Сегодня становится все труднее провести разграничение между сосудистым, дегенеративным и иммунноопосредованным (аутоиммунным, воспалительным) заболеваниями нервной системы. Этому способствовали обнаружение общих факторов риска развития болезни Альцгеймера (БА) и сосудистой деменции [1—3], выявление маркеров нейродегенерации при рассеянном склерозе (РС) [4—7], данных об ускорении прогрессирования нейродегенеративного заболевания — болезни Паркинсона (БП), а также БА в условиях активации системного воспаления [8, 9] и целый ряд других открытий.

Воспаление относится к типовым патологическим процессам организма человека. Типовой патологический процесс проявляется рядом характерных признаков:

— стереотипностью (развитие по генетически детерминированным механизмам независимо от локализации и этиологии);

— универсальностью (протекание как интегральной части патогенеза разных нозологических форм на разных уровнях организации биологической системы);

— полиэтиологичностью (индуцирование большим числом этиологических факторов различной природы и происхождения, выполняющих лишь триггерную роль);

— аутохтонностью (наличие потенциала саморазвития);

— резервированием надежности (наличие нескольких эволюционно сложившихся путей реализации);

— интерактивностью (способность индуцировать и амплифицировать развитие других типовых патологических процессов);

— эквифинальностью (однотипность финальных результатов).

РС — заболевание, традиционно относящееся к аутоиммунным с развитием воспалительных процессов в центральной нервной системе (ЦНС), Благодаря последним исследованиям представление о РС существенно изменилось. Появились убедительные данные о роли нейродегенерации как ведущего процесса, приводящего к стойкой инвалидизации пациентов [4, 7, 10, 11]. Выяснилось, что количество очагов в Т2-режиме магнитно-резонансной томографии (МРТ), в том числе активно накапливающих контраст, не коррелирует со степенью инвалидизации и не характеризует прогрессирование болезни. Кроме того, нередко новые Т2-очаги демиелинизации по данным МРТ остаются клинически бессимптомными. Эти данные создали основу новой гипотезы, согласно которой РС рассматривается как нейродегенеративное заболевание. Действительно, постепенное и неуклонное нарастание инвалидизации, как это происходит при вторично-прогрессирующем и первично-прогрессирующем РС, более типично для течения дегенеративного процесса. В основе нарастания необратимого неврологического дефицита лежит формирование так называемых черных дыр (участков необратимой гибели аксонов при визуализации в Т1-режиме) и развитие атрофии головного и спинного мозга, видимых при МРТ [11].

На определенных этапах механизмы нейродегенерации при РС и БА могут иметь общие черты. Так, при БА прогрессирование заболевания связывают с накоплением патологического белка бета-амилоида, нейрофиламентов в головном мозге. При Р.С. также было обнаружено скопление предшественника бета-амилоида, который является основным составляющим амилоидных бляшек при БА, в аксонах вокруг бляшек, и концентрация этого белка коррелирует со стадиями заболевания [12]. Исследования, опубликованные в октябре 2016 г., указывают на то, что низкое содержание бета-амилоида в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) является биомаркером нарастания инвалидизации по расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS) в течение 3-летнего наблюдения, а уровень тау-белка в ЦСЖ коррелирует с увеличением общего объема очагов в Т2- и Т1-режимах при МРТ головного мозга [13]. Низкие значения уровня бета-амилоида в ЦСЖ определяли прогрессирование заболевания и инвалидизацию в течение ближайших 3 лет (р=0,009). Авторы подтверждают положение, что нарушение обмена бета-амилоида может служить маркером нейродегенерации при РС и определять формирование необратимого неврологического дефекта.

Хотя теоретически скопление предшественника бета-амилоида могло бы сдерживать воспаление, имеются сведения, что этот белок оказывает нейротоксическое действие и вызывает воспалительные изменения в демиелинизированных аксонах. При введении животным белка бета-амилоида описаны повреждение и демиелинизация аксонов [14]. Более того, вакцинация животных амилоидным белком приводила к повреждению белого вещества и гибели олигодендроцитов, уменьшению числа нейронов в перивентрикулярной зоне, гиппокампе, подавлению нейрогенеза. Вместе с тем существует гипотеза, что бета-амилоид может выступать и как белок, ограничивающий воспаление вокруг бляшек [15].

