Синдром Веста — одна из самых известных форм эпилептических энцефалопатий, катастрофическая эпилепсия раннего детского возраста. Для этого синдрома характерна следующая триада симптомов: уникальный тип приступа — эпилептический спазм; паттерн гипсаритмии на межприступной электроэнцефалограмме (ЭЭГ); остановка или регресс психомоторного развития ребенка [1—3].

Частота синдрома Веста — 2—3,5 случая на 10 000 новорожденных; у мальчиков он встречается чаще, чем у девочек (соотношение 60:40) [1].

Синдром полиэтиологичен, отмечается более чем при 200 различных неврологических заболеваниях. Все причины развития синдрома Веста принято делить на пренатальные, перинатальные и постнатальные. К пренатальным относятся пороки развития головного мозга, моногенные случаи синдрома Веста, хромосомные аномалии, нейрокожные синдромы, внутриутробные инфекции и врожденные дефекты метаболизма; к перинатальным — гипоксически-ишемические энцефалопатии новорожденных и гипогликемия; к постнатальным — инфекции центральной нервной системы (ЦНС), опухоли и инсульты [2].

Прогноз течения синдрома определяется его этиологией, а также терапией. При этом независимо от этиологии тактика лечения (выбор препарата, дозы) синдрома является одинаковой. Исключение составляет туберозный склероз, при котором первым препаратом выбора в лечении приступов остается вигабатрин [1].

В данной обзорной статье мы не рассматриваем клиническую и лабораторную диагностику синдрома Веста и подробно останавливаемся только на его лечении, в частности на неоднозначных вопросах гормональной терапии. Следует сразу отметить, что многое в гормональной терапии синдрома Веста до сих пор не изучено, и в подавляющем большинстве случаев рекомендации носят эмпирический характер. Тем не менее хорошо известно, что чем дольше у ребенка существует гипсаритмия на ЭЭГ, тем хуже прогноз его дальнейшего развития. Целью лечения данного синдрома являются как можно более быстрое прекращение спазмов и нормализация ЭЭГ в криптогенных случаях или, по крайней мере, исчезновение гипсаритмии в симптоматических случаях [3], хотя следует признать, что уменьшение числа эпилептических спазмов не влияет на психическое развитие ребенка [3].

Еще недавно препаратами первой очереди выбора являлись вигабатрин и гормоны в равной степени. В Европейском консенсусе по лечению эпилепсии у детей в 2007 г. [4] предлагается первым использовать вигабатрин при инфантильных спазмах любой этиологии, а уже затем — адренокортикотропный гормон (АКТГ). В настоящий момент предпочтение отдается именно гормональной терапии как стартовой в силу ее большей эффективности [5]. R. Riikonen [6] обобщил данные 8 исследований сравнительной эффективности вигабатрина и АКТГ. Прекращение спазмов на фоне терапии вигабатрином было в 44%, а при терапии АКТГ — в 59%; частота дальнейших рецидивов была примерно одинакова, но познавательные функции в группе с неизвестной этиологией инфантильных спазмов (криптогенные инфантильные спазмы) были лучше при применении гормональной терапии. Представленные A. Lux и соавт. [7] результаты исследований 3-го класса доказательности (контролируемые с достаточным числом пациентов) показали, что при терапии АКТГ эффект достигается в 3 раза быстрее, чем при применении вигабатрина, и частота ремиссий выше.

Однозначного ответа на этот вопрос нет. В экспериментальных работах получены данные, что в этом случае может быть несколько механизмов действия, среди них: стимуляция синтеза глюкокортикоидов, которые взаимодействуют со стероидными рецепторами в ЦНС, что приводит к модификации функций кальциевых каналов; стимуляция синтеза нейростероидов в глии и нейронах, что приводит к модуляции ГАМК-рецепторов; подавление активности проконвульсивных молекул (кортикотропин-рилизинг-гормона). Кортикотропин-рилизинг-гормон — гормон стресса, который обладает проконвульсивным эффектом в незрелом головном мозге, его содержание повышено в головном мозге детей с синдромом Веста; прямая активация рецепторов меланокортина, эти рецепторы подавляют гормон стресса, а также фактор, который обеспечивает считывание большинства молекул воспаления.

