Эпилепсия является одним из наиболее распространенных заболеваний нервной системы [1]. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире насчитываются около 50 млн больных эпилепсией, или 0,5—1% всего населения; ежегодно регистрируется около 2,4 млн новых случаев заболевания [2]. Приступы могут развиться в любом возрасте, однако в 85% случаев эпилепсия дебютирует в детском возрасте [3]. В фармакотерапии эпилепсии пройден долгий путь — от бромидов до новейших противоэпилептических препаратов (ПЭП) [4], которых в настоящее время в арсенале у неврологов-эпилептологов более 24 [5]. Однако лечение эпилепсии у детей — задача более сложная, чем терапия этого заболевания у взрослых. Это связано, во-первых, с большим разнообразием форм эпилепсии и эпилептических синдромов в детском возрасте (в настоящее время их насчитывается 48), что требует правильного подбора первого ПЭП в адекватной возрастной дозировке для соответствующей формы заболевания [6]; во-вторых — с достаточно широким спектром побочных эффектов ПЭП у детей, требующих изменения дозировки или отмены антиконвульсанта, а зачастую и коррекции осложнений противоэпилептической терапии [7].

Известно, что значительное место среди побочных эффектов ПЭП занимают угнетение кроветворения, диспепсические расстройства, лекарственные поражения печени, связанные во многом со снижением активности антиоксидантной системы (АОС) в условиях формирования окислительного стресса [7, 8]. Результаты доклинических исследований, проведенных ранее [9], показали, что применение ПЭП, в частности, одного из наиболее назначаемых в России (до 70—90%) препарата карбамазепин, вызывает повышение интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ). В свою очередь накопление продуктов липопероксидации способствует изменениям функциональной активности печени, оказывает токсическое влияние на форменные элементы крови, морфофункциональное состояние ряда органов и систем [10, 11]. Кроме того, длительный прием ПЭП приводит к снижению дыхательной активности тканей, разобщению дыхания с фосфорилированием [12], что усугубляет метаболические нарушения и предопределяет целесообразность назначения лекарственных средств, обладающих антиоксидантной и антигипоксантной активностью. Учитывая, что арсенал фармакокорректоров у врачей-педиатров невелик и большинство препаратов, как правило, разрешены к применению у детей старше 12 лет, поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, способных препятствовать накоплению продуктов липопероксидации при эпилепсии и, следовательно, развитию осложнений противоэпилептической терапии, остается актуальным. Кроме того, известно, что спектр фармакологических эффектов лекарственных препаратов, содержащих янтарную кислоту, включает антигипоксантное и антиоксидантное действие, а проведенными авторами настоящей статьи ранее доклиническими исследованиями было показано, что эффективность комбинированных препаратов реамберина и цитофлавина (ООО НТФФ «Полисан», Россия) превосходит янтарную кислоту [13, 14]. Учитывая, что число разрешенных к применению у детей сукцинатсодержащих препаратов ограничено, в настоящем исследовании была изучена возможность фармакокоррекции препаратом реамберин системы ПОЛ/АОС при эпилепсии у детей.

Цель настоящей работы — оценка эффективности препарата реамберин в коррекции антиоксидантного статуса при терапии эпилепсии у детей.

Обследовали 31 больного эпилепсией в возрасте от 6 до 15 лет, находящегося на стационарном лечении в детском психоневрологическом отделении Амурской областной детской клинической больницы (Благовещенск).

Основной (фоновой) терапией было применение карбамазепина. Стартовая доза препарата составляла 100 мг/сут, темп титрации — по 100 мг 1 раз в неделю, средняя терапевтическая доза препарата — 400—600 мг/сут. При отсутствии адекватного ответа доза карбамазепина могла быть увеличена до 1000 мг/сут под тщательным контролем состояния пациента. Индивидуальная эффективная доза препарата определялась врачом. Карбамазепин применяли 2 раза в сутки внутрь, вне зависимости от приема пищи, с небольшим количеством жидкости.

С учетом получаемого лечения пациенты были разделены на две группы.

Основную группу составили 16 пациентов, которые дополнительно к карбамазепину получали препарат реамберин (ООО «НТФФ ПОЛИСАН», Санкт-Петербург, Россия). Реамберин вводили внутривенно капельно (1,5% раствор для инфузий), ежедневно в течение 5 сут по 200 мл/сут со скоростью 40—80 капель (2—4 мл) в минуту.

В контрольную группу вошли 15 больных, принимавших только карбамазепин. При этом для достижения эквивалентного реамберину обьема вводимой внутривенно жидкости пациентам контрольной группы применялся 0,9% раствор хлорида натрия (200 мл/сут).