В настоящее время активно обсуждается возможность определения при помощи позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с радиолигандами, способными метить церебральный бета-амилоид, как зон демиелинизации, так и участков ремиелинизации. Другой белок, ответственный за развитие нейродегенерации, — альфа-синуклеин, патологические формы которого связывают с развитием и прогрессированием БП, также может принимать участие в патогенезе Р.С. Было установлено, что уровень альфа-синуклеина повышается при обострении РС и оптикомиелите [5].

Остается принципиальный вопрос: если возможно остановить прогрессирование повреждения белого вещества при РС, то можно ли остановить прогрессирование болезни и инвалидизацию? Некоторые последние исследования указывают на способность ингибиторов миграции макрофагов, моноклональных антител, направленных против определенных популяций Т- и В-лимфоцитов, провоспалительных цитокинов, молекул адгезии и прочих регуляторных процессов иммунной системы, влиять не только на частоту обострений, но и уменьшать по сравнению с плацебо степень атрофии головного мозга [16—18]. Это с большей вероятностью указывает на вторичность нейродегенеративного процесса по отношению к воспалительному. Отсутствие данных об определенных генетических маркерах РС (до настоящего времени не установлены гены, определяющие развитие РС), высокая частота развития заболевания у лиц, перенесших инфицирование вирусом Эпштейна—Барр, и, наоборот, крайне редкая встречаемость РС у не болевших этой инфекцией также свидетельствуют о первичности воспалительных процессов при ремиттирующем РС с присоединением атрофии и гибели аксонов при прогредиентном течении [19].

Наличие митохондриальной дисфункции, оксидативного повреждения, характерных для нейродегенеративного процесса, также может способствовать дегенерации аксонов и нейронов при Р.С. Недавно опубликованы данные о замедлении атрофии головного мозга при длительном применении 1200 мг антиоксиданта липоевой кислоты у больных с вторично прогрессирующим РС в слепом плацебо-контролируемом исследовании [20]. Средний балл по шкале EDSS в этом исследовании у больных составлял 5,5. К концу 96-й недели рассчитывали процент годовой атрофии всего головного мозга и сравнивали между группами. Оказалось, что в группе больных, принимавших липоевую кислоту, степень атрофии была в 3 раза меньше, чем в группе плацебо (0,22 и 0,66% в год соответственно, р=0,004). Известно также, что низкий уровень витамина D₃ в крови является прогностически неблагоприятным фактором развития и прогрессирования РС [21], и назначение терапевтических доз витамина D₃ оказывает благоприятное влияние на течение заболевания [7, 11, 22].

Сложнее ситуация с пониманием патогенеза нейродегенеративных заболеваний, к которым в первую очередь относятся БА и БП. В основе их развития лежит накопление патологических молекул тау-белка с образованием нейрофибриллярных клубочков и амилоидных бляшек при БА и интранейрональная экспансия патологических форм белка альфа-синуклеина при Б.П. Но всегда ли правильно бывают поняты причины и пусковые факторы возникновения этих болезней и, самое главное, можно ли выделить ключевые звенья прогрессирования этих хронических инвалидизирующих заболеваний нервной системы?

Заслуживает внимания тот факт, что любая хроническая инфекция может способствовать манифестации нейродегенеративного заболевания. Длительная персистенция вирусов простого герпеса 1-го типа ассоциирована с риском развития деменции и БА, цитомегаловируса — с развитием сосудистой деменции [23]. Хроническая инфекция приводит к активации микроглии в головном мозге, синтезу провоспалительных цитокинов (TNF-α, FGAP, IL-1, IL-6, индуцибельной формы оксида азота и др.) и запускает нейродегенеративный процесс. Первоначально защитный механизм трансформируется в патологический.

