Согласно современным представлениям, инсульт представляет собой исход различных по своему патогенезу заболеваний сосудов, сердца и крови [1]. Следует отметить, что для качественной первичной и вторичной профилактики инсульта важное значение имеет понимание механизмов и причин его развития.

Одной из труднодиагностируемых причин инсульта являются васкулиты — группа заболеваний, при которых возникает воспаление кровеносных сосудов, часто с ишемией, некрозом и воспалением органов. Васкулит может поражать любые кровеносные сосуды — артерии, артериолы, вены, венулы или капилляры. Клинические проявления васкулитов разнообразны и зависят от размера и локализации пораженных сосудов, тяжести поражения органа, степени и характера экстраваскулярного воспаления [2]. Непосредственной причиной инсульта при васкулите могут быть разрыв аневризмы, образовавшейся в результате истончения стенки при воспалении, стенозы и тромбоз сосудов. Неспецифичность симптоматики васкулитов затрудняет раннюю клиническую диагностику [3, 4].

Васкулиты, поражающие ЦНС, делят на две группы: первичные (изолированное воспаление только сосудов ЦНС) и вторичные (воспаление сосудов ЦНС, возникающее на фоне системного заболевания или инфекции ЦНС) [5].

Васкулиты классифицируются по калибру пораженного сосуда [5]: васкулиты крупных сосудов (гигантоклеточный артериит (ГКА), артериит Такаясу (АТ)); васкулиты средних сосудов (узелковый полиартериит (УПА), болезнь Кавасаки); васкулиты мелких сосудов (васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА): микроскопический полиангиит, гранулематоз с полиангиитом (болезнь Вегенера), эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа—Стросса)); иммунокомплексные васкулиты: заболевания, ассоциированные с антителами к базальной мембране клубочков (анти-БМК), криоглобулинемический васкулит, иммуноглобулин (Ig) А — ассоциированный-васкулит (Шенлейна—Геноха), гипокомплементемический уртикарный васкулит (антиC1q-васкулит); васкулиты сосудов разного калибра (болезнь Бехчета, синдром Когана).

Выделяют васкулиты, ассоциированные: с системными заболеваниями (системной красной волчанкой, ревматоидным артритом); с инфекционными заболеваниями (острым бактериальным менингитом, микобактерией туберкулеза, спирохетами (нейросифилис, боррелиоз), вирусом ветряной оспы, вирусом простого герпеса 1 и 2, ВИЧ-1/СПИД) [5]. Поражение ЦНС чаще встречается при васкулитах мелких сосудов [6].

Цель обзора — рассмотреть клиническую картину, ключевые аспекты диагностики и лечения васкулитов, являющихся причинами инсультов.

ГКА

ГКА — гранулематозный артериит ветвей аорты и преимущественно экстракраниальных ветвей сонной артерии с частым поражением височной артерии. ГКА обычно встречается после 50 лет и часто сочетается с ревматической полимиалгией [7].

ГКА — наиболее распространенная форма васкулита с заболеваемостью 10 на 100 000 человек в популяции старше 50 лет [8]. Причиной ГКА считается воздействие неизвестного триггера, активирующего дендритные клетки, что приводит к активации CD4+ T-лимфоцитов. Провоспалительные цитокины смещают дифференцировку T-клеток в сторону клеток Th17 и Th1. Клетки Th17 зависят от интерлейкина-6 (IL-6) и продуцируют IL-17 (кроме других интерлейкинов). Этот кластер преобладает на ранних стадиях ГКА, варьирует в зависимости от активности заболевания, хорошо реагирует на стандартную терапию глюкокортикостероидами (ГКС). В то же время IL-12 и IL-18 индуцируют Th1-клетки, которые секретируют интерферон-γ (IFN-γ), что ассоциировано с хроническим течением заболевания, более резистентным к ГКС [7].

