Введение

Рассеянный склероз (РС) представляет собой аутоиммунное заболевание центральной нервной системы, при этом поражаются головной, спинной мозг и зрительные нервы. Заболевание протекает в двух клинических формах: одна из них имеет рецидивирующее течение, проявляющееся приступами воспалительной реакции, которые вызывают ухудшение неврологической симптоматики, и другая форма с прогрессирующим течением, определяемая как постоянное ухудшение неврологической функции [1]. Распространенность РС в здоровой популяции составляет 1:1000 [2]. Инфицирование вирусом Эпштейна—Барр, вакцинация, многократное воздействие органических растворителей, физические и эмоциональные нагрузки считаются основными факторами риска развития РС у генетически предрасположенных лиц [3].

Рассеянный склероз наблюдается чаще у женщин. Так, за последние 30 лет соотношение заболевания РС между взрослыми женщинами и мужчинами увеличилось с 2:1 до 3:1. Возможные причины такого неравенства по полу при РС включают следующие: более поздние роды, заместительную гормональную терапию, ожирение и курение. Некоторые авторы отмечают, что дефицит витамина D является наиболее вероятной теорией этого непропорционального роста РС среди женщин [4].

Известно, что повышенная восприимчивость женщин наблюдается при многих аутоиммунных заболеваниях. Это объясняется наличием иммунного механизма, связанного с полом. Например, по мнению R. Voskuhl и соавт. [5], у женщин по сравнению с мужчинами имеется более сильный иммунный ответ на собственные и чужеродные антигены.

По статистике, примерно у 9 из 10 больных симптомы возникают в возрасте младше 50 лет. Таким образом, у каждой третьей женщины беременность наступает после установления диагноза РС [6]. Современные общепопуляционные тенденции позднего планирования беременности и материнства также играют роль. При этом планирование беременности на фоне клинически выраженного аутоиммунного заболевания остается значимой клинической проблемой, поскольку лечение пациенток с этим заболеванием имеет возможные побочные эффекты для плода и женщины до зачатия или после него. Во время и до зачатия, в процессе беременности и в послеродовом периоде необходимо контролировать заболевание, чтобы снизить вероятность развития рецидивов РС и избежать при этом возникновения потенциальных рисков для матери и плода [7].

В доступной литературе данные о снижении фертильности у женщин с РС отсутствуют. Тем не менее некоторые источники указывают на более низкую рождаемость среди таких пациенток при применении программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) [8]. При этом, учитывая возможное влияние половых гормонов на активность болезни, можно предположить, что гормональное лечение может оказывать влияние, по крайней мере, на краткосрочное течение болезни. В некоторых зарубежных работах встречаются описания наблюдений обострения РС и риска повышенной частоты рецидивов после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [9]. Эти данные позволяют предположить, что каждое наблюдение РС при планировании беременности с использованием ВРТ и последующим диспансерным наблюдением пациентки является профессиональным вызовом для клинициста. Кроме того, данная проблема требует комплексного подхода в виде взаимного обсуждения специалистами разного профиля — невролога и врача-репродуктолога.

В данной работе представлено клиническое наблюдение лечения пациентки с бесплодием и РС с применением ВРТ.

Проанализированы анамнез заболевания, динамика симптомов при обострении, репродуктивный анамнез, методы лечения бесплодия.

Описание клинического наблюдения

Пациентка М., 1977 года рождения, обратилась в клинику ООО «Мать и дитя» Санкт-Петербург» в ноябре 2021 г. с жалобами на отсутствие беременности на протяжении года регулярной половой жизни без контрацепции. В браке не состоит.

Из анамнеза известно, что пациентка с 2017 г. состоит на учете в Санкт-Петербургском городском центре РС с диагнозом: рассеянный склероз, ремиттирующий тип течения.

Гинекологический анамнез: имела две беременности; первая в 2019 г. закончилась прерыванием в сроке 18—19 нед по медицинским показаниям (высокий риск трисомии в 21-й паре хромосом, подтверждено цитогенетическим исследованием), вторая беременность в 2021 г. — неразвивающаяся в сроке 6—7 нед (цитогенетическое исследование не проводилось).

В 2020 г. проводились лапароскопия, гистерорезектоскопия, миомэктомия без вскрытия полости матки по поводу множественных миоматозных узлов (субмукозный и субсерозные узлы).

