Открытие в 50-х годах XX века мелатонина группой исследователей, возглавляемых Лернером Аароном, послужило основанием для возникновения отдельного направления медицины и биологии. Несмотря на достаточное время, прошедшее с момента открытия мелатонина, изучение механизмов его воздействия на организм активно продолжается.

Первоначально мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) был обнаружен в шишковидной железе, но в последующем его синтез был обнаружен и в других органах и тканях [1—3].

Шишковидная железа по мере эволюционного развития биологических видов смещалась в дорсальном направлении, теряя фотосенситивную функцию. Взаимодействие ее с фоторецепторами глаза у человека осуществляется с помощью сложной полисинаптической связи, основными элементами которой являются супрахиазмальные ядра (СХЯ) гипоталамуса, выступающие в роли водителей ритма. Концентрация мелатонина, вырабатываемого в шишковидной железе, изменяется в циркадианном ритме. Максимум концентрации мелатонина наблюдается в ночное, минимум — в дневное время. Концентрация экстрапинеального мелатонина колеблется в значительно меньшем диапазоне. Но, несмотря на это, важность экстрапинеальных источников мелатонина не становится менее значимой по причине большого содержания в них мелатонина. Например, в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) концентрация мелатонина в сотни раз превышает таковую в шишковидной железе [1, 3].

В последующем были обнаружены дополнительные экстрапинеальные источники мелатонина, например в других отделах центральной нервной системы [1, 3] или некоторых типах лейкоцитов [4, 5]. Функциональное значение этих источников выработки мелатонина на сегодняшний день изучено недостаточно.

Известно, что выработка экстрапинеального мелатонина нелинейна и зависит от ряда внешних условиях. Примером этому может служить постпрандиальная выработка в ЖКТ, при которой выделяется достаточно большое количество мелатонина, но лишь в течение короткого времени, не приводя к появлению хронобиологического эффекта [6].

Для лейкоцитарного мелатонина характерно паракринное и аутокринное действие в отношении окружающих клеток [7]. Снижение активности свободных радикалов наблюдается уже при малых концентрациях этого гормона [8]. В достаточно высоких концентрациях у мелатонина отмечается антиоксидантный эффект, который опосредуется регуляцией ферментов, участвующих в окислительно-восстановительных процессах в митохондриях, а также в супрессии пероксидантных реакций [9].

Мелатонину присущи и другие эффекты, а именно: регуляция циркадианных, сезонных ритмов; регуляция психоэмоциональной и когнитивной сферы; антиоксидантное, нейропротективное, геропротективное воздействие; иммуномодулирующее, вегетостабилизирующее, онко- и стрессопротективное действие [10, 11].

Множественность свойств мелатонина объясняется большим количеством мишеней, на которые данный гормон оказывает действие. Наиболее изученным механизмом реализации действия мелатонина остается его влияние на СХЯ гипоталамуса. Через СХЯ реализуется хронобиологическое действие мелатонина, и, конечно же, его снотворные эффекты.

Биологическое действие мелатонина осуществляется опосредованно благодаря двум мембранным рецепторам: МТ₁ и МТ₂. У человека концентрация рецепторов МТ₂ в СХЯ минимальна. Вне СХЯ обнаруживается большее количество этих рецепторов, они локализуются в двенадцатиперстной, ободочной, слепой кишке и аппендиксе, эпителии желчного пузыря, околоушной и поджелудочной железах, β-клетках эндокринной системы, коронарных и церебральных артериях, периферической сосудистой сети, жировой ткани. Помимо мембранных рецепторов к мелатонину имеются и ядерные рецепторы: RORα и RORβ. Распространенность RORα наиболее высока в Т- и В-лимфоцитах, нейтрофилах и моноцитах. RORβ обнаруживаются в основном в головном мозге, шишковидной железе, сетчатке и селезенке.

Изменение выработки мелатонина в первую очередь наблюдается при старении. При этом ночная концентрация мелатонина может значительно не изменяться, а вот дневная концентрация с возрастом имеет четкую тенденцию к снижению. Известно, что концентрация мелатонина динамически изменяется в течение суток. Имеется 2 эпизода повышения концентрации, первый из которых приходится на послеобеденное время, второй — на ночное.

Пожалуй, наиболее известными на сегодняшний день являются хронобиологические свойства мелатонина. Понимание динамичности физиологических и патологических процессов, происходящих в организме, послужило основанием для формирования отдельного раздела медицины — хрономедицины. Хрономедицина как наука находится на стыке нескольких дисциплин и приобретает в настоящее время значимый вес в понимании патогенеза многих хронических заболеваний.

Значительный интерес исследователей занимает вопрос онкостатического и антипролиферативного свойств мелатонина [6]. В этой области проведено большое количество исследований и метаанализов опубликованных работ.

