Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) является редкой опухолью, составляющей 2—4% от всех первичных новообразований ЦНС и 4—8% от всех экстранодальных лимфом [1—4]. При ПЛЦНС возможно поражение всех структур ЦНС, включая головной и спинной мозг, мягкую и паутинную оболочки, а также заднюю стенку глаза. Важнейшим фактором риска развития ПЛЦНС является наличие иммуносупрессии (например, при ВИЧ-инфекции или проведении иммуносупрессивной терапии), однако эта опухоль развивается также у иммунокомпетентных пациентов [1, 2]. Заболеваемость составляет 0,4—0,5 случая на 100 000 населения в год [4, 5]. Более чем у ½ иммунокомпетентных пациентов заболевание развивается в возрасте старше 60 лет, средний возраст начала заболевания — 65 лет. Несмотря на определенные успехи в области разработки методов лечения больных с ПЛЦНС, долгосрочный прогноз при этом заболевании остается неблагоприятным: 5- и 10-летняя выживаемость составляют 29,9 и 22,2% соответственно [5].

Сложность дифференциальной диагностики ПЛЦНС связана с отсутствием патогномоничных клинических и нейровизуализационных признаков и сходством с целым рядом других заболеваний. При первично-множественном варианте заболевания, встречающемся в 20—40% случаев [1, 6], особенно сложным может быть дифференциальный диагноз с демиелинизирующими заболеваниями — острым рассеянным энцефаломиелитом (ОРЭМ) и рассеянным склерозом, в частности при наличии псевдотуморозных очагов [7—12].

Приводится описание клинического наблюдения пациентки с верифицированной при проведении аутопсии B-клеточной ПЛЦНС, прижизненно ошибочно диагностированной как ОРЭМ.

Пациентка Т., 66 лет, заболела остро 26.02.16, когда появились головокружение, шаткость при ходьбе, нечеткость речи, тошнота. При проведении МРТ головного мозга 28.02.16 выявлены множественные очаги в белом веществе головного мозга, накапливающие контраст. Поставлен диагноз: острый рассеянный энцефаломиелит. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном в суммарной дозе 5000 мг с положительным эффектом в виде полного регресса симптомов.

Через месяц вновь возникли шаткость и неустойчивость при ходьбе, нечеткость речи. 24.03.16 была госпитализирована в Научный центр неврологии. В неврологическом статусе при поступлении выявлялись некоторая заторможенность, легкая дизартрия, легкий правосторонний гемипарез, симптом Бабинского и рефлексы орального автоматизма с двух сторон, гиперкинезы мышц лица (гримасы, вытягивание губ), плечевого пояса (пожимание плечами), атетоидные движения в пальцах левой руки; умеренная динамическая и статическая атаксия; в остальном — без патологии. В течение суток после госпитализации в неврологическом статусе отмечалась отрицательная динамика в виде нарастания правостороннего гемипареза, дизартрии и координаторных нарушений, появления дисфагии.

При МРТ головного мозга в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий большого мозга, мозолистом теле, среднем мозге, варолиевом мосту, продолговатом мозге, полушариях мозжечка, мозжечковых ножках, зрительных буграх, подкорковых структурах, внутренних капсулах определялись диффузно-очаговые изменения повышенной интенсивности МР-сигнала в режимах Т2 и Т2d-f, слабо пониженного — в Т1 (рис. 1).

Состояние расценено как ОРЭМ. Учитывая непродолжительность эффекта метилпреднизолона и наличие противопоказаний к проведению плазмафереза (язва двенадцатиперстной кишки, выявленная при проведении гастродуоденоскопии), принято решение о проведении иммуносупрессивной терапии препаратом митоксантрон с последующим введением метилпреднизолона по 1000 мг/сут в течение 4 сут. На фоне терапии в неврологическом статусе отмечалась положительная динамика: улучшились речь и глотание, уменьшились координаторные нарушения и выраженность пареза в правых руке и ноге. Продолжена терапия метилпреднизолоном per os по 60 мг через сутки. 12.04.16, через 12 сут после первого введения метилпреднизолона, в неврологическом статусе отмечена отрицательная динамика в виде нарастания слабости в правой ноге, речевых и координаторных нарушений, появления слабости в левой ноге. При МРТ головного мозга выявлена отрицательная динамика в виде увеличения в размерах выявляемых ранее очагов. На фоне перехода на прием метилпреднизолона per os по 60 мг ежедневно сохранялась отрицательная динамика, присоединилась сонливость. 19.04.16 проведены повторное введение митоксантрона (20 мг), внутривенное введение метилпреднизолона 1000 мг/сут в течение 3 сут. Отмечалась положительная динамика: уменьшилась дизартрия, стала менее сонливой, наросла сила в ногах, могла передвигаться с поддержкой по палате. 23.04.16 — очередное ухудшение: стала чаще поперхиваться, перестала разговаривать и передвигаться. Установлен назогастральный зонд. При МРТ головного мозга (25.04.16) вновь отмечена отрицательная динамика. Был назначен преднизолон per os по 60 мг ежедневно. В дальнейшем стала заторможенной и сонливой, появились тазовые нарушения. К терапии был добавлен дексаметазон внутримышечно 12 мг/сут. Отмечалась небольшая положительная динамика: уменьшились общемозговые симптомы, стала разговаривать и глотать самостоятельно. Преднизолон был отменен, получала дексаметазон внутримышечно 16 мг/сут. 28.04.16 вновь стала поперхиваться, перестала разговаривать, плохо выполняла инструкции. Повторно установлен назогастральный зонд. Была увеличена доза дексаметазона до 24 мг/сут. Отмечалась небольшая положительная динамика: уменьшилась сонливость, односложно отвечала на вопросы, выполняла простые инструкции. 10.05.16 отмечено ухудшение состояния: наросла сонливость. Доза дексаметазона была увеличена до 32 мг/сут. На фоне терапии состояние улучшилось: уменьшилась сонливость, стала произносить отдельные слова. 13.05.16 в связи с развитием геморрагического цистита доза дексаметазона была снижена до 24 мг/сут. 19.05.16 — третье введение митоксантрона (20 мг). 23.05.16 — очередное ухудшение состояния: наросли сонливость, заторможенность. В связи с наличием электролитных нарушений (гипокалиемия, гипонатриемия) доза дексаметазона была снижена до 16 мг/сут.