БП относят к классическим нейродегенеративным заболеваниям [24]. В основе заболевания лежит нарушение конформации клеточного белка альфа-синуклеина — основного компонента телец Леви (тельца Леви, представляющие собой крупные эозинофильные включения в цитоплазме дегенерирующих нейронов, считаются патогномоничным морфологическим признаком БП). Несмотря на обычно медленное постепенное прогрессирование БП, известно, что перенесенные острые вирусные, бактериальные инфекционные заболевания, травмы вызывают ухудшение состояния больных, вплоть до выраженной декомпенсации. Так, любое воздействие на организм, провоцирующее системную или локальную воспалительную реакцию, негативно влияет на симптомы болезни. Изучение этих фактов привело к пониманию роли воспаления в ЦНС, которое может быть инициатором и фактором, способствующим прогрессированию как моторных, так и немоторных симптомов БП [8, 9]. Классические биомаркеры воспаления в периферической крови больных с БП (TNF-α, С-реактивный белок) коррелировали с показателями шкал, оценивающих депрессию, утомляемость, когнитивные функции и даже галлюцинации. Повышенный уровень С-реактивного белка положительно коррелировал с двигательным разделом унифицированной шкалы оценки БП (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale — UPDRS). Глиальные клетки обеспечивают выживание нейронов за счет высвобождения трофических факторов и поддержания локальной иммунореактивности. Под влиянием различных воздействий (травма головного мозга, инфекция) клетки микроглии и астроглии активизируются и удаляют поврежденные клетки мозга. Однако при нейродегенеративных заболеваниях хроническая активация микроглии и астроглии приводит к реактивному микроглиозу и астроглиозу. Глиоз нарушает процессы нейропластичности и усиливает нейротоксические эффекты альфа-синуклеина и цитокинов. Сегодня можно говорить о том, что дегенеративный процесс при БП происходит при активном участии нейроглии с вовлечением не только астроглии, но и олигодендроцитов. Последние данные о патологии проводящих путей и миелинизированных волокон указывают на определенную их роль в прогрессировании болезни [25, 26]. Если воспалительные медиаторы связаны с прогрессированием болезни, то существует потенциальная возможность селективной противовоспалительной терапии влиять на прогрессирование БП в целом. Имеющиеся сведения о снижении риска развития БП и БА у лиц, принимавших чаще нестероидные противовоспалительные препараты (в частности, ибупрофен снижает риск на 21%), носят ретроспективный характер, но до последнего времени не проведено клинических исследований новых препаратов, влияющих на процессы воспаления [27, 28]. Получены лишь экспериментальные данные о способности блокатора растворимой формы TNF-α XPro 1595 препятствовать гибели нейронов черной субстанции и активации глии в головном мозге у животных на 6-OHDA-новой модели паркинсонизма [29]. При этом оказалось, что импульсное введение леводопы экспериментальным животным вызывает повышенный синтез провоспалительных цитокинов в стриатуме и индукцию дискинезий, сопоставимые с системным введением бактериального липополисахарида. Внутрибрюшинное введение липополисахарида (активатор системного воспаления) сопровождалось активацией синтеза индуцибельной формы NO, TNF-α, GFAP в стриатуме и достоверно повышало выраженность дискинезий, в то время как постоянное введение леводопы с помощью помпы не сопровождалось изменением синтеза провоспалительных цитокинов в мозге и не индуцировало развитие дискинезий [30].