До открытия мелатонина и выделения его как отдельной молекулы несколько исследований, проведенных в 20—40-е годы XX века, показали, что удаление шишковидной железы увеличивает возможность роста различных опухолей [12, 13]. Кроме того, в 1957 г. комплексная клинико-эпидемиологическая работа подтвердила связь между образованием кальцификатов шишковидной железы и заболеваемостью раком молочной железы [14].

K. Starr в своей клинической работе, проведенной в период 1967—1969 гг., одновременно использовал мелатонин внутривенно в высоких дозах в сочетании с адренокортикотропным гормоном (АКТГ) у пациентов с саркомами мягких тканей, на основании чего предположил, что не только АКТГ, но и мелатонин обладает ингибирующим действием на секрецию гормона роста [15].

Последующие исследования подтвердили, что мелатонин оказывает регулирующее воздействие на секрецию гормона роста [16]. Было высказано предположение, что мелатонин оказывает модулирующее действие также на секрецию эстрадиола, лютропина, пролактина и др.

В 1973 г. J. Berns сообщил о первом исследовании антиэстрогенных эффектов внутривенного введения мелатонина у женщин, страдающих раком молочной железы [17]. Другие ученые, независимо друг от друга, в 60—70-х годах использовали мелатонин в клинической онкологии, добиваясь впечатляющих результатов [18, 19], которые послужили основанием для применения мелатонина в онкологии.

Сегодня, с точки зрения клинического применения мелатонина, полученные данные не являются окончательными из-за отсутствия крупномасштабных рандомизированных исследований. Еще одним аспектом, до сих пор бурно обсуждаемым в онкологии, является иммуностимулирующее и иммуномодулирующее действие мелатонина, которое может оказывать косвенное благоприятное влияние на организм путем модуляции нескольких цитокинов и аутокоидов [20].

Противораковые свойства мелатонина, очевидно, реализуются с помощью нескольких механизмов: модуляции клеточного цикла и индукции апоптоза [21], сокращения миграции и инвазивности [22], торможения развития кровеносных сосудов опухоли [23].

Мелатонин показал положительные результаты во многих клинических испытаниях у больных раком. Метаанализ 10 рандомизированных клинических исследований у пациентов с прогрессирующим раком показал, что мелатонин снижал риск смерти на 34% за 1 год наблюдения [24]. Другой метаанализ исследований, посвященных использованию мелатонина в качестве вспомогательной терапии, выявил улучшение в 2,35 раза (95%ДИ 1,36—4,71) по сравнению с химиотерапией без приема мелатонина, со значительным снижением нежелательных явлений [25]. Кроме того, использование мелатонина параллельно с химиотерапией или лучевой терапией солидной опухоли привело к увеличению годичной выживаемости (относительный риск — RR=1,90; 95% ДИ 1,28—2,83, p=0,001) и значительному снижению связанных с проводимой терапией побочных явлений [26]. О каких-либо тяжелых побочных эффектах применения мелатонина не сообщалось.

В то же время рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование у пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легких показало, что использование мелатонина в сочетании с химиотерапией не повлияло на снижение выраженности и количества нежелательных явлений или выживаемость пациентов [27]. Быстрая прогрессия онкологического заболевания отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов — нарушаются циркадные ритмы, качество сна. Как оказалось, мелатонин воздействовал в первую очередь на качество жизни пациентов, демонстрируя эффективность по данным опросника качества жизни SF-36. Более выраженный результат (95% ДИ 0,01—5,38; p=0,049) был отмечен в пунктах, оценивающих социальное благополучие как аспект, определяющий качество жизни таких пациентов [22].

Настоящее исследование отличается от предыдущих тем, что прежде не были использованы контрольные группы плацебо или ослепление и, стало быть, существовал потенциальный риск искажения полученных результатов. Кроме того, большинство экспертиз было проведено одной и той же группой исследователей, в связи с чем существует необходимость проведения дальнейших независимых испытаний для оценки эффективности мелатонина при онкопатологии.

Результаты отдельных исследований подтверждают защитный эффект мелатонина при лучевой терапии [28]. Возникновение острого лучевого дерматита было значительно ниже (59% против 90%; p=0,038) в группе у пациентов, получавших мелатонин. Кроме того, у женщин старше 50 лет, принимавших мелатонин во время лучевой терапии, значительно реже возникал дерматит по сравнению с группой молодых пациентов, получавших ту же терапию (56% против 100%, р=0,021).

Во многих независимых исследованиях обсуждаются вопросы, связанные с дозой назначения мелатонина. Для физиологических доз (0,1—0,5 мг) показано антипролиферативное и онкостатическое воздействие этого гормона на отдельные типы опухолей. В высоких дозах (до 10 мг) наблюдалось цитотоксическое действие мелатонина на неопластические клетки [29].

Другим не менее важным аспектом влияния на физиологические и патологические процессы в организме является хронотропный эффект мелатонина, который активно реализуется в практической медицине в виде препаратов мелатонина или агонистов мелатониновых рецепторов.