В число факторов риска ГКА входят: возраст старше 50 лет, сосудистые заболевания, женский пол (женщины болеют в 2,5 раза чаще), курение, ожирение, ранняя менопауза, полиморфизм генов HLA-DR3, наследственный анамнез ГКА, наличие в анамнезе ревматической полимиалгии, североевропейское происхождение [7, 9].

Патогномоничным признаком ГКА является поражение височной артерии (ВА), проявляющееся головной болью в височной области (у 60% пациентов), аллодинией кожи той же области, болезненностью височной артерии, снижением или отсутствием ее пульсации [10]. Могут возникать симптомы «перемежающейся хромоты» (утомляемость) жевательных мышц, челюсти и языка и боль в них при жевании или разговоре [11]. Важный симптом ГКА — новая головная боль: у 67% пациентов она является ведущим симптомом.

Тяжелым осложнением ГКА является нарушение зрения: диплопия, анопсия, острый амавроз (преходящая безболезненная односторонняя потеря зрения) и др. [12]. При развитии зрительных симптомов у пациентов с ГКА показана срочная пульс-терапия ГКС [13].

Инсульты при ГКА встречаются у 3—6% пациентов (73% в вертебрально-базилярной системе), преобладают женщины, средний возраст пациентов 78—83 года. Почти у ²/₃ пациентов отмечается головная боль. Более чем в 65% случаев повышается уровень маркеров воспаления — скорость оседания эритроцитов (СОЭ) >50 мм/ч, С-реактивный белок (СРБ) >10 мг/л [14].

Методом подтверждения височного артериита является цветное дуплексное сканирование ВА. Патогномоничен симптом ореолы — гомогенное гипоэхогенное периферическое утолщение стенки артерии, признаки компрессии, стеноза и окклюзии. Информативны неинвазивные методы визуализации сосудов (КТ-ангиография, КТА, МР-ангиография, МРА), особенно при повышении концентрации маркеров воспаления, анемии и/или множественных стенозах/окклюзиях церебральных артерий. Позитронно-эмиссионная томография с использованием фтордезоксиглюкозы позволяет оценить активность процесса. Биопсия височной артерии имеет 100% специфичность [10].

Критерии диагноза ГКА следует применять для классификации пациента как страдающего ГКА, когда установлен диагноз васкулита средних или крупных сосудов [15]. Перед применением критериев следует исключить альтернативные диагнозы, имитирующие васкулит.

Лечение ГКА заключается в назначении иммуносупрессивной терапии (ГКС, метотрексат, тоцилизумаб и др.) в зависимости от конкретной клинической ситуации. Прием аспирина рекомендуется пациентам с гемодинамически значимым стенозом позвоночных и сонных артерий [16].

АТ

АТ — воспалительное заболевание, поражающее аорту, ее ветви и легочные артерии. Этиология заболевания неизвестна. Наличие географических и этнических особенностей заболевания предполагает генетическую предрасположенность к АТ. Воспаление вызывает гранулематозные изменения во всех слоях артериальной стенки. Появляются гигантские клетки в средней и наружной оболочках артерий, затем происходит утолщение стенки сосуда и сужение/окклюзия просвета [17].

Эпидемиологические особенности АТ — ранний возраст начала и высокая распространенность среди женщин и азиатов, с редкой манифестацией после 40 лет (около 90% заболевших составляют женщины, средний возраст — 26 лет) [16].

Типичные жалобы пациентов включают похолодание рук, снижение чувствительности, боль в грудной клетке, шее (каротидиния), боль и утомляемость жевательных мышц, абдоминальную и головную боль, общую слабость, подъемы температуры, снижение массы тела, боль в конечностях, внезапную слабость в руках и ногах, головокружение, синкопальные состояния [17].

Увеличение СОЭ >20 мм/ч и СРБ >10 мг/л чаще наблюдается в начале заболевания, затем показатели могут нормализоваться, но при этом возможно появление неврологической симптоматики [18]. Отсутствие маркеров воспаления не исключает диагноз АТ, они не являются критерием прогрессирования заболевания и эффективности проводимой терапии [17].