Особый интерес представляют данные о роли хронического воспаления в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) как триггера нейродегенеративных заболеваний, в том числе при БП [31]. Экспериментальные исследования убедительно указывают на роль дисбиотических процессов тонкой кишки в инициации и прогрессировании БП. В исследованиях на мышиных моделях, которые экспрессируют альфа-синуклеин, установлено, что микробиоматерия пищеварительного тракта необходима для реализации моторных нарушений, активации микроглии и расширения зон накопления патологического белка альфа-синуклеина в мозге. При этом антибиотикотерапия препятствует, а микробная реколонизация — способствует двигательным расстройствам у взрослых животных. Это свидетельствует о том, что постнатальная передача сигналов между пищеварительным трактом и головным мозгом модулирует болезнь. Оказалось, что пероральный прием определенных микробных метаболитов кишечной флоры стерильным мышам вызывает воспаление в ЦНС и моторные симптомы паркинсонизма. Так, микробное обсеменение кишечника мышей, которые экспрессируют альфа-синуклеин, микробиоматериалами кишки от пациентов с БП усиливает моторные симптомы по сравнению с пересадками микробиоматериалов от здоровых человеческих доноров. Эти результаты показывают, что бактерии пищеварительного тракта регулируют двигательные расстройства у мышей, и предполагают, что альтерация человеческого микробиома представляет фактор риска Б.П. Хроническое воспаление в тонкой кишке может приводить к активации глиальных клеток энтеральной нервной системы (преимущественно вегетативных волокон) и нарушению конформационных свойств белков (в данном случае альфа-синуклеина). В дальнейшем по афферентным волокнам блуждающего нерва аберрантные молекулы альфа-синуклеина транссинаптически проникают в ЦНС и начинают проявлять прионоподобные свойства. В пользу этой гипотезы свидетельствуют данные крупного 20-летнего исследования, опубликованного в 2015 г., где показано снижение риска развития БП у лиц, перенесших двустороннюю ваготомию, почти в 2 раза [32]. Последние данные, опубликованные в 2017 г. по результатам изучения биопсийного материала прямой кишки, подтверждают наличие воспаления и дисфункции интестинального барьера у пациентов с БП, способствующих накоплению патологических форм фосфорилированного альфа-синуклеина в подслизистых ганглиях и нервных волокнах [33]. Таким образом, одним из терапевтических направлений при БП может являться модификация кишечного микробиома, снижение проницаемости интестинального эпителиального барьера с целью устранения дисбиоза и хронического воспаления, как, возможно, первого шага последующего разрушительного каскада нейродегенеративного процесса при этом заболевании.

С учетом противовоспалительного потенциала статинов привлекает внимание и активно обсуждается не только их роль в терапии сосудистых заболеваний, но и их применение в качестве средств профилактики и, возможно, лечения БА и БП [34]. Благоприятное влияние статинов на воспаление реализуется достаточно сложным механизмом, включающим блокирование водородпотребляющей активности метаногенной микрофлоры кишечника (без формирования дисбиоза) и ингибирующее влияние молекулярного водорода на экспрессию мРНК индуцибельной NO-синтазы и провоспалительных цитокинов (IL-1b, IL-6, TNF-α) [35].

Для оценки влияния статинов на риск развития БА и БП в США было выполнено большое многоцентровое исследование [34], в котором проанализированы данные более 4,5 млн пациентов старше 65 лет, у которых на момент включения в протокол наблюдения не было выявлено признаков БА и Б.П. Пациенты получали различную терапию по поводу гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, сахарного диабета и других хронических заболеваний. Около 700 тыс. из них получали терапию симвастатином. В качестве конечной точки рассматривали наступление нового случая развития деменции (БА) и Б.П. Прием симвастатина снижал риск развития деменции у этих больных более чем в 2 раза (отношение шансов 0,46; p<0,0001), также достоверно реже развивалась БП (отношение шансов 0,51, 95% доверительный интервал 0,4—0,55; p<0,0001).

Данные о протективном эффекте статинов на развитие БП были подтверждены в другом крупном американском исследовании [36], включавшем 94 308 мужчин и женщин, наблюдавшихся в течение 7 лет. За этот период БП была впервые установлена у 1035 больных. Прием симвастатина достоверно снижал риск развития заболевания (соотношение риска 0,73, 95% доверительный интервал 0,60—0,88; р=0,001).

Говоря о воспалении как типовом патологическом процессе, можно увидеть не только общие черты патогенеза при разных прогрессирующих заболеваниях нервной системы. Следует также обратить внимание на новые возможности патогенетической терапии.

