Эпилепсия относится к хроническим неврологическим потенциально курабельным заболеваниям [1]. Целью лечения эпилепсии является достижение наилучшего качества жизни при полном прекращении приступов или максимально возможного снижения их частоты и отсутствии клинически значимых нежелательных явлений (НЯ). Начиная лечение, врач и пациент должны понимать, что этот процесс может быть длительным, и основными показателями, определяющими, насколько долго пациент будет продолжать терапию, являются эффективность и переносимость назначенного противосудорожного препарата (ПЭП). Лечение, как правило, начинают с монотерапии, подбирая ПЭП в соответствии с формой эпилепсии и типом приступов. Однако не все пациенты отвечают на лечение одним ПЭП, и приходится подбирать комбинации препаратов. От 20 до 50% в общей популяции больных эпилепсией и до 65% пациентов, находящихся в стационарах, получают ПЭП в режиме политерапии [2]. Политерапия рекомендуется тем больным, у которых при назначении одного ПЭП сохраняется высокий риск повторения приступов, отмечается недостаточный их контроль, наблюдаются полиморфные приступы или выявляется плохая переносимость терапии первым ПЭП в терапевтической или субтерапевтической дозе.

Выбор препарата для применения его в качестве дополнительного средства должен осуществляться согласно принципам рациональной политерапии для создания наиболее эффективной комбинации с наименьшими побочными эффектами [3]. Дополнительно назначенный ПЭП должен подбираться с учетом его механизма действия и фармакокинетики (ФК). Оптимальными для сочетания являются ПЭП, имеющие различные механизмы действия, незначительную выраженность или отсутствие фармакокинетических взаимодействий, минимальную необходимость мониторинга лабораторных показателей, короткий период титрования эффективной дозы (наращивания терапевтической дозы) [4].

С появлением большого числа новых ПЭП выбор препарата для комбинированной терапии становится все более сложным и ответственным. С одной стороны, благодаря внедрению новых ПЭП, наблюдается уменьшение количества абсолютно резистентных случаев на 6—8%, а с другой — увеличение доли псевдорезистентных эпилепсий [5]. Причиной этого может быть необоснованное назначение ПЭП, частая смена препаратов и несоблюдение принципов рациональной политерапии. Для соблюдения ее принципов необходимо знание механизмов действия, особенностей лекарственного взаимодействия, ФК и фармакодинамики ПЭП. ФК характеристики препаратов определяют их эффективность, профиль переносимости, режим назначения препарата и приверженность пациента лечению.

Ряд исследователей проанализировали разные ПЭП по характеристикам ФК (показатели абсорбции, тип кинетики, уровень связывания с белками плазмы, метаболизм, элиминация, взаимодействие с ферментами печени) и составили рейтинг препаратов в сравнении с идеальным ФК профилем. Согласно этому рейтингу, была выявлена группа с наилучшими (леветирацетам, лакосамид, вигабатрин, габапентин, прегабалин), средними (топирамат, окскарбамазепин, ламотриджин) и низкими характеристиками (зонисамид, фенобарбитал, вальпроаты, карбамазепин). Обращает на себя внимание то, что наиболее широко применяемые ПЭП вальпроаты и карбамазепин имеют низкие совокупные показатели ФК (52 и 50% соответственно) [6—8].

При анализе группы ПЭП блокаторов Na⁺-каналов было выявлено, что они имеют существенные отличия по основным характеристикам Ф.К. Так, окскарбазепин и ламотриджин набрали 77 и 73% соответственно, а карбамазепин и фенитоин — только по 50% каждый, наилучшие ФК характеристики оказались у лакосамида (ЛКМ) — 96% [8].

ЛКМ (вимпат) является одним из новых ПЭП, появившихся в России в последние годы. Препарат показан к применению в качестве дополнительной терапии при парциальных приступах с вторичной генерализацией или без нее у пациентов в возрасте старше 16 лет. По механизму действия ЛКМ в отличие от классических блокаторов потенциалзависимых Na⁺-каналов (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин) воздействует на фазу медленной инактивации, увеличивая ее продолжительность [9]. Эффективность и переносимость ЛКМ была доказана в трех основных исследованиях II/III фазы у пациентов с неконтролируемой эпилепсией [10—12]. ЛКМ имеет низкий риск лекарственного взаимодействия как с ПЭП, так и с препаратами других фармакологических групп, в частности с дигоксином, метформином, варфарином, омепразолом и с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) [9].