По определениюT. Granata и соавт. [8], гормональная терапия при синдроме Веста «действует на стыке воспаления, стресса и эпилепсии».

Для синдрома Веста выбор гормональной терапии представляет определенные сложности. В мировой практике предпочтение отдается АКТГ. В США используется натуральный АКТГ, в Европе он недоступен и применяется его синтетический аналог тетракозактид (торговое название «синактен депо»). Сравнительных исследований по их эффективности не проводилось. Тем не менее дозы этих препаратов считаются эквивалентными, но по цене натуральный АКТГ в 200 раз дороже синтетического аналога. Оба эти препарата не зарегистрированы в Российской Федерации, что создает существенные трудности в лечении синдрома Веста. В России доступны кортикостероиды (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, гидрокортизон). В международной практике преднизолон считается препаратом выбора в лечении инфантильных спазмов в основном в развивающихся странах [6]. Большинство экспертов считают, что доказательств того, что преднизолон, метилпреднизолон и дексаметазон столь же эффективны, как АКТГ, недостаточно [1]. Тем не менее в последние годы в практической деятельности используются в основном кортикостероиды, при этом отмечается их достаточно высокая эффективность и приемлемая переносимость.

Учитывая вышеописанные сложности, мы вынуждены признать отсутствие единого универсального протокола лечения синдрома Веста. В разных клиниках мира применяются разные препараты и схемы их введения, однако существует общая стратегия терапии.

Общим ее принципом является как можно более раннее начало терапии. Считается, что чем раньше начато эффективное лечение, тем лучше прогноз дальнейшего психомоторного развития ребенка [3, 6]. Оптимально начинать лечение сразу после начала инфантильных спазмов и подтверждения наличия гипсаритмии на ЭЭГ. Но это не всегда возможно, так как даже в развитых странах задержка с диагностикой синдрома Веста весьма существенна. Так, S. Auvin и соавт. [9] сообщают о том, что правильный диагноз не ставился примерно 80% детей (301 из 362 детей). В отечественной практике задержка начала адекватной (в данном случае гормональной) терапии, как правило, составляет несколько месяцев. Недавно было инициировано международное исследование [10], в котором детям группы высокого риска развития инфантильных спазмов при наличии предгипсаритмии назначали невысокие дозы АКТГ. Его авторы добивались нормализации ЭЭГ. К сожалению, результаты этого исследования пока полностью не опубликованы.

Еще один общий принцип гормональной терапии — минимальные дозы и минимальная продолжительность лечения. Этот принцип проистекает из проблем с переносимостью гормональной терапии, в частности связан с потенциальной возможностью развития надпочечниковой недостаточности и снижения иммунитета.

Далее обсуждаются дозы и кратность введения препаратов, включая натуральный АКТГ и его синтетический аналог — тетракозактид, не зарегистрированные в Р.Ф. Заметим, что последний препарат был внесен в российские Клинические рекомендации по диагностике и лечению эпилепсии [11].

АКТГ и тетракозактид. Дозы этих двух препаратов эквивалентны. Существуют разночтения по дозам АКТГ и тетракозактида. В США применяют 0,6—0,8 мг (равно 0,6—0,8 мл) АКТГ ежедневно, в Японии — 0,1 мг (0,1 мл) АКТГ ежедневно, в Финляндии — 0,25 мг (0,25 мл) в сутки или 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида (синактена депо) каждый второй день. В Великобритании вводят по 0,5 мг (0,5 мл) тетракозактида каждый второй день. Почему суточные дозы в США в несколько раз превышают принятые в Японии, неясно [6]. Существуют исследования [6], в которых сравнивали эффективность высоких и низких доз АКТГ. Высокие дозы АКТГ (1,50 мг) прекращали спазмы в 79% всех случаев, низкие дозы (0,25 мг) — в 76% всех случаев, из чего делается вывод о том, что низкие дозы АКТГ не менее эффективны, чем высокие. Понятно, что применение более низких доз улучшает переносимость препарата. В настоящее время не используется схема введения тетракозактида, описанная в Клинических рекомендациях по диагностике и лечению эпилепсии [11], а именно: начальная доза 0,1 мг (мл) с постепенным наращиванием ее до дозы, на которой приступы исчезают (но не более 1 мг), и переход на более часто применяемые в Европе схемы по 0,4—0,5 мг (мл) ежедневно или через день [6].