С 25.05.16 отмечалась отрицательная динамика: снижение уровня бодрствования до сопора, нарастание менингеального синдрома, водно-электролитных нарушений. Переведена в отделение реанимации и интенсивной терапии; 01.06.16 в связи со снижением уровня бодрствования до комы, нарастанием дыхательной недостаточности переведена на ИВЛ. Состояние оставалось крайне тяжелым, отмечалось нарастание неврологической симптоматики, появление эпилептических приступов, прогрессировали нарушения водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния, развились дыхательная недостаточность, признаки системного воспалительного процесса, анемия. Проводилась повторная пульс-терапия метилпреднизолоном с незначительным эффектом, комбинированная антибактериальная терапия, гемотрансфузия препаратами эритроцитарной взвеси, обедненной лейкоцитами. В дальнейшем — состояние с отрицательной динамикой за счет нарастания вентиляционно-перфузионных нарушений, явлений сердечно-сосудистой недостаточности, нестабильной гемодинамики, присоединения острой почечной недостаточности. 26.06.16. была констатирована биологическая смерть.

При посмертном патологоанатомическом исследовании обнаружена мультифокальная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома головного мозга. На фоне выраженного отека мозга отчетливые очаги опухоли в виде дряблой белой и серой ткани отмечались в основании моста, левом таламусе, во внутренней капсуле и скорлупе левого полушария (рис. 2, а,

Представленный клинический случай демонстрирует сложность дифференциальной диагностики ПЛЦНС и ОРЭМ, обусловленную сходством клинических и нейровизуализационных признаков, а также наличием положительного эффекта от проведения глюкокортикостероидной (ГКС) терапии при обоих заболеваниях.

Несмотря на определенные различия, клиническая картина ПЛЦНС и ОРЭМ может быть сходной в случаях остро или подостро развивающейся очаговой неврологической симптоматики. При первично-множественной лимфоме, как и при ОРЭМ, очаговая симптоматика является полиморфной в связи с наличием диссеминированного патологического процесса [1, 2]. Для ОРЭМ более характерным, чем для ПЛЦНС, является наличие в дебюте заболевания выраженных признаков энцефалопатии, прежде всего когнитивных нарушений и снижения уровня бодрствования, а также более быстрое прогрессирование с достижением максимальной выраженности симптомов уже через несколько суток после начала заболевания [13—15]. При ПЛЦНС, напротив, нередко в дебюте заболевания наблюдаются неспецифические. подостро возникающие когнитивные нарушения, прогрессирующие в течение нескольких недель или месяцев [1, 16]. В представленном наблюдении в дебюте заболевания доминировали очаговые неврологические симптомы, однако при этом выявлялась и невыраженная общемозговая симптоматика в виде заторможенности, что не исключало ОРЭМ. В последующем нарастание общемозговой симптоматики происходило на фоне соматической патологии, включая водно-электролитные нарушения. Кроме того, у больной как в дебюте заболевания, так и при последующем ухудшении состояния через месяц очаговая неврологическая симптоматика развивалась остро и приводила к госпитализации пациентки в течение нескольких суток, что также свидетельствовало в пользу ОРЭМ.

ОРЭМ развивается преимущественно у детей с пиком заболеваемости в возрасте 5—8 лет [13], в то время как ПЛЦНС, напротив, в старшем и позднем пожилом, как и было в представленном наблюдении. Данный признак, однако, не позволял исключить ОРЭМ, поскольку более ½ случаев этого заболевания наблюдается у взрослых [15]. Кроме того, отсутствие до начала неврологических симптомов указаний на неспецифическую инфекцию или вакцинацию также не позволяли отвергнуть ОРЭМ, так как этот признак встречается только у 37,5—58% взрослых пациентов [15, 17].