Несмотря на то что за последние несколько лет врачи практически во всех эпилептологических центрах страны приобрели опыт применения ЛКМ, стандартизованного анализа результатов лечения ЛКМ российских пациентов еще не проводилось.

Цель исследования — оценка эффективности и переносимости лакосамида (ЛКМ) у пациентов с неконтролируемой фокальной эпилепсией в условиях реальной клинической практики.

Проведен многоцентровой ретроспективный анализ медицинских карт с оценкой эффективности и переносимости ЛКМ, назначавшегося в качестве дополнительного ПЭП у пациентов с неконтролируемой парциальной эпилепсией. В исследовании участвовали неврологи стационарных и амбулаторных отделений из 14 центров России (Москва, Санкт-Петербург, Волгоград). Протокол исследования был одобрен Междисциплинарным независимым этическим комитетом (НЭК) и местным этическим комитетом. Исследование было проведено в соответствии с законодательными требованиями для неинтервенционных исследований.

Показанием к назначению ЛКМ был недостаточный контроль эпилептических приступов на фоне приема одного или нескольких ПЭП. Информация о пациенте регистрировалась за 3 мес до начала приема ЛКМ и до 12-го месяца (±2 мес) или до отмены препарата по какой-либо причине. Пациенты, удовлетворяющие критериям включения, отбирались в хронологическом порядке начала терапии ЛКМ. Сбор всех данных производился анонимно, с указанием только года рождения и пола пациента. Поскольку пациента невозможно идентифицировать по указанным данным, заполнения специальной формы согласия пациента не требовалось.

Критерии включения: возраст от 16 лет и старше; наличие неконтролируемой парциальной эпилепсии (неконтролируемые, спонтанные приступы, возникающие, несмотря на лечение ПЭП); как минимум 1 приступ в 28 дней во время 3-месячного периода до начала терапии ЛКМ; прием ЛКМ в качестве дополнительной противоэпилептической терапии.

При лечении ЛКМ пациент получал дозу в диапазоне от 200 до 400 мг ежедневно.

Источниками данных являлись карты пациентов. Избранные центры должны были провести анализ медицинских карт в течение 4-месячного периода, начиная с момента включения центра в исследование. Выбор лечения производился лечащим врачом независимо, в рамках своей обычной практики, до начала ретроспективного анализа медицинских карт. Таким образом, любые решения по текущему лечению пациентов, принятые врачом, не оказывали влияния на ход исследования, поскольку последняя зарегистрированная точка наблюдения (ТН) должна предшествовать моменту включения центра в исследование. Ретроспективные Т.Н. были определены в рамках исследования в соответствии с обычной российской клинической практикой, начиная с включения в исследование с учетом исторических исходных данных. Для каждого из пациентов были запланированы две контрольные точки (по истечении 3 и 6 мес ± 1 мес) и 1 заключительный визит (по истечении 12±2 мес).

В базу данных были внесены следующие параметры: дата начала терапии ЛКМ, пол, год рождения, год, когда был выставлен диагноз эпилепсии, этиология, предыдущие ПЭП, включая сопутствующие на момент введения в схему лечения ЛКМ, сопутствующие ПЭП (название и доза), доза ЛКМ, частота приступов, нежелательные явления с последующей отменой приема ЛКМ.

Первичной конечной точкой в данном анализе было удержание на препарате в 3-й точке наблюдения (12±2 мес). Анализировались также следующие параметры: удержание на препарате в 1-й и 2-й точке наблюдения (3 и 6 мес); случаи и причина прекращения лечения; доза ЛКМ; дозы сопутствующих ПЭП; процентное изменение частоты приступов в 1-й, 2-й и 3-й точке наблюдения (приблизительно 3, 6 и 12 мес) по сравнению с исходным; 50 и 75% эффект лечения и свобода от приступов в 1-й, 2-й и 3-й точке наблюдения (приблизительно 3, 6 и 12 мес).