Преднизолон и метилпреднизолон. Рекомендуемые дозы варьируют от 2 до 10 мг на 1 кг массы тела в сутки [6, 11]. Принципиально существуют два варианта терапии — пульсовая терапия высокими дозами и пероральный более длительный прием препарата. Основываясь на работе J. Mytinger и соавт. [12], была применена комбинация этих двух методов, в которой сочетание пульсовой терапии высокими дозами преднизолона (20 мг на 1 кг массы тела в течение 3 дней) и перорального приема низких доз в течение 2 мес приводило к ремиссии в 50% случаев. Такой подход к применению преднизолона целесообразен, так как высокие дозы пульсовой терапии позволяют быстро (в течение нескольких дней) избавиться от гипсаритмии и спазмов), а применение в дальнейшем низких доз преднизолона обеспечивает стойкость эффекта и хорошую переносимость. В настоящее время используется также пульсовая терапия метилпреднизолоном в суточной дозе 30 мг на 1 кг массы тела внутривенно или внутримышечно в течение 3 дней с переходом на пероральный прием препарата. Доза при пероральном приеме должна быть не более 2 мг на 1 кг массы тела с дальнейшим ее снижением. Считается, что оптимальная доза при длительном пероральном приеме составляет не более 10 мг в сутки, к ней и надо стремиться. Есть данные о том, что более высокие дозы (15 мг в сутки и более) в течение 2 нед могут вызывать в дальнейшем развитие надпочечниковой недостаточности [6]. Необходимы дальнейшие исследования для установления оптимальной дозы преднизолона.

Дексаметазон. Рекомендуемая доза составляет 0,3—0,5 мг на 1 кг массы тела в сутки ежедневно внутримышечно 10 инъекций, затем 5 инъекций через день и 5 инъекций через 2 дня в тех же дозах [11, 13]. E. Haberlandt и соавт. [14] предлагают вводить по 20 мг дексаметазона внутривенно в течение 3 дней, а затем 5 курсов по 3 дня с интервалом в 4 нед. К.Ю. Мухин и А.С. Петрухин [15] приводят следующую схему назначения дексаметазона перорально: 2 мг на 1 кг массы тела в течение 1 нед, затем 1 мг на 1 кг массы тела в сутки 2 нед, затем переход на альтернирующий прием терапии — 1 доза 1 раз в 2—3 дня.

Гидрокортизон. Нам не удалось найти в литературе рекомендуемых схем применения гидрокортизона. Может быть использована следующая эмпирическая схема: начальная доза 10 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 1 нед, и затем суточную дозу уменьшают на 2 мг на 1 кг массы тела 1 раз в неделю (8, 6, 4 и 2 мг на 1 кг массы тела в сутки соответственно).

Оптимальная продолжительность до сих пор не известна. По данным разных исследователей, она составляет от 4 до 12 нед (1—3 мес) [6]. Но ограничиться одним — двумя месяцами терапии никогда практически не удается. Основная проблема — это высокая частота рецидивов после отмены гормональной терапии, поэтому чем дольше продолжается терапия небольшими дозами гормонов, тем ниже риск рецидивов. Практически не бывает рецидивов в течение 6—12 мес у тех пациентов, у которых медленно отменяют гормональную терапию, и общий курс составляет около 5 мес. В вышеупомянутом исследовании E. Haberlandt и соавт. [14] также обращает на себя внимание большая общая продолжительность терапии (в целом около 6 мес). Правда, речь идет о пульсовой терапии. Насколько обоснован такой длительный курс (а он противоречит одному из принципов — минимальной продолжительности лечения) — вопрос дискуссионный и требующий дальнейшего изучения.