Интерес представляют данные о способности бета-интерферона, применяемого для лечения РС, активировать процессы аутофагии в нейронах, приводя к деградации патологических форм альфа-синуклеина [37]. Такой механизм препарата может быть полезен на ранних стадиях Б.П. Важно отметить, что некоторые противопаркинсонические препараты, доказавшие высокую эффективность, обладают противовоспалительным эффектом [38, 39]. Так, агонист Д3-дофаминовых рецепторов прамипексол в экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита проявил выраженные противовоспалительные свойства, блокируя воспаление в спинном и головном мозге, снижая выраженность демиелинизации, продукции воспалительных цитокинов IL-17, IL-1β и TNF-α [40].

Кроме того, снижение уровня витамина D₃ является фактором риска развития как РС, так и БП [41]. При обследовании 478 пациентов с БП и 431 здорового из контрольной группы выявили, что дефицит витамина D (содержание в крови менее 20 нг/мл) и даже его незначительное снижение (содержание в крови менее 30 нг/мл) повышают риск развития БП в 2,6 и 2,1 раза соответственно (р<0,0001). Известно, что 1,25-дигидроксивитамин D₃ дозозависимым образом тормозит экспрессию индуцибельной изоформы синтазы оксида азота и тем самым также проявляет противовоспалительный эффект.

Стресс эндоплазматического ретикулума и дисфункция митохондрий играют особую роль в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний. Стресс эндоплазматического ретикулума способствует появлению белков с неправильным конформационным состоянием. При этом митохондриальные изоформы индуцибельной NO-синтазы в условиях оксидативно-нитрозативного стресса могут запускать генерацию целого каскада цитотоксических производных. В этой ситуации пристальное внимание привлекают митохондрий-таргетированные ингибиторы идуцибельной NO-синтазы, к числу которых можно отнести мелатонин, подавляющий экспрессию и активность индуцибельной митохондриальной NO-синтазы, а также, по-видимому, ингибирующий мобилизацию ионов кальция из внутриклеточных депо. По мнению некоторых исследователей [42, 43], расшифровка механизмов конформации и последующее распространение альфа-синуклеина при обязательном нарушении обмена железа являются двумя главными ключами в открытии причин БП.

Исходя из представлений о том, что при нейродегенеративных заболеваниях наиболее значимым источником прооксидантов и критически важной мишенью их повреждающего действия являются митохондрии, активность которых стимулируется ионами кальция, железа, эффективными направлениями метаболической терапии представляются:

— поддержание кальциевого гомеостаза в клетке блокаторами глутаматных NMDA-рецепторов (мемантин, амантадин);

— блокирование продукции и детоксикация прооксидантов в митохондриях (мелатонин, липоевая кислота, мексидол, витамин D₃). Потенциально положительные эффекты мексидола (эмоксипина сукцинат) могут быть ассоциированы именно с железохелатирующим действием фосфорилированных и нефосфорилированных производных эмоксипина [44];

— ингибирование форсирования митохондриальной транзитной проницаемости (мелатонин, мемантин) [45];

— подавление стресса эндоплазматического ретикулума (зонизамид) [46].

Предложенные ранее терапевтические подходы являются неселективными к определенным нозологическим формам нейродегенеративных заболеваний, не имеют специфической точки приложения к определенному белку, нарушение конформации которого вызывает болезнь. В последнее время сформулированная концепция конформационных заболеваний предполагает вклад определенного белка или нескольких белков в инициацию и прогрессирование болезни [47]. Но и здесь мы сталкиваемся с наличием сочетаний нескольких вариантов белок-ассоциированной нейропатологии. Так, при БП обнаруживаются не только внутриклеточная аккумуляция альфа-синуклеина, но и бета-амилоида. Кроме того, течение болезни при этом носит неблагоприятный характер с развитием деменции, постуральной неустойчивости, застываний и падений, что требует дифференциальной диагностики с деменцией с тельцами Леви (болезнь диффузных телец Леви) и сближает их клиническую картину [48, 49]. Опубликованные в 2017 г. данные ПЭТ с радиолигандом, меченным на бета-амилоид, у пациентов с ранними стадиями БП (до III стадии по Хен—Яру) и на поздних (от III стадии по Хен—Яру) показали достоверное увеличение накопления бета-амилоида в коре, начиная с III стадии. Таким образом, кортикальное накопление бета-амилоида может быть определяющим фактором развития перехода от ранних к поздним стадиям болезни [50].