Дополнительно к хронотропному, мелатонин оказывает антистрессовое влияние, что усиливает терапевтический эффект в отношении инсомний или нарушений циркадных ритмов, поскольку универсальными реакциями на стрессовое воздействие со стороны центральной нервной системы являются ухудшение сна, повышение эмоциональной лабильности в виде невротизации и биполярных депрессивных состояний, когнитивное снижение [30]. Изменения, происходящие при этом в организме, фиксируются на разных уровнях: молекулярном, клеточном и системном.

Антистрессовое воздействие мелатонина является неспецифическим, носит вспомогательный характер. Доказательством антистрессовых эффектов эпифизарного мелатонина служат изменения активности пинеальных клеток во время стресса, возрастание стрессового ответа при удалении шишковидной железы, а также возможность экзогенного мелатонина уменьшать дезадаптационные сдвиги на клеточном и организменном уровнях.

Применение мелатонина при инсомнических расстройствах — одна из обсуждаемых тем в хрономедицине. Термин «гормон сна» закреплен за мелатонином по причине его эффективности при этом типе расстройств. Наибольшую эффективность мелатонин показывает при расстройствах сна у больных пожилого возраста, а также при инсомнии вторичного генеза. Прием мелатонина в вечернее время значительно облегчает засыпание. Полисомнографические показатели демонстрируют нормализацию латентности быстрого сна, увеличение относительного времени медленноволнового сна и повышение эффективности сна. Также гипнотический эффект достигается за счет гормональной стабилизации деятельности лимбической системы, участвующей в адаптивном поведении [31, 32].

Отмечена роль мелатонина в углеводном обмене, что формирует его антидиабетический эффект. Также антидиабетический эффект реализуется за счет изменения фаз суточной секреции, вызванных модуляцией часовых генов клеток поджелудочной железы [33, 34].

Воздействие мелатонина на сердечно-сосудистую систему подтверждено выраженными антигипертензивными эффектами в экспериментах на животных. Антигипертензивное действие обеспечивается как центральным, так и периферическим действием мелатонина. Подобные эксперименты послужили основанием для формирования рекомендаций по назначению мелатонина в комплексной терапии гипертонической болезни. Прием мелатонина позволяет нормализовать ритмику работы сердечно-сосудистой системы за счет улучшения реологических свойств крови, а также функции эндотелия. Отмечены вазодилататорные свойства мелатонина за счет активации мембранных мелатониновых рецепторов эндотелия [35].

В качестве синтетического аналога мелатонина, применяемого при терапии инсомнических расстройств, широко и успешно используется препарат мелаксен («Юнифарм Инк», США). Исследования, проводимые у пациентов с коморбидной инсомнией на фоне хронической церебральной сосудистой патологии, показали эффективность в отношении субъективных характеристик сна, а также достоверное уменьшение ночных пробуждений, сокращение длительности засыпания, удлинение ночного сна, повышение качества утреннего самочувствия [36].

В других исследованиях инсомния выступала в качестве коморбидного заболевания при болезни Паркинсона. При назначении мелаксена также получены значимые эффекты в отношении субъективных характеристик сна. При этом отмечено положительное воздействие и на клинические проявления болезни Паркинсона. Наблюдалось уменьшение ночной акатизии, сокращение пробуждений, которые пациенты связывали с позывами на мочеиспускание [37].

Снижение секреции мелатонина достаточно часто наблюдается при старении и заболеваниях различной этиологии. Наиболее частыми проявлениями эпифизарного дефицита этого гормона являются различные функциональные психопатологические расстройства в виде инсомнии, тревоги или депрессии. Недостаточная гигиена сна, а именно избыточное ночное освещение или ночная работа являются наиболее частыми причинами подавления выработки пинеального мелатонина, оказывающего хронобиологическое влияние на организм. Снижение выработки мелатонина в ряде случаев может быть вызвано нейродегенерацией, сопровождающейся изменением работы СХЯ, нарушением работы циркадного осциллятора. При этом периферические осцилляторы, находящиеся под контролем экстрапинеального мелатонина, могут быть интактны.

Успешная терапия заболеваний, связанных с недостаточной выработкой мелатонина, во многом зависит от клинических особенностей этих расстройств. В первую очередь к данным расстройствам относятся трудности засыпания и нарушения сна, возникающие при смене часовых поясов или внешних факторов, таких как температура, освещенность, магнитное поле и др.

Второй необходимый фактор, позволяющий достигать хороших терапевтических эффектов от применения экзогенного мелатонина, это отсутствие структурных повреждений гипоталамической области, области локализации СХЯ.

Следует отметить, что эффекты мелатонина основываются на модулирующем неспецифическом действии на эндокринную и иммунную системы организма. Одним из проявлений возрастной инволюции эпифиза является неблагоприятное течение многих психических и соматических заболеваний по мере старения. Терапия экзогенным синтетическим мелатонином, например препаратом мелаксен, позволяет достичь положительных результатов в комплексной терапии многих хронических заболеваний.

Публикация поддержана фирмой «Юнифарм Инк» (США).