Внедрение в клиническую практику препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза (РС) - ПИТРС, существенно изменило стратегию лечения пациентов и прогноз течения заболевания в целом. Проведение большого числа клинических исследований оригинальных препаратов первой линии позволило оценить не только их эффективность в плане влияния на частоту обострений, активность заболевания по данным МРТ и, в некоторой степени, на прогрессирование, но и создать представление о безопасности и переносимости данной категории лекарственных средств.

Одной из важных составляющих эффективной терапии РС является приверженность терапии и длительное точное выполнение пациентом рекомендаций, полученных от лечащего врача, что легко соблюдается при проведении научного клинического исследования, строго регламентированного протоколом. Однако использование ПИТРС в широкой врачебной практике существенно отличается в широкой клинической практике. Отсутствует, в частности, строгий учет принимаемого препарата, полноценная, постоянная и эффективная информационная поддержка пациента о целях и особенностях терапии, не проработаны вопросы ответственности врача и пациента за проводимое лечение. Одним из значимых факторов частого несоблюдения пациентом режима приема препаратов является и наличие побочных эффектов (нежелательных явлений), которые даже при легкой выраженности могут существенно нарушать качество жизни больного. Все это снижает эффективность терапии. По данным разных авторов [1, 2], до 30-50% пациентов отказываются от инъекционной терапии в течение 1 года.

Несмотря на понимание важности проблемы переносимости ПИТРС, изучение действия этих препаратов [3] по-прежнему сконцентрировано на оценке их эффективности [4]. Об этом свидетельствуют не только небольшое число публикаций в оте­чественной и мировой литературе [6], но и отсутствие строгих методологических подходов и унифицированных методов оценки побочных эффектов терапии, что в свою очередь негативно сказывается на фиксации и интерпретации фактов, касающихся ее безопасности. Важную роль в переносимости терапии играют как факторы, связанные с механизмом действия и особенностями использования лекарственного средства, так и гендерные, возрастные и психоэмоциональные особенности пациента, а также качество техники выполнения инъекций и соблюдения инструкции по использованию препарата [6]. Важным представляется и тот факт, что на настоящий момент отсутствует единая унифицированная шкала оценки клинических побочных эффектов данной группы препаратов.

В клинической практике чаще всего учитываются сообщения самих пациентов о каких-либо нежелательных явлениях, при этом отсутствие жалоб часто интерпретируется как отсутствие нежелательных реакций, что явно искажает результаты постмаркетингового исследования препаратов и проспективную оценку их безопасности. Особенно актуальной эта проблема становится при использовании дженерических препаратов и биоаналогов, опыт клинических исследований которых существенно меньше оригинальных. Так, согласно соответствующему документу Росздравнадзора^[1], в период с 01.01.09 по 29.04.13 получено всего 930 заявлений о нежелательных реакциях при использовании ПИТРС: синновекс (14 заявлений, в том числе 5 о серьезных нежелательных явлениях), ронбетал (775 и 97 соответственно), инфибета (20 и 1), генфаксон (94 и 0), копаксон (27 и 4). При этом наряду с непосредственным побочными эффектами терапии в сообщения включались также данные об обострениях и прогрессировании симптоматики, что имеет отношение скорее к эффективности, нежели безопасности лекарственных средств.

Таким образом, имеющаяся в настоящий момент в нашей стране система сообщений о нежелательных побочных явлениях не позволяет в полной мере оценить состояние проблемы безопасности ПИТРС, а также сделать выводы об эффективности использования оригинальных препаратов и биоаналогов в постмаркетинговом периоде в российской популяции.

Цель настоящего исследования - унификация оценки побочных эффектов терапии инъекционными ПИТРС первой линии путем создания единой формы опросника.

Наблюдали 210 пациентов, получающих терапию подкожными интерферонами (ИФН) бета (ронбетал, инфибета, генфаксон) и глатирамером ацетата (копаксон). Среди больных было 155 женщин и 55 мужчин. Их средний возраст составлял 40,11 года (ДИ 38,64-41,59, α=0,05), длительность заболевания была 132,4 мес (ДИ 119,5-145,4, α=0,05), длительность терапии - 40,6 мес (ДИ 36,3-44,9, α=0,05).

Был проведен систематизированный анализ жалоб и анамнеза на основании структурированного интервью и разработанной формы опросника. Оценивался также дерматологический статус (включая осмотр мест инъекций).

Проведение наблюдательного исследования было одобрено этическим комитетом Ярославской областной клинической больницы №8 в 2011 г. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку персональных данных.