Прекращение приступов и исчезновение гипсаритмии наблюдается при применении АКТГ у 60—80% пациентов с инфантильными спазмами [3, 6, 16]. Разброс показателей эффективности, видимо, связан как с разными протоколами лечения (выбор конкретного препарата, дозы, продолжительности лечения), так и с разными критериями оценки эффективности (в частности, разными особенностями диагностики гипсаритмии). По кортикостероидам данных по частоте прекращения приступов меньше, и они варьируют в широком диапазоне — от 50% в работе J. Mytinger [12] (применялся преднизолон) до 100% в работе E. Haberlandt (применялся дексаметазон) [14]. В исследовании J. Wanigasinghe и соавт. [17] эффективность преднизолона оказалась выше, чем АКТГ: прекращение приступов и исчезновение гипсаритимии удалось добиться у 28 (58,3%) из 48 пациентов при лечении преднизолоном и у 18 (36,7%) из 49 пациентов, получавших АКТГ. Позитивный эффект достигался быстрее при применении преднизолона (3,85±2,4 дня), чем АКТГ (8,65±3,7 дня) [17]. В противовес этому в работе K. Knupp и соавт. [18] эффективность АКТГ была выше, чем при использовании пероральных кортикостероидов — прекращение спазмов наблюдалось у 55 и 39% соответственно^​1​᠎. Эффективность гормональной терапии, по всей видимости, не зависит от сроков ее начала. Результаты исследования M. Farnosova и соавт. [19] у 150 детей с синдромом Веста показали, что раннее начало терапии тетракозактидом (в течение первого месяца жизни) не было более эффективным, чем более позднее начало терапии, в отношении прекращения инфантильных спазмов.

При рецидивах, а они очень часты при синдроме Веста, рекомендуется повторять гормональную терапию. Все, что касается эффективности повторной гормональной терапии при рецидивах, изучено недостаточно. M. Ikegami и соавт. [20] описывают высокую эффективность АКТГ при рецидиве — приступы прекращались у 52% пациентов. Если у пациента были только инфантильные спазмы (без других типов приступов), то эффект был еще лучше — приступы прекращались у 75,6%.

При применении как АКТГ, так и кортикостероидов могут наблюдаться побочные эффекты со стороны разных систем и органов. Поэтому целесообразно на какой-то срок (1—2 нед) ребенка госпитализировать или проводить начальную терапию высокими дозами в условиях дневного стационара под наблюдением врача.

К серьезным побочным эффектам гормональной терапии относятся сопутствующие инфекции, артериальная гипертония и надпочечниковая недостаточность после отмены терапии. Не рекомендуется проводить гормональную терапию при наличии активного инфекционного процесса. В этой ситуации лучше рассмотреть возможность назначения вигабатрина. Возможность развития артериальной гипертонии требует мониторинга артериального давления и назначения мочегонных препаратов при ее развитии. У пациентов с артериальной гипертонией на фоне приема гормонов следует опасаться развития гипертрофической кардиомиопатии (необходимо проводить эхокардиографию). Надпочечниковая недостаточность, как правило, развивается после отмены гормонов при возникновении сопутствующих инфекций и может оказаться фатальной для ребенка. Поэтому следует избегать длительного приема высоких доз кортикостероидов. Некоторые авторы [6, 21] советуют проводить определение уровня кортизола в крови после гормонального лечения (норма 500 нмоль/л). Если показатель кортизола ниже — показана консультация эндокринолога для назначения заместительной терапии гидрокортизоном. Считается, что АКТГ в отличие от преднизолона реже вызывает в дальнейшем развитие надпочечниковой недостаточности. Из частых побочных эффектов следует отметить увеличение массы тела, раздражительность, нарушения сна и, наоборот, сонливость [6, 17]. Эти побочные эффекты дозозависимые.

Ниже приводится частота побочных эффектов в одном из последних исследований эффективности и переносимости гормонов при синдроме Веста. В таблице она приводится в порядке убывания частоты.

Из данных таблицы следует, что АКТГ несколько лучше переносим, чем преднизолон. Еще одним побочным эффектом, не упомянутым в таблице, является транзиторное увеличение размеров желудочков и субарахноидальных пространств, обнаруживаемое при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Частота этого побочного эффекта изучена мало, но упоминается [10], что при применении высоких доз АКТГ это явление наблюдалось примерно у 60% пациентов. Именно поэтому обычно рекомендуется проведение МРТ до старта гормональной терапии. С быстрым развитием транзиторной атрофии мозга на фоне гормонов связывают и повышенный риск развития внутричерепного кровоизлияния, что также ассоциировано с высокими дозами гормонов [10]. Точная частота внутричерепного кровоизлияния как осложнения гормональной терапии синдрома Веста не известна.