Визуализация артерий может выявить стенозы, окклюзии, неравномерное утолщение стенки пораженных сосудов и аневризмы. Неинвазивная ангиография предпочтительней инвазивной из-за высокого риска травматизации артериальной стенки при катетерной ангиографии [16, 18].

Американским колледжем ревматологов и Европейским альянсом ревматологических ассоциаций были разработаны критерии диагностики АТ, которые следует применять для классификации пациента как страдающего АТ после установления диагноза васкулита средних или крупных сосудов [19].

При АТ ишемические инсульты (ИИ) встречаются у 20% пациентов, маркеры воспаления не повышаются у ¹/₄ пациентов, а первые симптомы АТ у 63% пациентов появляются более чем за 1 год до постановки диагноза [18].

Лечение пациентов с активным АТ рекомендуется начинать с высоких доз оральных ГКС совместно с другими иммуносупрессивными препаратами (метотрексат, азатиоприн). При достижении ремиссии постепенно снижается доза ГКС и продолжается прием иммунодепрессантов. Если же ремиссия не достигнута, необходимо принять решение о переходе с ГКС на другой иммунодепрессант. Для оценки эффективности терапии используют визуализацию сосудов. Если на фоне лечения наблюдается прогрессирование воспаления в ранее вовлеченных сосудах или воспалительный процесс в новых сосудистых бассейнах, рекомендуется усиление иммуносупрессии. Хирургическое вмешательство при стенозах и аневризмах сосудов можно выполнять при отсутствии активности процесса. Для пациентов с активным АТ и критическим (гемодинамически значимым) краниальным или вертебрально-базилярным поражением рекомендуется аспирин или другой антитромботический препарат [13].

УПА

УПА — мультисистемный некротизирующий васкулит с поражением артерий среднего и мелкого калибра, без гломерулонефрита, без поражения артериол, венул и капилляров, не ассоциированный с антинейтрофильными антителами [20]. Особенностью УПА является отсутствие поражения легких. Первичный УПА развивается как самостоятельное заболевание, вторичный — при гепатите B, C или волосатоклеточном лейкозе [21].

УПА чаще встречается у представителей европеоидной расы, заболеваемость составляет 0,1—1,6 случая на 1 млн, распространенность — 31 случай на 1 млн [22].

Заболевание часто начинается с неспецифических симптомов (лихорадка, утомляемость, потеря аппетита). Характерны сетчатое ливедо, подкожные узелки и высыпания в виде пурпуры, могут появляться некротические изъязвления кожи. Следующая по частоте — фокальная или мультифокальная аксональная ишемическая нейропатия (множественная мононейропатия или полинейропатия) из-за окклюзии vasa nervorum, обычно эпиневральных артерий [23, 24].

Поражение желудочно-кишечного тракта может проявиться картиной острого живота, что требует экстренной хирургической помощи [24, 25]. У части пациентов развиваются ишемия почек, коронарный артериит, перикардит и миокардит, феномен Рейно [26]. Характерным симптомом УПА является орхит (примерно у ¹/₄ пациентов-мужчин). У 10% пациентов развиваются конъюнктивит, эписклерит, кератит и увеит, ретиноваскулит [23, 25].

ЦНС поражается у 2—10% пациентов, что может проявляться острой (инсульт, эпилептический приступ) или хронической (головная боль, когнитивные и психические нарушения) патологией. Поражение черепных нервов (чаще всего II, III, IV, VI, VII и VIII) встречается менее чем у 2% пациентов. Нарушение зрения может быть результатом передней или задней оптической нейропатии [23, 27, 28].

Как при многих аутоиммунных воспалительных заболеваниях, для УПА характерно повышение СОЭ и СРБ. При визуализации сосудов можно обнаружить как стеноз и окклюзии просвета сосудов, так и аневризмы (более характерны для УПА) [23].

Для постановки диагноза УПА используются критерии C. Henegar и соавт. [29], включающие как подтверждающие, так и исключающие аспекты.