До поступления в стационар и назначения инфузионных препаратов все пациенты контрольной и основной групп получали карбамазепин как минимум в течение 4 мес, что сопровождалось изменениями в клинических и биохимических анализах крови.

Реамберин относится к группе сукцинатсодержащих антиоксидантов. Антиоксидантное действие сукцинатов связано с наличием в их составе, прежде всего, янтарной кислоты, которая способствует активации сукцинатдегидрогеназного окисления, восстановлению активности ключевого фермента дыхательной цепи — цитохромоксидазы [10]. Это позволяет обеспечить энергокоррекцию, запустить защитные механизмы, повышающие резистентность к окислительному стрессу за счет собственных АОС организма.

Критерии включения больных в исследование: возраст старшее 1 года; верифицированный диагноз «эпилепсия» (G40 по МКБ-10); монотерапия ПЭП (карбамазепин); адекватные возрасту показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие одного из родителей/усыновителей.

Критерии исключения: отказ от подписания информированного согласия, возраст пациентов менее 1 года, сопутствующая терапия эпилепсии (применение других ПЭП); острые инфекции, в том числе гепатит В и С, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; гиперчувствительность к карбамазепину.

Забор венозной крови осуществляли до начала лечения (до введения натрия хлорида в контрольной и реамберина в основной группах) и на 6-е сутки терапии. Кровь собирали в охлажденные пробирки с гепарином, центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин, полученную плазму крови хранили при температуре –18 °С до момента исследования. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали, исследуя содержание гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и компонентов АОС (церулоплазмин, витамин E, каталаз) в плазме крови пациентов по методикам, изложенным в ранее опубликованных работах [11, 13]. Использовали приборы: спектрофотометр КФК-2 мп, спектрофотометр UNICO, фотоэлектроколориметр Solar PV 1251 C.

Интегральный показатель (коэффициент баланса окислительно-антиокислительных процессов — К) рассчитывали по формуле:

где обозначения с индексом б соответствуют исследуемому образцу, а обозначения с индексом н — среднему значению показателя в норме (в качестве нормальных показателей были приняты их значения, полученные при обследовании 20 здоровых).

Проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование, посвященное изучению безопасности и эффективности реамберина при терапии эпилепсии у детей, соответствовало Правилам проведения качественных клинических испытаний (GCP) (ОСТ № 42−511−99 от 29.12.98), положениям Хельсинкской декларации и руководству по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use — ICH-GCP), и было одобрено Этическим комитетом Амурской ГМА (протокол № 4 от 22.11.17).

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v.6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Было установлено, что монотерапия эпилепсии карбамазепином сопровождается повышением интенсивности процессов липопероксидации и накоплением продуктов ПОЛ в плазме крови (табл. 1, 2):

Результаты настоящего исследования подтвердили высказанное мнение: дополнение монотерапии карбамазепином введением реамберина препятствовало накоплению продуктов пероксидации. К 6-м суткам комплексной терапии у пациентов основной группы по сравнению в периодом до лечения содержание в крови гидроперекисей липидов снизилось на 14,1%, диеновых конъюгатов — на 14,7% и малонового диальдегида — на 14,3% (р<0,05). Важно отметить, что содержание первичных и вторичного продуктов ПОЛ до лечения было практически одинаковым в контрольной и основной группах пациентов, однако на 6-е сутки в группе детей, получавших карбамазепин и реамберин, оно было достоверно ниже по показателям содержания гидроперекисей липидов (на 16,1%) диеновых конъюгатов (на 12,1%) и малонового диальдегида (на 25,0%) относительно аналогичных показателей в контрольной группе, что в очередной раз свидетельствует об антиоксидантной активности сукцинатсодержащего препарата, имеющего в составе янтарную кислоту, антиокислительное действие которой доказано в доклинических и клинических исследованиях [16—19]. Это наглядно демонстрируют результаты изучения параметров АОС в плазме крови больных эпилепсией детей, коррелирующие со способностью реамберина препятствовать накоплению продуктов липопероксидации (табл. 3, 4):

Расчет коэффициента баланса окислительно-антиокислительных процессов в контрольной группе свидетельствовал о повышенной активности окислительных процессов (К=0,49), обосновывая целесообразность введения экзогенных антиоксидантов, что согласуется с данными литературы [12, 15, 19]. Использование реамберина способствовало изменению соотношения в системе АОС/ПОЛ в сторону увеличения коэффициента К до 1,66, что указывает на антиоксидантные свойства препарата.

Полученные в настоящем исследовании данные могут служить обоснованием применения реамберина для коррекции антиоксидантного статуса при терапии эпилепсии и рекомендовать его к включению в комплексную терапию больных эпилепсией детей.

Подтверждением данных исследования может служить одно из собственных клинических наблюдений.