Гормональный статус на старте лечения был следующим: антимюллеровый гормон (АМГ) 0,4 нг/мл, фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) 9,8 МЕД/мл.

С учетом данных анамнеза, возраста пациентки, отсутствия партнера, наличия сопутствующего заболевания тактика лечения при бесплодии состояла в переносе криоконсервированного донорского эмбриона на фоне заместительной гормональной терапии (ЗГТ). ЗГТ была представлена следующими препаратами: трипторелином пролонгированного действия (синтетический аналог гонадотропин-рилизинг-гормона) за один менструальный цикл до переноса и эстрадиолом валератом в таблетированной форме в цикле переноса.

Клиническая беременность наступила только после второго переноса одного эмбриона в марте 2022 г., однако прервалась в сроке 5—6 нед (полный самопроизвольный аборт) на фоне новой коронавирусной инфекции, подтвержденной тестами полимеразной цепной реакции (ПЦР).

В сентябре 2022 г. был проведен третий селективный перенос криоконсервированного донорского эмбриона на фоне ЗГТ. Была диагностирована прогрессирующая маточная беременность. По результатам скрининга I триместра — риск хромосомной аномалии низкий, расчетный риск преждевременных родов 1:45, расчетный риск поздней преэклампсии 1:99. По результатам неинвазивного пренатального генетического тестирования — риск хромосомных аномалий низкий. В сроке 10 нед пациентка встала на диспансерный учет по беременности в ООО «Мать и Дитя» Санкт-Петербург. На момент написания статьи срок беременности 23 нед, беременность протекает без особенностей.

Анамнез заболевания РС. Дебют РС в 2017 г. проявлялся в виде онемения левой половины тела (регрессировало самостоятельно в течение месяца); неловкости и онемения в правой руке и ноге, в связи с чем пациентка обратилась к неврологу. С 2017 г. на учете в Санкт-Петербургском городском центре РС с диагнозом: рассеянный склероз, ремиттирующий тип течения (EDSS 1,5 балла). С 2017 г. проводилась терапия ПИТРС (препараты, изменяющие течение рассеянного склероза). С октября 2022 г. в связи с беременностью терапия была приостановлена.

По данным исследований с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), проведенных в период течения заболевания, можно сделать вывод о прогрессировании симптомов заболевания с 2021 по 2022 г.

Так, 05.02.21 проведено МРТ-исследование, по результатам которого отрицательная динамика по сравнению с результатами от 2020 г. нет. Затем 13.07.21 после перенесенной новой коронавирусной инфекции и самопроизвольного аборта после второго переноса эмбриона по программе ЭКО у пациентки появились жалобы на онемение, скованность в голенях и стопах, длившиеся 10 ч, которые стали периодически повторяться.

При МРТ-исследовании от 11.06.22 выявлена картина многоочагового поражения вещества головного мозга. По сравнению с исследованием от 05.02.21 отмечено появление новых очагов в правой гемисфере мозжечка, лобной доле правой гемисферы головного мозга. Индекс EDSS поднялся до 2,5, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания от микросимптомов до состояния, предшествующего умеренным признакам инвалидизации.

Обсуждение

Рассеянный склероз — хроническое заболевание центральной нервной системы аутоиммунной природы, которое проявляется многоочаговой неврологической симптоматикой и характеризуется образованием множественных очагов демиелинизации в головном и спинном мозге.

В России распространенность РС составляет 34,9 случая на 100 тыс. населения [10]. Женщины болеют РС чаще, чем мужчины. Эта особенность является общей для большинства аутоиммунных заболеваний. В среднем на одного мужчину с РС приходится две женщины с таким диагнозом, и согласно мировой статистике от года к году диспропорция увеличивается [4].

Заболевание можно охарактеризовать нестабильным течением: периоды обострения могут сменяться периодами ремиссии. РС чаще проявляется в 20—40 лет, что делает это заболевание социально значимым. Особенно это затрагивает женщин репродуктивного возраста, так как при планировании беременности встает вопрос о рисках, которые могут сопровождать такую беременность, о вероятности наследования РС ребенком и о потребности в отмене препаратов, которые купируют заболевание, но могут оказаться тератогенными для ребенка.