Рекомендации для пациентов с впервые диагностированным активным течением заболевания тяжелой степени тяжести включают ГКС, циклофосфамид, ритуксимаб [30].

Церебральная васкулопатия, вызванная вирусом ветряной оспы

Вирус ветряной оспы (varicella zoster virus — VZV) представляет человеческий нейротропный альфа-герпесвирус. Первичная инфекция VZV обычно проявляется в детстве в виде ветряной оспы. После первичной инфекции она становится латентной и вирус может реактивироваться спустя годы в виде опоясывающего герпеса (ОГ); риск ОГ увеличивается с возрастом и при иммуносупрессии. VZV может реактивироваться в ганглии тройничного нерва, автономных ганглиях головы и шеи и перемещаться трансаксонально к церебральным артериям до их наружной оболочки. Проникновение вируса может вызвать воспаление, приводящее к патологическому ремоделированию сосудов. Могут поражаться как крупные, так и мелкие сосуды [31].

Риск инсульта повышается на 30% в течение 1 года после перенесенного ОГ и в 4,5 раза при офтальмической локализации сыпи [32]. У пациентов с ОГ, которые получали противовирусную терапию, риск инсульта был ниже по сравнению с пациентами без противовирусного лечения [33]. Согласно данным Датского национального регистра, риск инсульта повышается на 126% в течение 2 нед после ОГ, на 17% в период от 2 нед до 1 года после ОГ, на 5% — по истечении 1 года [34]. Время от появления сыпи до неврологических симптомов составляет в среднем 4 мес, у ¹/₃ пациентов с инсультом сыпи может не быть [31, 32].

Типичными проявлениями VZV-васкулопатии являются ишемические события — транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ИИ. Интракраниальные кровоизлияния (субарахноидальное или внутримозговое) встречаются реже, они обычно обусловлены разрывом аневризм, образовавшихся из-за воспаления сосудистой стенки [31].

Кроме ТИА или ИИ, VZV-васкулопатия может проявляться головной болью, когнитивными нарушениями и нарушением сознания, которые характеризуются затяжным течением [32, 33].

При исследовании цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) выявляется мононуклеарный плеоцитоз <100 клеток в 1 мкл (у ²/₃ пациентов с VZV-васкулитом), повышение уровня белка [32].

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ДНК VZV обычно положительна в первые 2 нед заражения VZV, затем становится негативной. Диагноз VZV-этиологии подтверждается при выявлении интратекального синтеза анти-VZV-IgG в ЦСЖ, которая сохраняется после того, как ПЦР VZV становится негативной при затяжном течении заболевания (6—12 мес) [31, 35]. Целесообразна оценка соотношения анти-VZV IgG в сыворотке и ЦСЖ (1:10). Снижение этого показателя говорит в пользу диагноза VZV-ассоциированной васкулопатии [32].

КТ или МРТ головного мозга часто выявляют одну или несколько зон ишемии/инфаркта в бассейне крупных и/или мелких артерий. У пациентов с многоочаговой VZV-васкулопатией встречаются поражения на границе серого и белого вещества, глубинные и кортикальные инфаркты [32, 33].

Васкулит проявляется сегментарным стенозом с постстенотической дилатацией. МРТ выявляет утолщение сосудистой стенки и ее диффузную неравномерность в сочетании с сегментарными стенозами. Поражаются как мелкие, так и крупные сосуды. Сообщается о вариантах окклюзии крупных сосудов с развитием синдрома моямоя, преимущественно у детей [31, 32, 36].

Основным методом лечения является противовирусная терапия: 10—15 мг/кг ацикловира в течение 14 дней + преднизолон 1 мг/кг в течение 5 дней. При рецидивирующем течении заболевания рекомендуется пероральный прием ацикловира в течение нескольких месяцев [31, 32].