Больная С., 12 лет, поступила в Амурскую областную детскую клиническую больницу (АОКДБ, Благовещенск) с диагнозом: идиопатическая эпилепсия, генерализованные приступы с вегетативным компонентом. Ремиссия приступов 1 год и 8 мес.

Из анамнеза заболевания: больна с 3 мес, когда впервые отмечался приступ с потерей сознания, сопровождавшийся остановкой дыхания и цианозом. Лечилась в Центральной республиканской больнице, где ей был назначен фенобарбитал. До 3 лет приступы не повторялись. Фенобарбитал был отменен в 1 год и 3 мес. В возрасте 3 лет у девочки был зарегистрировал приступ замирания с акроцианозом. В возрасте 5 лет при обследовании в Чите пациентке был назначен карбамазепин в дозе 100 мг 2 раза в сутки. До 9 лет приступов не было. В октябре 2014 г. развился приступ с потерей сознания, сопровождавшийся акроцианозом и ознобоподобными судорогами. Почти через 2 года, 10.07.16 в 00:30 возник приступ с потерей сознания, тоническими судорогами преимущественно в руках (руки прижаты к груди, согнуты в локтях). По скорой помощи девочка была госпитализирована и до 19.07.16 проходила лечение в АОДКБ, где доза карбамазепина была повышена до 200 мг 2 раза в сутки. В дальнейшем приступов не возникало.

При плановом обследовании 22.05.18: исследование показателей ПОЛ показало увеличение по сравнению с нормой уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 34,4 нмоль/мл, диеновых коньюгатов — до 40,5 нмоль/мл, малонового диальдегида — до 6,1 нмоль/мл. Изучение основных компонентов АОС выявило снижение относительно нормы содержания церулоплазмина до 25,9 мкг/ мл, витамина Е — до 35,3 мкг/мл, каталазы — до 110 ммоль Н₂О₂ л^–1с^–1.

На фоне терапии карбамазепином пациентке был назначен 1,5% раствор реамберина ежедневно внутривенно капельно в течение 5 сут по 200 мл/сут со скоростью 4—80 капель в минуту.

После окончания курса внутривенных вливаний раствора реамберина (6-е сутки лечения) наблюдалась положительная динамика показателей ПОЛ: снижение уровня гидроперекисей липидов в плазме крови до 28,7 нмоль/мл, диеновых коньюгатов — до 31,0 нмоль/мл, малонового диальдегида — до 5,0 нмоль/мл. При изучении основных компонентов АОС было выявлено повышение содержания церулопдазмина до 32,8 мкг/мл, витамина Е — до 39,4 мкг/мл, каталазы — до 123 ммоль Н₂О₂ л^–1 с^–1.

Переносимость лечения реамберином была хорошей: пациентка не отмечала каких-либо нежелательных явлений при введении препарата. За время лечения у девочки не возникло ни одного приступа. Общие клинические и биохимические анализы крови были без значимых отклонений. При УЗИ органов брюшной полости не было обнаружено патологии.

Приведенный клинический случай показателен в плане хорошей переносимости и эффективности препарата реамберин в отношении коррекции функции системы ПОЛ/АОС. На фоне его введения ни в одном случае не отмечалось развитие приступа, что обосновывает возможность применения сукцинатсодержащего препарата для коррекции антиоксидантного статуса при монотерапии эпилепсии у детей. Констатируя положительные аспекты использования реамберина у больных эпилепсией и возможность осуществления профилактики побочных эффектов антиконвульсанта карбамазепина, рекомендацию введения препарата больным эпилепсией детям в возрасте 6—15 лет курсом в течение 5 сут можно считать вполне обоснованной.

1. Монотерапия эпилепсии у детей с применением карбамазепина сопровождается повышением интенсивности процессов липопероксидации на фоне накопления продуктов ПОЛ и снижением активности основных компонентов АОС.

2. Внутривенное капельное введение реамберина 200 мл 1,5% раствора для инфузий 1 раз в сутки в течение 5 сут на фоне применения карбамазепина достоверно увеличивает активность АОС и снижает содержание первичного и вторичного продуктов пероксидации в плазме крови больных эпилепсией детей.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Носаль Л.А. — https://orcid.org/0000-0002-1807-939X; e-mail: mila_shevel@mail.ru

Доровских В.А. — https://orcid.org/0000-0002-5418-2466; e-mail: dorovskikh@mail.ru

Штарберг М.А. — https://orcid.org/0000-0002-4656-638X; e-mail: shtarberg@mail.ru

Симонова Н.В. — https://orcid.org/0000-0001-6805-2577; e-mail: simonova.agma@yandex.ru

Автор, ответственный за переписку: Носаль Людмила Андреевна — e-mail: mila_shevel@mail.ru