уровень IFN-γ. Это индуцирует эктопическую экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC I класса) кератиноцитами проксимальной части волосяного фолликула с последующей презентацией меланоцит- или анаген-ассоциированных аутоантигенов цитотоксическим CD8+-T-лимфоцитам, увеличивает продукцию кератиноцитами IL-6, IL-8 и индуцирует экспрессию эпидермальными кератиноцитами молекул межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) и HLA-DR (молекул MHC II класса), которые активируют приток CD4+-T-лимфоцитов (T-хелперов 1-го типа) с последующим выделением ими провоспалительных цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-1β. Перифолликулярный инфильтрат при гнездной алопеции, помимо CD4+- и CD8+-T-лимфоцитов, содержит IFN-γ-синтезирующие NKG2D+ естественные киллеры (NK-клетки) и клетки Лангерганса. IFN-γ является мощным индуктором катагена, TNF-α, IL-1α и IL-1β ингибируют пролиферацию кератиноцитов, нарушают рост волосяного фолликула | [8, 36] |
Состояние тканевой гипоксии, подавление выработки разных факторов роста и как результат в ответ на иммунную дисрегуляцию развитие эндотелиальной дисфункции и микротромбов, нарушение микроциркуляции в области волосяных фолликулов также могут быть рассмотрены в ракурсе главных событий при потере волос в результате перенесенного COVID-19 [4].
На сегодняшний день невозможно однозначно определить, является ли поражение кожи и ее придатков местом репликации вируса SARS-CoV-2 или просто кожной реакцией на системную инфекцию, поскольку вирус способен проникать в кожу через кровеносные сосуды, чему способствует наличие рецепторов ангиотензинпревращающего фермента-2 (ACE2) [4, 6, 8]. Именно поэтому нельзя исключить возможность прямого повреждающего воздействия на волосяные фолликулы вирусных клеток при COVID-19 [3, 5, 6].
Отдельного внимания заслуживает вопрос о применении антикоагулянтов. Препараты этой группы вызывают очаговую дегенерацию коллагеновых пучков вблизи сосудов фолликулярной соединительной оболочки [9] и могут нарушать связь матриксной зоны с волосяным сосочком, резко уменьшая продолжительность фазы анагена, а следовательно, волосы значительно быстрее положенного срока переходят в фазу преждевременного телогена и выпадают. В ряде случаев волосяные фолликулы минуют фазу катагена и телогена одномоментно, что способствует развитию тотальной алопеции [9].
Клиническая картина в классическом варианте после перенесенного COVID-19 представляет собой диффузное поредение волос на 3—4-м месяце восстановительного периода [1, 5, 6]. Также нередко наблюдаются быстро прогрессирующие формы рецидивов очаговой алопеции [4].
В 80% случаев на фоне сбалансированной диеты, общеукрепляющих мероприятий наблюдается самостоятельное восстановление роста волос спустя 6—8 мес [5, 7]. Однако это происходит при условии впервые спонтанно развившегося эпизода поредения или выпадения. В противном случае пациенты отмечают прогрессирующую перманентно миниатюризацию волосяных фолликулов, ухудшение качества кожи и ее придатков, необъяснимые эпизоды триходинии в период, когда связь с постковидным периодом уже отсутствует [10]. С учетом разнообразных вариантов выпадения волос интервал после перенесенного COVID-19 для начала лечения и выбора методов физиотерапевтической коррекции не имеет решающего значения. Главными ориентирами являются анамнестические данные (жалобы на выпадение волос в прошлом), характер, стадия и степень выраженности клинических проявлений.
Для определения прогноза успешного восстановления роста волос немаловажным является выявление сопутствующих синдромов и заболеваний. Помимо основных скрининговых анализов, среди обязательных исследований при симптоматической диффузной алопеции выделяют следующие показатели: общее железо, ферритин и цинк сыворотки, тиреотропный гормон, прогестерон и витамин D. Также необходимы поиск и санация возможных очагов хронической инфекции.
Цинк является основным компонентом так называемых цинковых пальцев, являющихся факторами транскрипции. Эти аминокислоты, взаимодействующие с ионами цинка, и расположенная между ними полипептидная цепочка, которая образует петлю в виде «пальца», способны регулировать рост волос. Также полагают, что цинк является ингибитором катагена из-за угнетающего действия на апоптоз-индуцирующие эндонуклеазы [11].
Важную роль в обеспечении нормального роста волос играют фолликулярные кератиноциты, рецепторы к витамину D, а также 1-α-гидроксилаза, образующая активные формы D-гормона, рецепторы к D-гормону (VDR) и факторы транскрипции. Недостаточность биологических эффектов витамина D на фоне его дефицита, развивающегося во время или после перенесенного COVID-19 (активной формы 1,25-дигидроксивитамина D) в организме человека, проявляется в замедлении пролиферации эпидермиса и угнетении роста волосяных фолликулов [11].