В качестве параметров оценки переносимости учитывали характер и частоту Н.Я. Непереносимыми Н.Я. считались побочные эффекты ЛКМ, требовавшие прекращения лечения ЛКМ.

Частота приступов (англ.: seizure frequency — SF) в историческом исходном периоде (т.е. за 3 мес до начала приема ЛКМ) суммировалась на основе описательной статистики и была нормализована по 28-дневному интервалу с использованием следующего алгоритма: SF = (частота приступов за исследуемый период)×(28/D), где D — количество дней отдельного исследуемого периода за 3 мес до начала приема ЛКМ. Уровень удержания на препарате в ТН3 оценивался как доля пациентов, которые продолжили лечение с приемом ЛКМ вплоть до ТН3 (т.е. 12±2 мес после этапа включения) и был представлен в виде таблицы частоты с указанием числа n (%) пациентов. Анализ уровня удержания на препарате проводился для следующих подгрупп популяции полного анализа: пол, возраст, количество ранее принимаемых и сопутствующих ПЭП на историческом этапе включения в исследование. Свобода от приступов в ТН1/ТН2/ТН3 подтверждалась, только если у пациента не было зарегистрировано ни одного приступа за весь исследуемый период, и количество дней за период, в которые данные были недоступны, не превышает минимальный процент (<20%). 50 и 75% эффект лечения в ТН1, ТН2 или ТН3 определялся для пациента, если процентное изменение частоты приступов в сравнении с базовым периодом включения в исследование составило 50 или 75%. Сопутствующие ПЭП — это любой ПЭП, лечение которым было начато до, во время или после приема первой дозы ЛКМ и было продолжено после приема первой дозы; ПЭП, принятые после приема последней дозы ЛКМ, в расчет не принимались. Случаи и причина отказа от лечения ЛКМ в разных ТН фиксировались в таблицах с указанием количества (%) пациентов внутри каждой категории.

Для анализа использовались следующие популяции: популяция, включенная в исследование (англ.: enrolled set — ES), состоит из всех пациентов, включенных в базу данных клинического исследования. Популяция анализа безопасности (англ.: safety set — SS) состоит из всех пациентов, включенных в исследование, которые приняли хотя бы одну дозу ЛКМ. Популяция полного анализа (англ.: full analysis set — FAS) состоит из всех пациентов группы SS, у которых был прием хотя бы одной дозы ЛКМ после включения в исследование.

Статистический анализ имел объяснительный характер. Использовался пакет программ обработки статистических данных SAS (Версия 9.4 или выше), включающий описательные статистические методы.

Почти все наблюдаемые пациенты были младше 65 лет (177 из 181 пациента; 97,8%); средний возраст составил 33,7±13,6 года (Ме=30,0 лет; диапазон от 16 до 76 лет), 4 из 181 пациента (2,2%) были в возрасте старше 65 лет. В исследование включены 90 (49,7%) женщин и 91 мужчин (50,3%). Исходная частота приступов рассчитывалась по среднему значению и составила 4,98 за 28 дней для общего количества парциальных приступов и 1,02 за 28 дней для приступов с вторичной генерализацией. Продолжительность эпилепсии составляла менее 5 лет у 33 (18,2%) пациентов и более 5 лет — у 148 (81,8%) пациентов, среднее значение продолжительности эпилепсии составило 16,0±12,0 года (Ме=14,0 лет; диапазон от 0 до 57 лет). Этиология эпилепсии была установлена у 128 (70,7%) пациентов, неизвестна — у 53 (29,3%) пациентов. Наиболее частыми причинами были черепно-мозговая травма, перинатальная патология или нейроинфекция (табл. 1).