Исследование проводилось в 5 этапов: 1-й этап - составление опросника [7] и структурированного интервью, включающего осмотр мест инъекций, для оценки побочных эффектов терапии инъекционными ПИТРС. 2-й этап - изучение спектра побочных эффектов при помощи опросника, заполняемого самостоятельно пациентом, и проводимого врачом не зависимого от результатов его заполнения структурированного интервью на исследуемой популяции (метод параллельных форм) [8, 9], а также оценка пациентами опросника по 5-балльной шкале на предмет удобства заполнения и полноты отражения информации. 3-й этап - оценка текущей критериальной валидности опросника [10] - соответствия данных опросника внешнему параметру, избранному в качестве критерия - статистическая оценка с использованием методов непараметрической статистики (R Спирмена) на предмет соответствия каждого пункта опросника аналогичному разделу структурированного интервью. Валидность считалась достаточной при значениях R>0,95. 4-й этап - оценка надежности (a Кронбаха) - внутренней согласованности отдельных пунктов общему показателю - и критериальной валидности (R Спирмена) по отдельным индексам. 5-й этап - анализ опросника на предмет удобства заполнения и полноты отражения информации с точки зрения пациента.

Для статистической обработки результатов использовались методы непараметрической статистики - показатель R Спирмена, критическим уровнем ошибки считался 5%.

На основании данных литературы о результатах клинических исследований, постмаркетинговом наблюдении за пациентами, получающими ПИТРС, а также инструкций к зарегистрированным на территории Российской Федерации препаратам был установлен примерный спектр побочных эффектов.

К местным побочным эффектам были отнесены боли при введении и болезненность при пальпации, отек, уплотнение, покраснение в месте инъекции, липоатрофии, изъязвление и зуд в месте инъекции. К общим реакциям, возникающим после инъекции препарата, относились повышение температуры тела, ощущение озноба, боли в суставах и мышцах, потливость, сонливость, общее недомогание, усталость, утомляемость, заложенность носа, боли и ощущение перебоев в сердце, тошнота, головные боли различной локализации, чувство страха. К реакциям, сопровождающим постоянный прием препаратов, были отнесены нарушения эмоционального фона (депрессия, тревога, раздражительность), нарушение стула (запоры, диарея), нарушения сна (гиперсомния, инсомния) и менструального цикла [11].

На основании имеющейся шкалы оценки побочного действия - UKU Side-Effect Rating Scale для выявления переносимости лекарств при клиническом испытании [12] была разработана форма опросника (см. рисунок), отражающая основные побочные эффекты терапии ПИТРС с градацией на отсутствие (0 баллов), легкие (1 балл), умеренные (2 балла) и выраженные (3 балла) проявления.

После проведения опроса пациентов было получено 210 заполненных форм опросников и 210 заполненных бланков структурированных интервью, результаты которых сопоставлялись и подвергались обработке на предмет оценки текущей критериальной валидности опросника с использованием показателя R Спирмена (см. таблицу).

Как видно из таблицы, бо'льшая часть формы опросника продемонстрировала высокую критериальную валидность. Исключение составила только часть, имеющая отношение к дерматологическому статусу, где выявлены различия между двумя использованными инструментами. При детальном анализе установлено, что пациенты обычно указывают несколько отличный от истинного размер местных реакций, отличающийся на 1-2 см. Учитывая этот факт, необходимо в дополнение к опроснику использовать и визуальный осмотр мест последних инъекций, уточняя время их выполнения.

На основании имеющихся данных о комбинациях симптомов были сформированы следующие индексы: 1) индекс гриппоподобного синдрома (ГПС), включившего в себя сумму баллов по пунктам: повышение температуры, ощущение озноба, боли в суставах, боли в мышцах, потливость, сонливость, усталость, утомляемость, выраженность головной боли (максимум - 27 баллов); 2) индекс генерализованной постинъекционной реакции (ГПИР), включившего в себя пункты: заложенность носа, потливость, чувство страха, ощущение перебоев в работе сердца, боли в сердце, чувство нехватки воздуха (максимум - 18 баллов); 3) индекс эмоциональных нарушений (ЭН) - раздражительность, тоска, тревога, выраженность головных болей (максимум - 12 баллов); 4) индекс местных реакций (МР) - отек (размер), уплотнение (размер), покраснение (размер), липоатрофии, язвы (размер) (максимум 15 баллов). Для индекса ГПС показатель внутренней надежности (a Кронбаха) составил 0,881 (высокая степень), а показатель критериальной валидности (R Спирмена) по сравнению с данными структурированного интервью - 0,94. Аналогичные показатели для индекса ГПИР составили α=0,742 и R=0,89, для ЭН - α=0,742 и R=0,91, для МР - α=0,715 и R=0,96.

При анализе данных, полученных в ходе опроса пациентов на предмет удобства опросника, установлено, что оно было оценено в 3,8 (ДИ 3,6-4,1, α=0,05) балла по 5-бальной шкале, полнота отражения состояния с точки зрения пациента - в 4,3 (ДИ 4,0-4,5, α=0,05) балла, что можно считать приемлемыми показателями.

Представленное исследование является первым этапом пилотного проекта по составлению специфических опросников для оценки нежелательных побочных явлений терапии ПИТРС. Разработанная форма опросника отличается относительно высокой критериальной валидностью в целом, а также высокой внутренней надежностью и критериальной валидностью отдельных индексов, а именно ГПС, ГПИР, ЭН и МР.

Перспективным представляется разработка особой формы опросника для фиксации обострения и прогрессирования заболевания у пациента, что позволит более точно судить об эффективности проводимой терапии.