Механизм патогенеза алопеции при дефиците железа связан с развитием тканевой и гемической гипоксии, что ведет к значительным трофическим изменениям в области стержней волос, их истончению, усиленному выпадению, ранней депигментации [12].
К эффектам прогестерона, имеющим влияние на фазы роста волос, относится вазодилатирующее и противовоспалительное действие за счет ингибирования перекисного окисления липидов, TNF-α, тучных клеток, подавления эффектов избыточного тестостерона и эстрогенов, а также ингибирования активности 5-α-редуктазы (5-АР). Показано, что топическое нанесение прогестерона на кожу скальпа достоверно снижает активность 5-АР и уровень дигидротестостерона в перифолликулярной зоне [13—15].
Основными функциями тиреоидных гормонов являются поддержание основного обмена и регуляция тканевого дыхания: они повышают общий метаболизм, расход кислорода и теплообразование в тканях. Установлено, что тиреотропин-рилизинг-гормон (ТРГ) выступает индуктором роста и пигментации волос. ТРГ и тиреотропный гормон — мощные промоутеры митохондриальной активности и регуляторы экспрессии кератина, а трийодтиронин и тетрайодтиронин стимулируют рост волос, регулируя функцию стволовых клеток дермального сосочка и пролонгируя анаген. Работая в основном на уровне клеточного ядра, они могут непосредственно влиять на процессы в митохондриях и мембране клеток, стимулировать образование РНК и приводить к активации протеосинтеза, проявляющегося как ростовыми, так и дифференцированными реакциями [13]. Вследствие снижения митотической активности клеток матрикса при кахексии рост волос замедляется, стержни волос истончаются и гипопигментируются, увеличивается количество волос, находящихся в стадии телогена. При выраженной алиментарной дистрофии возможно развитие субтотальной алопеции [11].
T. Ikeda, изучив 1989 историй пациентов с очаговой алопецией, разработал классификацию, основанную на клинико-патогенетической гетерогенности этого заболевания. Характерная клиническая картина, ее градации позволяют прогнозировать течение и прогрессирование процесса, что может быть оптимальным диагностическим инструментом определения целесообразности разработки лечебно-профилактических программ для данной категории пациентов, независимо от причин развития заболевания (табл. 2) [16].
Таблица 2. Патогенетическая классификация очаговой алопеции (по T. Ikeda)
| Тип | Ассоциации | Возрастной интервал | Характеристика | Прогноз |
| I | Без ассоциаций с другой патологией (>80%) | Встречается между 20 и 40 годами жизни | Включает 1 эпизод менее 6 мес, длительность заболевания менее 3 лет, в тотальную форму переходит менее чем в 10% случаях | Выздоровление |
| II | С атопией (10%) | Раннее начало (до 20 лет жизни) | Имеет мультилокальный, ретикулярный тип (офиазис); продолжительность эпизода более 1 года | Переходит в тотальную форму в 75% случаев |
| III | Прегипертензивный тип (<5%) | Встречается у лиц молодого возраста в пубертатном периоде или с семейной гипертонией в анамнезе | Проявляется ретикулярным типом потери волос | Переходит в тотальную форму в 40% случаев |
Лечебная физкультура, применение витаминов и антиоксидантов, анксиолитиков, использование наружных местно-раздражающих и трофостимулирующих средств, работа с психотерапевтом являются важными составляющими успешных реабилитационных мероприятий после перенесенного COVID-19. Показано комплексное применение лечебных физических факторов как таргетированно на область волосистой части головы, так и в ракурсе общих восстановительных мероприятий, которое целесообразно начинать с ранних этапов восстановления организма. Немаловажную роль для профилактики чрезмерной потери волос и скорейшего восстановления нормального их роста может играть правильный уход за кожей волосистой части головы и волосами: режим мытья, фотозащитный режим во время активных инсоляций, стимулирующие средства топического применения.
Ведущими при нерубцующих алопециях любого генеза являются гемостатические и гемореологические нарушения, прямое непосредственное влияние на них могут оказывать лечебные физические факторы, которые сегодня являются обязательной составляющей успешной реабилитации (табл. 3). Курсы физиотерапии можно проводить пациентам с жалобами на поредение и выпадение волос в период начальных проявлений. При этом основной задачей лечения является коррекция нарушений трофики и иннервации [17].