Цереброваскулярная патология, вызванная вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов

Вирус простого герпеса (herpes simplex virus — HSV) 1-го и 2-го типов — типичный нейротропный вирус, который часто является причиной острого энцефалита. Реактивация латентной HSV-инфекции вызывает некротическую деструкцию паренхимы головного мозга, периваскулярное воспаление и отек. В воспалительный процесс, кроме вещества головного мозга, вовлекаются также сосуды, что является причиной инсультов. Васкулит может быть отдельным проявлением HSV-инфекции ЦНС [37, 38].

Геморрагический инсульт (ГИ) чаще развивается у пациентов с энцефалитом, кровоизлияния обычно возникают в области некротических изменений. Признаки геморрагии обнаруживаются в среднем через 10 дней после появления первых симптомов [37, 39].

ИИ (как правило, множественные) редко сопровождаются энцефалитом, они являются следствием HSV-васкулита крупных и средних артерий (неравномерное утолщение стенки сосудов, стенозы и окклюзии) [37, 38].

В ЦСЖ при ГИ и ИИ выявляется плеоцитоз. HSV-1 чаще обнаруживаются у пациентов с ГИ, а HSV-2 — с ИИ. В пользу диагноза будет свидетельствовать обнаружение или рост специфических Ig в ЦСЖ [37].

Лечение включает в/в введение ацикловира в дозе 10 мг/кг каждые 8 ч в течение 14—21 дня, затем переход на длительный прием таблетированного препарата. Вопрос о целесообразности назначения ГКС остается открытым [37, 40].

Первичный ангиит ЦНС

Первичный ангиит ЦНС (ПАЦНС) — воспалительное заболевание, поражающее только сосуды головного и спинного мозга, с последующей ишемией и реже — кровоизлиянием. Точная этиология и патогенез ПАЦНС неизвестны. Основные гистопатологические изменения включают гранулематозное воспаление, лимфоцитарные инфильтраты и острый некротизирующий васкулит [41, 42].

По данным C. Salvarani и соавт. [43], заболеваемость ПАЦНС составляет 2,4 случая на 1 млн населения в год.

Клиническая картина ПАЦНС не имеет специфических особенностей. Наиболее часто встречаются очаговая неврологическая симптоматика (60%), головная боль и когнитивные нарушения. Могут наблюдаться генерализованные судорожные приступы, нарушения сознания, изменения настроения [41, 44].

Клинические симптомы ПАЦНС можно разделить на три варианта [45]:

1. Острая или подострая энцефалопатия, которая проявляется нарушением сознания от сомноленции до комы.

2. Картина, подобная рассеянному склерозу (РС), но с атипичными признаками («РС-плюс» или «псевдо-РС»), рецидивирующе-ремиттирующим течением, включающим оптическую нейропатию, а также другие признаки, менее характерные для РС, такие как судороги, сильные и постоянные головные боли, инсультоподобные эпизоды.

3. Псевдотуморозное течение: внутричерепные объемные образования с головной болью, сонливостью, фокальными симптомами и часто интракраниальной гипертензией.

Эти симптомы неспецифичны и могут встречаться при других заболеваниях, но если нет очевидного альтернативного объяснения, ПАЦНС должен рассматриваться как вероятный диагноз [46].

Наиболее часто наблюдаемые изменения на МРТ — инфаркты головного мозга, внутричерепные кровоизлияния, паренхиматозное или лептоменингеальное накопление контраста [41].

Информационную ценность в ряде случаев имеют контрастная ангиография, КТА и МРА. Может быть обнаружено сегментарное (часто множественное) сужение с областями локальной дилатации одного или нескольких сосудов. При ПАЦНС, вероятно, более специфичны единичные стенозы нескольких сосудов, чем множественные стенозы одного сосуда [44].

Итальянские исследователи предложили критерии, согласно которым у пациентов можно предположить ПАЦНС (см. таблицу) [46].

Критерии ПАЦНС

Если нет лучшего объяснения, то ПАЦНС подозревают при наличии (см. таблицу):

1. Одного клинического (большой или малый) критерия + одного большого нейровизуализационного критерия.

2. Двух клинических (по крайней мере, один из них большой) критериев + одного малого нейровизуализационного критерия.