Рассеянный склероз не влияет на способность женщины зачать и вынашивать ребенка, а диагноз РС не увеличивает частоту преждевременных родов или мертворождений, врожденных дефектов, кесарева сечения или самопроизвольных абортов [10]. Несмотря на то что пациентки с РС имеют такую же способность к зачатию, как и здоровые, женщины с РС реже беременеют до первых приступов болезни [11]. Ввиду социальных причин наиболее вероятно, что при РС пациентки будут иметь меньше беременностей, даже если их способность к зачатию не снижена. Однако в некоторых научных работах предполагается, что у женщин с РС может быть снижена способность к зачатию. Считается, что некоторые медицинские препараты, применяемые при РС (например, митоксантрон, циклофосфамид), могут оказывать пагубное воздействие на ооциты, что приводит к снижению фертильности.

В одном исследовании анализировались концентрации антимюллерова гормона (АМГ) у пациенток с РС по сравнению со здоровыми женщинами [12]. Уровень АМГ служит показателем овариального резерва и косвенно характеризует способность к зачатию. В данной работе авторами был получен результат, согласно которому уровень АМГ был достоверно ниже у пациенток молодого репродуктивного возраста с РС по сравнению с таковым в контрольной группе [12]. Авторы предполагают, что снижение овариального резерва может быть связано с нейроэндокринным эффектом при РС.

Таким образом, снижение фертильности и бесплодие может быть проблемой при РС. Бесплодие приведет к тому, что женщины будут использовать ВРТ, и в настоящее время это вызывает озабоченность из-за возможных рисков развития рецидивов РС [13].

В нашем клиническом наблюдении у обследуемой на момент обращения возраст составлял 44 года. В связи с поздним репродуктивным возрастом и снижением овариального резерва по данным оценки уровня АМГ ей было рекомендовано лечение бесплодия с помощью ВРТ. Тем не менее мы не предполагаем снижения фертильности в связи с РС. Наиболее вероятно, что снижение овариального резерва и потребность в применении ВРТ связаны с возрастом пациентки.

По данным литературы, женщины, перенесшие процедуру ЭКО без достижения беременности, могут находиться в группе повышенного риска клинической или МРТ-активности заболевания в течение 3 мес [14]. Повышенный риск рецидивов связан с использованием агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) в программах ЭКО. Агонисты ГнРГ повышают продукцию провоспалительные цитокинов IL-8, IL-12, INF-γ и TGF-β, увеличивая концентрацию эндотелиального фактора роста сосудов (VEGF). Этот механизм может иллюстрировать повышенную частоту рецидивов РС во время лечения бесплодия, поскольку экспрессия VEGF играет важную роль во время прогрессирования РС. Кроме того, резкие изменения концентрации эстрогенов во время беременности и после родов или прекращение приема этих препаратов во время лечения бесплодия также влияют на частоту рецидивов РС.

Имеются данные, подтверждающие влияние стимуляции яичников на прогрессирование или рецидив РС [15]. Кроме того, не существует общепризнанного подхода к стимуляции яичников у пациенток с РС. Новые данные литературы описывают два клинических случая лечения бесплодия у женщин с РС, у которых применена методика дозревания ооцитов (IVM — in vitro maturation), чтобы избежать риска обострения РС при стимуляции яичников [15]. Такой метод предусматривает получение незрелых ооцитов без применения стимуляции яичников и их доращивания in vitro. Обе пациентки родили здоровых детей в срок. У них не было рецидивов РС во время лечения или во время беременности. Авторы предполагают, что обострение заболевания, связанное со стимуляцией яичников, требует поиска более безопасного подхода к такой группе пациенток, например, как in vitro maturation. Тем не менее, насколько известно, это первые дети, описанные в литературе, рожденные после дозревания ооцитов in vitro пациентками, страдающими РС.

В представленном клиническом наблюдении выбор тактики лечения был ограничен поздним репродуктивным возрастом пациентки. Однако пациентке были назначены агонисты ГнРГ в качестве подготовки к переносу эмбрионов. Обострение заболевания и появление новых очагов, по данным МРТ, зафисиксировано после двух неудач применения программ ВРТ (отсутствие беременности после первого переноса и самопроизвольный аборт после второго переноса). Учитывая перенесенную в это же время коронавирусную инфекцию в раннем сроке беременности, следует считать, что данных недостаточно, чтобы предполагать, что именно гормональные препараты или беременность повлияли на течение заболевания и привели к обострению РС. Возможно, использование преимплантационного генетического тестирования (ПГТ) эмбрионов до переноса позволило бы избежать неудач в программах ВРТ и сократить время до наступления клинической беременности.