При проведении нейровизуализации как при ОРЭМ, так и при первично-множественном варианте ПЛЦНС выявляются множественные билатеральные гиперинтенсивные очаги в режимах T2 и FLAIR. При ПЛЦНС очаги в большинстве случаев локализованы супратенториально, в перивентрикулярном и центральном белом веществе, чаще — в лобных долях (20—43%), однако в патологический процесс также могут вовлекаться базальные ганглии (13—20%), мозжечок и ствол мозга (9—13%); крайне редко (1—2%) — спинной мозг [1, 6]. В отличие от этого, при ОРЭМ перивентрикулярное белое вещество поражается реже [13], отмечается преимущественное поражение субкортикальных областей, а также частое вовлечение в патологический процесс базальных ганглиев, ствола мозга (53%), мозжечка (50%) и спинного мозга (33%) [15]. Кроме того, для ПЛЦНС более характерно гомогенное, а для ОРЭМ — кольцевидное накопление контрастного вещества. В представленном наблюдении очаги локализовались в глубоких и субкортикальных отделах белого вещества обоих полушарий большого мозга, подкорковых структурах, а также стволе мозга и мозжечке. Наблюдалось неравномерное гомогенное накопление контрастного вещества, что более характерно для ПЛЦНС. Кроме того, были выявлены очаги с пониженным значением коэффициента диффузии, что также более характерно для ПЛЦНС [6]. Важно отметить, что несмотря на наличие определенных особенностей нейровизуализационных изменений при ОРЭМ и ПЛЦНС, ни один из признаков не является абсолютно специфичным и проведение дифференциального диагноза этих заболеваний на основании МРТ в большинстве случаев было невозможно.

При исследовании ЦСЖ у пациентов с ПЛЦНС и ОРЭМ могут выявляться небольшое увеличение концентрации белка и мягкий, преимущественно лимфоцитарный, лимфоцитоз. Олигоклональные антитела в ЦСЖ могут определяться как при ОРЭМ (не более 20—30% случаев [13, 15]), так и при ПЛЦНС (37%) и в связи с этим не могут рассматриваться как чувствительный биомаркер заболевания. При ПЛЦНС возможно появление атипичных клеток в ЦСЖ при цитологическом исследовании или проведении проточной флоуцитометрии, однако чувствительность этих методов невысока, поэтому они не имеют большого диагностического значения [1, 2].

В представленном наблюдении обращает на себя внимание наличие повторного эпизода возникновения неврологической симптоматики через месяц после дебюта заболевания и проведения пульс-терапии метилпреднизолоном. Повторное ухудшение в течение менее чем 3 мес после начала заболевания не противоречило диагнозу монофазного ОРЭМ [18], а высокая эффективность ГКС рассматривалась как подтверждение воспалительной этиологии заболевания. В связи с этим важно отметить, что при ПЛЦНС также наблюдается значительный быстрый клинический и нейровизуализационный эффект ГКС, связанный с их лимфотоксическим действием [1, 2]. Кроме того, в дальнейшем у пациентки развилась зависимость от ГКС — уменьшение дозировки препаратов или прекращение терапии крайне быстро (в течение нескольких суток) приводило к выраженному ухудшению состояния. Этот признак характерен для лимфом ЦНС, однако не наблюдается при ОРЭМ и других демиелинизирующих заболеваниях, что делает его важным для проведения дифференциальной диагностики этих заболеваний [19].

Основным методом диагностики ПЛЦНС в настоящее время является биопсия головного мозга с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием. Важно отметить, что терапия ГКС может значительно менять размеры и гистологическую структуру опухоли и уменьшать информативность исследования, в связи с чем ее проведение до биопсии у пациентов с подозрением на лимфому нежелательно и показано только при наличии выраженной общемозговой симптоматики, связанной с большими размерами опухоли [1, 2]. Кроме того, описаны развитие лимфом головного мозга в результате трансформации лимфоматоидного гранулематоза, а также случаи развития лимфом у пациентов с гистологически подтвержденными (так называемыми «сторожевыми» очагами демиелинизации), появление которых предшествует возникновению лимфомы [19—21]. Описаны случаи сочетания РС и ПЛЦНС [22, 23], а также развития лимфомы у пациентов с РС при терапии натализумабом [24].

Представленное наблюдение демонстрирует важность учета при проведении дифференциального диагноза всех клинических и инструментальных признаков, в том числе особенностей течения заболевания, с возможностью пересмотра диагноза при появлении новых данных, противоречащих первоначальному диагностическому суждению. В диагностически сложных случаях по-прежнему основным методом верификации диагноза остается биопсия. Первично-множественная ПЛЦНС должна рассматриваться в дифференциально-диагностическом ряду при обследовании пациентов с многоочаговым поражением головного мозга. Несмотря на неблагоприятный в целом прогноз, ранняя диагностика и своевременно начатая терапия позволяют увеличить продолжительность жизни, выживаемость и качество жизни при этом заболевании.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: bakulin@neurology.ru