Таблица 3. Физические методы лечебного воздействия, рекомендованные к применению в целях усиления трихогенеза
| Рекомендованные методы | ||
| основные | дополнительные | вспомогательные |
| НИЛТ | UVA-терапия, UVB-терапия Мезотерапия Амплипульс-терапия Лечебный массаж Микронидлинг | ВИЛТ Эксимерная лазеротерапия |
В прогрессирующей стадии, когда определяется активное выпадение волос, положительный тест «натяжения» и зона «расшатанных волос», и в стационарной стадии, когда прогрессирование симптомов прекращается и останавливается процесс выпадения, целесообразно применять физиотерапевтические методы, такие как амплипульс-терапия шейных ганглиев, ультратон-терапия воротниковой зоны, акупунктура. Амплипульс-терапия ведет к нормализации центральной и периферической гемодинамики, улучшает кровоснабжение тканей, повышает тонус мозговых, спинальных и периферических артерий. Указанные эффекты развиваются рефлекторно вследствие возбуждающего влияния тока на чувствительные и вегетативные нервные волокна, а также в результате притока крови к мышцам, сокращающимся под действием синусоидальных модулированных токов [18].
Микротоковую терапию, низкоинтенсивную лазерную терапию (НИЛТ), массаж и фототерапию в основном назначают на стационарной стадии, воздействие происходит непосредственно в области поражения, где запускаются ряд биохимических путей и синтез факторов роста, способствующих переходу фазы телогена в анаген и стимулирующих рост волос.
Механизм действия лечебного массажа обусловлен как усилением капиллярного кровотока, так и стимуляцией собственно клеточного метаболизма вследствие гель-золевых фазовых переходов коллоидного состояния цитоплазмы (тиксотропии). Процедуры проводятся по 15—20 мин ежедневно, курсами по 10 процедур.
Мезотерапия, представляющая собой интрадермальное введение микродоз разных стимуляторов и активаторов роста волос, позволяет воздействовать на обмен веществ в клетках таргетно, на местном уровне. Применение этого метода актуально при стационарной стадии и стадии регресса. При проведении таких инъекций сочетаются фармакологическое действие вводимых веществ и эффект физической механической стимуляции, практически полностью отсутствуют системные эффекты. Для мезотерапии используют микроигольчатые роллеры и иглы в сочетании с антиоксидантами, витаминными комплексами и другими препаратами, улучшающими кровообращение, метаболические процессы [19, 20]. Был зарегистрирован рост новых волос в группе наблюдения к 6-й неделе терапии, где плотность волос составила 91,4 см–2, а к 10-й неделе — 22,2 см−2. Продолжительность эффекта составляла 8 нед [20].
Методы НИЛТ влияют на восстановление роста волос за счет изменения клеточного метаболизма посредством фотодиссоциации ингибирующего оксида азота (NO) из цитохрома оксидазы (CCO), в результате чего происходят увеличение производства аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ), играющей основную роль в энергообмене, и модуляция активных форм кислорода, индукция транскрипционных факторов [9, 21]. Эти факторы транскрипции вызывают синтез белка, последующее увеличение пролиферации и миграции клеток, изменение уровней факторов роста, увеличение оксигенации тканей. Более того, NO, как известно, является мощным вазодилататором, и можно предположить, что НИЛТ обусловливает фотодиссоциацию NO не только из CCO, но также из внутриклеточных органелл, что приводит к увеличению кровотока, о чем сообщается в нескольких исследованиях [9, 17, 22—24]. В проводимых рандомизированных клинических исследованиях было отмечено улучшение клинических показателей роста волос у пациентов обоих полов по сравнению с исходным уровнем, их толщины на фоне применения НИЛТ [24, 25]. Возможно как контактное, так и бесконтактное воздействие на очаг поражения. Курсы лечения составляют 10—20 процедур, осуществляемых через день или 2 раза в неделю с интервалами 1,5—2,0 мес.
Среди методов фототерапии наиболее эффективными являются широкополосная неселективная фототерапия с помощью ультрафиолетовых лучей групп A и B (UVA- и UVB-фототерапия), широкополосная селективная UVA- и UVB-фототерапия, узкополосная средневолновая (селективная) фототерапия.
Ультрафиолетовое излучение оказывает противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Фотоиммунологический эффект ультрафиолетовых лучей обусловлен глубиной проникновения и влиянием на продукцию медиаторов воспаления (цитокинов), обладающих противовоспалительным и иммуносупрессивным действием, влиянием на экспрессию молекул на клеточной поверхности, индукцию апоптоза клеток. Средневолновые лучи UVB в основном воздействуют на эпидермальные кератиноциты и клетки Лангерганса, в то время как длинноволновые лучи UVA проникают в более глубокие слои кожи, воздействуя на дермальные фибробласты, дендритные клетки, эндотелиоциты и клетки воспалительного инфильтрата — T-лимфоциты, тучные клетки, гранулоциты [26—28]. Иммуносупрессия, изменение экспрессии цитокинов и клеточного цикла — факторы, которые могут играть важную роль в объяснении терапевтического эффекта ультрафиолетового излучения при алопециях [18]. Возобновление роста волос у 50—90% пациентов было зафиксировано при использовании UVA-терапии [27]. В проведенном систематическом обзоре методов лечения очаговой алопеции было выявлено, что положительный эффект PUVA-терапии (UVA + псорален) определяется не более чем в 50% случаев, а вероятность рецидива достигает 60% [27].