Концепция нейротоксичности бета-амилоида и его роли в прогрессировании БА могла быть отклонена, если бы не последнее исследование с моноклональными антителами [51], результаты которого позволили вновь приобрести надежду всем исследователям и родственникам больных, столкнувшимся с этим заболеванием. С 2012 по 2014 г. в США проведено испытание нового препарата, представляющего собой моноклональные антитела к бета-амилоиду, у 163 больных БА на начальных стадиях заболевания. Всем больным выполняли ПЭТ с радиолигандом, способным метить накопление амилоида в головном мозге. Ежемесячно больным вводили инфузии адуканумаба в разных дозах (1, 3, 6 или 10 мг на 1 кг массы тела). Результаты оценивали на 26-й и 54-й неделях лечения. Результаты показали, что у пациентов, получавших максимальную дозу адуканумаба в течение года, отмечено существенное снижение количества амилоидных бляшек в головном мозге с одновременным прекращением прогрессирования нарушения когнитивных функций по краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination — MMSE). При этом показатели пациентов из группы плацебо продолжали прогрессирующе ухудшаться.

Аналогичные подходы апробируются и при БП. В экспериментальной модели паркинсонизма было установлено, что антитела к С-терминалям альфа-синуклеина блокируют транссинаптическое распространение патологического белка в ЦНС [52]. В настоящее время в мире проходят клинические исследования по оценке эффективности пассивной и активной иммунизации против альфа-синуклеина у пациентов с БП, результаты которых позволят получить подтверждение о решающей роли транссинаптического распространения патологических форм белка синуклеина в патогенезе Б.П. Однако следует учитывать варианты заболевания, при которых имеется синергизм или сочетание как минимум двух вариантов протеинопатии (бета-амилоид и альфа-синуклеин). В таких случаях, вероятно, необходимо рассматривать двойную терапию моноклональными антителами, влияющую на амилоидогенез и синуклеинопатию.

Таким образом, становится очевидно, что агенты, провоцирующие воспаление, могут способствовать развитию хронических прогрессирующих заболеваний нервной системы и являться триггерами нейродегенерации. На этапе инициации патологического процесса его развитие определяется не специфичностью провоцирующего агента (не принципиально, какой именно это вирус или бактерия), а его способностью длительно персистировать в организме и вызывать хроническое воспаление низкой интенсивности. Снижение инфекционной нагрузки на организм за счет элиминации бактерий и подавления репликации вирусов обеспечит уменьшение риска как дегенеративных, так и сосудистых заболеваний нервной системы. Следует исключить применение так популярных в нашей стране неселективных иммуностимуляторов, особенно бактериальных липополисахаридов (пирогенал), у лиц с высоким риском развития нейродегенеративных заболеваний и тем более у пациентов с наличием таких заболеваний. Разработка направлений, влияющих на воспалительный процесс в целом, устранение дисбиотических изменений в ЖКТ, подавление целого ряда сопряженных метаболических сдвигов создадут основу развития профилактики нейродегенеративных заболеваний и замедление темпов их прогрессирования. Решение вопросов терапии узконаправленными моноклональными антителами, в зависимости от вида протеинопатии, должно проводиться, вероятно, параллельно на ранних стадиях заболеваний.

Понимание точных механизмов дегенерации позволит снизить инвалидизацию при прогрессирующих заболеваниях головного мозга. Последние успехи в лечении БА связаны с селективным иммунологическим направлением терапии, а недавние исследования указывают, что при РС могут быть полезными препараты с метаболическим и антиоксидантным механизмами действия [7, 53]. Таким образом, все время придется решать вопрос, что первично — воспаление или дегенерация. Эта ситуация напоминает вопрос о курице или яйце. Но при применении современных лабораторных и инструментальных биомаркеров такая диагностика становится все более точной. И, самое главное, это позволит выделить ведущее звено патогенеза при этих заболеваниях и назначить обоснованную терапию.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.