На сегодняшний день большинство специалистов считают необходимым гистологическое подтверждение диагноза. Наибольшую ценность имеет прицельная биопсия зоны повреждения или зоны воспаления. Чувствительность биопсии составляет 50—70%, специфичность — 100%. Согласно предложению C. Rice и N. Scolding [42], биопсия должна быть обязательным критерием для постановки диагноза, диагноз считается подтвержденным при: 1) клинической картине, предполагающей васкулит ЦНС, с исключением возможных альтернативных диагнозов и первичного системного васкулита; 2) плюс наличие положительной гистологии ЦНС, т.е. биопсии или аутопсии, доказывающей ангиит ЦНС (гранулематозный, лимфоцитарный или некротизирующий), включая признаки повреждения стенки сосуда. Диагноз считается вероятным при: 1) клинической картине, предполагающей васкулит ЦНС, с исключением возможных альтернативных диагнозов и первичного системного васкулита; 2) плюс лабораторное и визуализационное подтверждение артериита ЦНС (повышенный уровень белка и/или клеток ЦСЖ и/или данные МРТ, соответствующие васкулиту ЦНС), с ангиографическим исключением других специфических состояний; 3) но без гистологического подтверждения васкулита. Некоторые заболевания, особенно болезнь моямоя, могут потребовать контрастной ангиографии для подтверждения диагноза [42, 47].

Лечение ПАЦНС можно условно разделить на два периода: индукционный и поддерживающий. Индукционный период длится 10—12 нед, основная комбинация препаратов, используемая в этот период, — ГКС (1 мг/кг/сут) и циклофосфамид (100—150 мг/сут). Альтернативные варианты: монотерапия циклофосфамидом или комбинации ГКС с азатиоприном, микофенолата мофетилом, ритуксимабом или метотрексатом. Также возможно применение внутривенных Ig, инфликсимаба, плазмафереза [41]. Для поддерживающей терапии используется комбинация иммунодепрессантов с пероральными ГКС, с постепенным снижением дозы последних. Рекомендуются азатиоприн (1,5 или 2 мг/кг/сут или 100—200 мг/сут) или микофенолата мофетил (2—3 г/сут) или метотрексат (0,3—0,5 мг/кг/нед или 7,5—20 мг/сут) [41, 42].

Дефицит аденозиндезаминазы-2

Дефицит аденозиндезаминазы-2 (АДА-2) — аутосомно-рецессивный синдром, проявляющийся аутовоспалением, васкулитом и иммуносупрессией, что обусловливает разнообразные клинические проявления, в том числе рецидивирующую лихорадку и множественные церебральные инфаркты у молодых пациентов [48]. АДА-2 регулирует функции моноцитов и макрофагов, играя ключевую роль в поддержании целостности сосудистой стенки [49].

У 73% людей заболевание развивается на первом десятилетии жизни. Характерны кожные проявления в виде сетчатого ливедо. Один инсульт и более в анамнезе до постановки диагноза дефицита АДА-2 имеют 50% пациентов. Инфекции и сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частыми причинами смерти у этих пациентов. Дефицит АДА-2 обусловливает высокую смертность: 8% пациентов умирают в возрасте до 30 лет [50].

Диагностика заболевания включает определение каталитической активности АДА-2 в крови, а также генетическое тестирование на наличие мутации в гене данного фермента [50].

Лечение дефицита АДА-2 не разработано, но у пациентов, получавших терапию ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа, количество инсультов было значительно ниже. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток была эффективна у пациентов с тяжелым фенотипом [51].

Заключение

Таким образом, васкулиты являются одной из причин, лежащих в основе развития инсульта — одного из самых инвалидизирующих заболеваний во всем мире. Клиническая картина при васкулитах неспецифична и достаточно разнообразна, что усложняет раннюю диагностику заболевания.

Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета (Приоритет-2030).

The work was carried out at the expense of the Strategic Academic Leadership Program of Kazan (Volga Region) Federal University (Priority 2030).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.