В последние годы все большее распространение находит применение богатой тромбоцитами плазмы (БоТП) в комплексных лечебно-профилактических протоколах для алопеций разного генеза. Активированные тромбоциты вырабатывают многочисленные факторы роста, в том числе фоллистатин и др., участвуют в стимуляции пролиферации и дифференцировки клеток, регенерации тканей, однако фактические механизмы их действия на волосяной фолликул остаются спорными [27, 29]. БоТП in vitro активирует пролиферацию клеток дермального сосочка и предотвращает апоптоз, провоцирующий увеличение уровня экспрессии Akt — протеинкиназы, регулирующей рост тканей и ингибирующей процессы апоптоза, и Bcl-2 — регулятора апоптоза, в том числе в лимфогематопоэтических и нейрональных клетках; участвует в формировании волосяного эпителия и дифференцировке стволовых клеток, увеличивает уровень экспрессии гена, кодирующего бета-полипептидную цепь фибриногена (FGR-7) в волосяных фолликулах, что приводит к продлению фазы анагена в цикле роста волос [29]. Терапевтическая сессия может включать от 3 до 6 процедур с интервалом в 1 мес, интервалы между курсами составляют 6 мес, противопоказанием является прогрессирующая стадия выпадения волос.
Локальная криотерапия может применяться как одна из вспомогательных методик восстановления роста волос. Локальное и кратковременное воздействие на кожу холодом приводит к кратковременному спазму сосудов, сопровождающемуся впоследствии их длительным расширением, и усилению трофики за счет активации капиллярного кровотока. Процедуру проводят до проявлений быстро исчезающего «побеления» кожи и ощущения чувства холода или жжения, повторяют через 2—3 сут, курс лечения составляет 15—20 воздействий. После месячного перерыва курс лечения повторяют. Всего проводят 2—3 курса. Риск нежелательных явлений минимален, однако на высоком методологическом уровне изучена эффективность отдельных частных методик лечения только очаговых форм алопеции.
Традиционно широкое распространение в лечении выпадения волос получил метод использования импульсного тока высокого напряжения (дарсонвализации). Однако в международных базах отсутствуют данные о результатах доказательных исследований, подтверждающих эффективность этого метода в лечении алопеций [30].
Пребывание на бальнеолечебных курортах с сероводородными и радоновыми водами также показано пациентам с симптоматическим облысением. С помощью бальнеолечебных процедур нарушается осмотическое равновесие в коже, усиливается образование в ней вазоактивных веществ белкового происхождения, которые регулируют тканевый гомеостаз [31, 32]. Молекулы сероводорода в концентрации >10 мг/л являются сигнальными. Под их действием запускаются механизмы вазодилатации, которые складываются из влияния на эндотелий и гладкомышечные клетки сосудистой стенки. При воздействии на эндотелий облегчается выделение вазорелаксирующих факторов, включая и NO. При прямом воздействии на гладкомышечные клетки стимулируются АТФ-зависимые K+-каналы, которые способствуют улучшению трофики и качества кожи и ее придатков [31].
Заключение
На сегодняшний день с учетом многогранности патогенеза и возможных механизмов развития алопеций после перенесенного COVID-19 эффективной этиотропной терапии не разработано. Высокий уровень спонтанной ремиссии и недостаточное количество слепых плацебо-контролируемых исследований затрудняют оценку методов лечения с точки зрения доказательной медицины. Вопрос о влиянии COVID-19 на волосяной фолликул является актуальной проблемой, которая требует дальнейшего детального рассмотрения. Соблюдение принципов рационального лечебного питания и образа жизни в совокупности с физическими методами лечения способствует раннему восстановлению роста волос, сокращению реабилитационного периода, более благоприятному прогнозу течения и вместе с тем улучшению качества жизни пациентов с преходящим выпадением волос.
Участие авторов: концепция и дизайн исследования — И.Г. Пономаренко, И.А. Грицкова; сбор материала — И.Г. Пономаренко, И.А. Грицкова, И.В. Черкашина; статистическая обработка — И.А. Грицкова; анализ полученных данных — И.Г. Пономаренко , И.В. Черкашина; написание текста — И.А. Грицкова; редактирование — И.Г. Пономаренко.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.