Средняя суточная доза ЛКМ на этапе включения в исследование составила 135,2±79,2 мг/сут (Ме=100,0 мг; диапазон от 25 до 400 мг); исходная доза составляла, как правило, 100 мг/сут (на этапе включения в исследование был только 1 пациент с начальной дозой 25 мг/сут и 1 пациент с начальной дозой ЛКМ 400 мг/сут). Доза ЛКМ постоянно повышалась в течение периода наблюдения до ТН3 и в конце курса доза, как правило, составляла 400 мг/сут, а средняя доза составляла 326,6±79,3 мг/сут (Ме=350,0 мг; диапазон от 50 до 400 мг). Дозировки вне пределов одобренного дозового диапазона ЛКМ (т.е. >400 мг/сут) в ходе исследования не регистрировались.

Количество сопутствующих ПЭП на этапе включения в исследование (до назначения ЛКМ) составило в среднем 4,8±2,6 ПЭП (Ме=5,0; диапазон от 1 до 14). По 1 ПЭП принимали 10 (5,5%) пациентов, 2 ПЭП — 28 (15,5%) пациентов, 3 ПЭП — 22 (12,2%) пациента, 4 ПЭП — 30 (16,6%) пациентов, 5 ПЭП — 29 (16,0%) пациентов, 6 ПЭП — 26 (14,4%) пациентов и >6 ПЭП — 36 (19,9%) пациентов.

Наиболее часто используемыми сопутствующими ПЭП были вальпроевая кислота (43,6%), топирамат (33,1%), карбамазепин (27,1%) и леветирацетам (23,2%). Дозировка ПЭП сопутствующей терапии оставалась неизменной на протяжении всего 12-месячного периода наблюдения. Чаще всего ЛКМ был препаратом третьего ряда выбора и добавлялся к двум уже существующим ПЭП в стабильной дозе (n=97, или 53,6%).

Уровень удержания на ЛКМ был высоким и составлял 89,5% в конце 12-месячного периода наблюдения (ТН3), 98,3% — в конце 6-месячного периода наблюдения (ТН2) и 100% — в конце 3-месячного периода наблюдения (ТН1). Сопоставимо высокий уровень удержания на препарате, по результатам основных анализов (т.е. как минимум >75%), был зарегистрирован для всех подгрупп по возрасту, полу и количеству ранее принимаемых и сопутствующих ПЭП.

Частота приступов в течение всего анализируемого периода существенно регрессировала и составила 1,1 в ТН3 по сравнению с 5,0 на этапе включения (медиана общего количества парциальных приступов). Для вторично-генерализованных приступов данный показатель составил 0,2 в ТН3 и 1,7 исходно (табл. 2 и 3).

После введения в схему лечения ЛКМ частота медикаментозной ремиссии (100% редукции парциальных приступов) через 3 мес достигла 16,0%, через 6 мес — 18,2% и в конце оценочного периода — 22,6%. Следует заметить, что в данном случае расчет велся в сравнении с предыдущей точкой наблюдения, и ремиссией считалось отсутствие приступов в период после предыдущего визита. Если рассматривать показатель ремиссии как отсутствие приступов за весь исследуемый период, и сравнивать количество пациентов со 100% редукций приступов в точках наблюдении 1-й, 2-й и 3-й с базовым периодом (на момент включения в исследование), то динамика данного показателя будет выглядеть следующим образом: 29 (16,0%) пациентов в ТН1, 25 (13,8%) — в ТН2 и 19 (10,7%) — в ТН3. Число пациентов с 50 и 75% редукцией приступов увеличивалось к 12-му месяцу приема препарата и составило 84,5 и 55,8% пациентов соответственно (рис. 1).

При анализе динамики изменения частоты вторично-генерализованных приступов сохраняется та же закономерность уменьшения частоты приступов при назначении ЛКМ и наращивания его дозы через 3, 6 и 12 мес (см. табл. 3).

Обращает на себя внимание, что число пациентов, у которых отмечена полная редукция вторично-генерализованных приступов несколько выше, чем число пациентов с 50 и 75% эффектом лечения, поскольку парциальные приступы с вторичной генерализацией регистрировались в исследовании в рамках субпопуляции всех парциальных приступов (рис. 2). Это означает, что пациенты могли достичь уровня 100% редукции вторично-генерализованных приступов на этапе включения в исследование (в дневниках это не было четко указано). Более того, 50 и 75% эффекты лечения могли быть рассчитаны только для пациентов с количеством парциальных приступов с вторичной генерализацией более одного, что ведет к снижению частоты в точках ТН1 и ТН2 в большей степени, чем для показателя 100% редукции.