В целом, несмотря на высокую частоту побочных эффектов, ограничение сроков приема высоких доз гормонов и продолжительности лечения позволяет минимизировать их негативное влияние.

Несмотря на достаточно высокую эффективность гормональной терапии, все равно остаются пациенты, которые либо вовсе не реагируют на нее, либо реагируют недостаточно. Если не достигается прекращения приступов в течение 2 нед применения гормонов, продолжение терапии нецелесообразно, хотя наблюдались отдельные случаи неэффективности преднизолона, при которых переход на тетракозактид оказывался эффективным, а также эффективность преднизолона при отсутствии эффекта от АКТГ. Отсутствие эффекта любого варианта гормональной терапии может иметь место при генетически детерминированных случаях синдрома Веста. Это касается как моногенных мутаций, ассоциированных с синдромом Веста (например, мутаций гена CDKL5), так и многочисленных врожденных дефектов метаболизма, проявляющихся в том числе синдромом Веста. Несмотря на то что при врожденных дефектах метаболизма также описана эффективность гормонов (но не приводящая к улучшению нервно-психического развития ребенка), понятно, что инфантильные спазмы, обусловленные дефицитом биотинидазы или пиридоксиновой зависимостью, будут чувствительны к специфической терапии, а не к гормонам. Отсутствие эффекта от гормональной терапии наряду с другими показаниями служит серьезным поводом для уточнения генетической природы синдрома Веста. В ситуации подозрения на метаболическую природу синдрома Веста всегда имеет смысл попробовать последовательно и высокие дозы пиридоксина, и пиридоксальфосфат, и биотин, и фолиевую кислоту [22].

В доступной отечественной литературе достаточно широко обсуждается роль различных противоэпилептических препаратов (особенно, вальпроата, топирамата и бензодиазепина) в лечении синдрома Веста. В международной литературе они отступают на второй план по сравнению с вигабатрином и гормонами, и их применяют только при отсутствии эффекта от первых двух. В отечественной практике ситуация, когда гормональная терапия является стартовой (без предыдущего назначения противоэпилептического препарата — ПЭП), является крайне редкой. Возможно, это связано с тем, что госпитализация для проведения гормональной терапии проводится далеко не сразу (часто является плановой). Большинство пациентов, госпитализирующихся в отделения нашего института с синдромом Веста, уже получают какие-либо ПЭП. Чаще всего это вальпроат. Когда гормональная терапия оказывается эффективной, встает вопрос, что делать с уже принимаемым ПЭП, неэффективным или частично эффективным? Ответ на этот вопрос в руководствах и рекомендациях отсутствует, и он решается индивидуально после обсуждения ситуации с родителями ребенка. Родители, как правило, боятся рецидива, и часто получаемый ранее ПЭП не отменяется, хотя такая тактика и является спорной. При эффективности гормонов всегда имеет смысл упростить противоэпилептическую терапию, постепенно сведя число ПЭП до минимального (многие дети месяцами получают по 2—3 неэффективных препарата).

Представленная в настоящем обзоре литература позволяет сделать следующие выводы: 1. Гормональная терапия синдрома Веста эффективнее применения вигабатрина (исключение составляют пациенты с туберозным склерозом). 2. Эффект при гормональной терапии достигается быстрее, чем при применении вигабатрина, а быстрое начало лечения улучшает прогноз психического развития ребенка. 3. В международной практике предпочтение в терапии отдается АКТГ и тетракозактиду (в РФ не зарегистрированы), в нашей стране допустимо использование и кортикостероидов. 4. С целью улучшения переносимости следует придерживаться минимальных эффективных доз и минимальной продолжительности лечения. Оптимальные дозы гормонов и оптимальная продолжительность лечения до сих пор не известны. 5. Необходимы дальнейшие исследования по разработке оптимальных протоколов лечения синдрома Веста.

Конфликт интересов отсутствует.