Существуют данные литературы о том, что перенесенная новая коронавирусная инфекция может приводить к обострению РС [16]. Так, в одном ретроспективном исследовании обнаружено, что COVID-19 может вызвать обострение РС [17]. Таким образом, мы предполагаем, что в представленном наблюдении вирусная инфекция привела к утяжелению степени прогрессирования РС.

Интересны данные литературы о влиянии беременности на заболевание РС [18]. Исследование «Беременность при рассеянном склерозе» (PRIMS) было первым проспективным исследованием, включавшим 254 пациентки с РС (269 беременностей). Пациентки наблюдались во время беременности и в течение года после родов. Результаты исследования показали, что частота рецидивов РС снижалась во время беременности, в основном в течение последнего триместра, в то время как частота рецидивов увеличивалась через 3 мес после родов и была равна частоте рецидивов до беременности [18].

В настоящее время считается, что беременность оказывает благоприятное влияние на течение многих аутоиммунных заболеваний, в том числе на течение РС [9]. Изменение гормонального фона у беременной приводит к снижению активности аутоиммунных реакций. Плод является для материнского организма аллогенным трансплантатом, несущим в себе антигены отца. В период беременности отмечается временная супрессия цитотоксичных иммунных реакций клеточного T1-типа. В то же время усиливаются T2-типа иммунные реакции, которые необходимы для пассивного транспорта антител из организма матери к плоду. Такая T1-иммуносупрессия во время беременности физиологически является необходимой приспособительной реакцией, предотвращающей реакцию отторжения плода материнским организмом. Помимо этого, в механизмах иммуносупрессии во время беременности принимает участие и сам плод. Он выделяет цитокины, снижающие продукцию материнским организмом провоспалительных цитокинов и сдвигающие баланс T1- и T2-лимфоцитарных реакций в сторону последних. Таким образом, можно предположить, что беременность оказывает такое же влияние, как и лекарственные средства, применяемые при лечении РС, на организм женщины, так как дают иммуносупрессивный эффект.

Заключение

В современном обществе лечение бесплодия крайне востребовано. Эта проблема касается и женщин с заболеванием РС. В настоящее время широко используются при лечении бесплодия следующие методы: экстракорпоральное оплодотворение, заморозка ооцитов и сохранение фертильности, перенос эмбрионов из донорских яйцеклеток. Следует информировать пациенток о возможности проведения ПГТ эмбрионов с целью сокращения времени лечения при бесплодии и повышения эффективности переноса с первой попытки. Дозревание ооцитов in vitro — новая методика, которая может быть рекомендована в качестве альтернативы лечения женщинам с РС.

С развитием современных методов лечения бесплодия должно быть уделено отдельное внимание специфике оказания акушерско-гинекологической помощи пациенткам, страдающим РС. Это позволит стабилизировать активность заболевания и оптимизировать неврологические исходы у женщин с РС, подвергающихся этим вмешательствам.

К настоящему времени в России нет единого протокола ведения пациенток с РС как при планировании беременности, так и в процессе ее течения и в послеродовом периоде. Согласно инструкциям по применению зарегистрированных на территории России лекарственных средств для патогенетической терапии РС все препараты необходимо отменять заблаговременно до наступления беременности и восстанавливать терапию после родов только при завершении лактации. Это вызывает трудности при планировании беременности, особенно при высокоактивном течении заболевания, когда отмена терапии часто приводит к возвращению активности РС. Данные международных наблюдательных регистров дают возможность продолжать терапию без отмены в некоторых случаях. Таким образом, существует необходимость в создании наблюдательных регистров в условиях крупного города для создания рекомендации по терапии РС во время беременности.

Считается, что РС не влияет на способность женщин зачать и не увеличивает частоту акушерских осложнений беременности. Есть данные, что беременность существенно снижает активность заболевания. Таким образом, женщин, страдающих РС и бесплодием, следует детально информировать о возможности успешного лечения с применением методов ВРТ.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — С.С. Паскарь, М.Ю. Романюк

Сбор и обработка материала — М.Ю. Романюк

Написание текста — С.С. Паскарь, Н.А. Шипулин

Редактирование — С.С. Паскарь

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Participation of the authors:

Concept and design of the study — S.S. Paskar’, M.Yu. Romanyuk

Data collection and processing — M.Yu. Romanyuk

Text writing — S.S. Paskar’, N.A. Shipulin

Editing — S.S. Paskar’

Authors declare lack of the conflicts of interests.