У большинства пациентов (58,0%) продолжительность добавочной терапии ЛКМ составила, по меньшей мере, 12 мес (т.е. >360 дней), варьируя от 172 до 454 дней (среднее значение 364,6±40,1 дня; Ме=368,0 дня).

За весь период наблюдения было зарегистрировано 5 НЯ, с последующей отменой лечения ЛКМ у 5 (2,8%) из 181 пациентов (1 НПР в ТН2 и 4 НПР в ТН3). Отдельные реакции были описаны как нарушения со стороны нервной системы (3 пациента), со стороны кожи (1 пациент) и психические расстройства (1 пациент); более подробные описания не приводились. Исходя из очень низкого числа случаев НЯ за весь период наблюдения, ЛКМ можно в целом оценить как хорошо переносимый препарат для вспомогательной терапии неконтролируемой эпилепсии. За период наблюдения не было выявлено НЯ нового типа (не описанных при проведении рандомизированных клинических испытаний ЛКМ).

Отмена лечения ЛКМ была зарегистрирована у 19 (10,5%) пациентов. Самой частой причиной отмены лечения было отсутствие эффективности, далее следовала НЯ (табл. 4).

Представленный ретроспективный анализ карт 181 пациента, получавших ЛКМ в составе комбинированной терапии, показал, что препарат был эффективным в течение всего 12-месячного периода наблюдения, свидетельством чего являлось снижение частоты парциальных приступов и парциальных приступов с вторичной генерализацией.

Относительно высокий уровень удержания на препарате необходимо интерпретировать с учетом ретроспективного характера исследования и специального отбора карт пациентов, уже получавших ЛКМ. Достаточно высокий уровень удержания на ЛКМ был отмечен на протяжении всего анализируемого периода и для всех подгрупп пациентов (т.е. по возрасту, полу и количеству ранее принимаемых и сопутствующих ПЭП). Этот факт можно объяснить особенностью структуры исследования, в рамках которой после 3-месячного периода происходило постепенное повышение дозы ЛКМ, вплоть до конечной точки. Так, в начале курса лечения доза составляла 100 мг/день, а в конце лечения — 400 мг/день; средняя доза составила 326,6±79,3 мг/день (Ме=350,0 мг; диапазон от 50 до 400 мг).

Объяснением повышения дозы ЛКМ может быть то, что в анализ включали карты труднокурабельных пациентов. Поскольку эти пациенты уже много лет страдали заболеванием, не удивительно, что они плохо поддавались терапии очередным ПЭП, и ЛКМ показал свою эффективность в отношении снижения частоты приступов при условии применения субмаксимальных или максимальных терапевтических доз. Таким образом, суточная доза ЛКМ постоянно повышалась, тогда как дозы сопутствующих ПЭП, в основном, не менялись на протяжении всего периода наблюдения.

Как правило, пациентам с высокорезистентными формами эпилепсии специалисты вынуждены проводить «терапию отчаяния» 3—4 препаратами в надежде достичь снижения частоты приступов. Низкая чувствительность к ПЭП у пациентов этой группы частично объяснима с позиций снижения чувствительности лекарственных рецепторов [10]. В то же время опытный врач понимает, что у пациентов, получающих политерапию в режиме более чем двумя ПЭП, нарастает непредсказуемость лекарственной эффективности из-за увеличения риска взаимодействий на разных уровнях и фармакокинетическом, и фармакодинамическом. Так, если взаимодействие происходит на уровне антагонистов различных типов рецепторов, то высока вероятность развития прямого или косвенного антагонистического взаимодействия, в результате которого добавление очередного лекарства снижает эффективность всей политерапии и ухудшает ее переносимость.

Полученные данные по переносимости, хоть и были ограничены характером ретроспективного анализа карт, все же позволили оценить ЛКМ как хорошо переносимый препарат для вспомогательной терапии неконтролируемой эпилепсии. За период наблюдения не было выявлено НЯ нового типа.

В целом результаты настоящего исследования совпадают с данными, полученными ранее в ходе многочисленных международных исследований, по эффективности и безопасности ЛКМ в комбинированной терапии пациентов с неконтролируемой фокальной эпилепсией. В 3 основных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях II/III фазы по показателю 50% снижения частоты приступов число пациентов, получавших лечение ЛКМ, было значительно больше, чем в группе плацебо [11—13]. При оценке переносимости ЛКМ в этих исследованиях были отмечены следующие наиболее частые (более 10%) неврологические НПР: головокружение, головная боль, тошнота и двоение в глазах.

Результаты дальнейшего открытого наблюдения III фазы (SP756 и SP754) позволили оценить переносимость и эффективность ЛКМ при долгосрочном применении (до 5 лет). У наблюдаемых пациентов, как и в двойных слепых исследованиях, наиболее часто отмечались НЯ со стороны ЦНС, не появлялось новых, не описанных ранее НЯ, что также совпадает с результатами данного наблюдения. Большинство Н.Я. были легкими и средними по степени тяжести. Особо хотелось упомянуть, что в данном исследовании редко встречались НЯ, связанные с изменением веса и ухудшением когнитивных функций, которые часто встречаются при противоэпилептической терапии. Важнейший показатель переносимости терапии — «прерывание лечения из-за непереносимости» не менялся по сравнению с основными исследованиями (10,7% пациентов) [13]. Напомним, что в данном ретроспективном исследовании этот показатель составил 2,8%.

Стоит отметить, что уровень прерывания терапии из-за непереносимости при длительном применении ЛКМ является сходным или более низким в сравнении с другими ПЭП [14—17]. По данным опубликованного в 2006 г. обзора, показатель прекращения терапии по причине непереносимости ПЭП при наблюдении не менее 12 мес для леветирацетама составил 14%, ламотриджина — 15%, габапентина — 18%, топирамата — 27% [18]. В этом же обзоре проводится сравнение уровней удержания на терапии ПЭП через 12 мес: очень низкий уровень отмечался при терапии габапентином — всего 20—25% пациентов, топираматом и ламотриджином — от 40 до 60%, леветирацетамом —60—75% пациентов остаются на терапии через 1 год, по данным разных авторов. Высокий показатель уровня удержания является характерным для ЛКМ, что доказано результатами ранее проведенных исследований ЛКМ [19—22].

По результатам долгосрочного — в течение 5,5 года, наблюдения применения ЛКМ у 376 взрослых пациентов с труднокурабельной эпилепсией уровень удержания на терапии через 12 мес составил 74,5%, через 24 мес — 61,6%, через 36 мес — 52,9%, через 48 мес — 47,6% и через 60 мес — 40,6%. Прерывание терапии ЛКМ из-за непереносимости составляло 9,0% [19]. При применении ЛКМ в ранней политерапии уровень удержания через 12 мес сохраняется высоким — 88,9% пациентов, отмена терапии из-за непереносимости была выявлена у 11,1% пациентов [20]. В другом исследовании показано, что уровень удержания на терапии через 1 год применения ЛКМ у пациентов с неконтролируемыми приступами составил 69,6% [21, 22]. Показатели ремиссии были достоверно выше у пациентов, которые получили ЛКМ в первой комбинации, т. е. сразу после неудавшейся монотерапии. Также выше была эффективность при использовании ЛКМ в комбинации с препаратами, механизм действия которых отличен от классических блокаторов натриевых каналов (вальпроаты, леветирацетам, топирамат) [23].

Таким образом, наблюдаемые в рамках данного ретроспективного анализа высокий уровень удержания и низкий процент отмены лечения из-за развития НЯ у российских пациентов с неконтролируемой парциальной эпилепсией, в целом подтверждают данные о благоприятной переносимости и хорошей эффективности лечения с применением лакосамида в режиме дополнительной терапии.