Наследственные оптические нейропатии (НОН) — группа нейродегенеративных заболеваний, характеризующихся селективным первичным поражением ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) с последующей гибелью их аксонов и развитием частичной атрофии зрительного нерва (ЧАЗН) [1]. НОН представляют собой орфанные заболевания, которые встречаются с частотой 1 случай на 10 000 или 50 000 населения в зависимости от региона и являются причиной слепоты или слабовидения преимущественно у людей молодого и среднего возраста. НОН относят к группе митохондриальных заболеваний, в основе патогенеза которых лежат изменения нуклеотидной последовательности митохондриального или ядерного генома. НОН классифицируют в зависимости от типа наследования. Выделяют четыре основные группы: наследственная оптическая нейропатия Лебера (НОНЛ), аутосомно-доминантные оптические нейропатии (АДОН), аутосомно-рецессивные (АРОН) и X-сцепленные НОН [2].

НОНЛ — наиболее распространенное митохондриальное заболевание, наследуемое по материнской линии и вызванное точковыми мутациями митохондриальной ДНК (мтДНК). НОНЛ встречается преимущественно у лиц мужского пола и характеризуется неполной пенетрантностью. Описываемые в литературе случаи НОНЛ представляют собой как обширные родословные с большим числом больных и подтвержденной материнской передачей заболевания, так и единичные, спорадические случаи ЧАЗН без указания на положительный семейный анамнез [3, 4]. Частота встречаемости НОНЛ варьирует от 1:31 000 на севере Англии, 1:39 000 в Нидерландах до 1:50 000 в Финляндии [5, 6]. В настоящее время известно, что в 90—95% родословных НОНЛ обусловлена одной из трех самых частых мутаций мтДНК: m.11778G>A в гене MT-ND4, m.3460G>A в гене MT-ND1 и m.14484T>С в гене MT-ND6. Существует еще 16 более редких мутаций, которые признаны первичными для НОНЛ, согласно международной базе Mitomap [5]. Практически ежегодно выявляются новые мутации мтДНК, которые получают статус кандидатных. Исследование российской когорты пациентов, состоящей из 102 человек с генетически верифицированной НОНЛ, выявило, что три частые первичные мутации мтДНК обнаруживаются в 78% случаев, редкие мутации (m.3635G>A, m.4171C>A) — в 11% и кандидатные (m.3472Т>С, m.13379A>G, m.13513G>A, m.14597A>G, m.14459G>A, m.14477A>G, m.12847G>A) — в 11% [7—9].

Клиническая картина НОНЛ характеризуется острым или подострым безболезненным снижением зрения на одном глазу с последующим (от 1 нед до 1 года) вовлечением в процесс другого глаза. Заболевание развивается, как правило, в возрасте 18—30 лет. Однако возрастной диапазон может варьировать от 3 до 80 лет, со средними возрастом дебюта 25—29 лет. Острота зрения при НОНЛ наиболее выраженно снижается до 0,1 и менее в течение 4—6 мес во время подострой фазы заболевания с формированием центральной скотомы и ухудшением цветового зрения. В дальнейшем отмечается более медленное прогрессирование снижения зрения, как правило, в течение 1 года. Сохранность зрачковых реакций на свет при низких зрительных функциях является важным клиническим критерием для дифференциальной диагностики с поражениями зрительного нерва (ЗН) другой этиологии [10, 11].

Офтальмоскопическая картина в острой стадии НОНЛ характеризуется гиперемией, умеренным отеком диска ЗН (ДЗН) и перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), извитостью ретинальных сосудов, перипапиллярными телеангиэктазиями. В хронической стадии заболевания формируется частичная атрофия ЗН с бледностью височной половины ДЗН в результате преимущественной потери папилломакулярного пучка. В дальнейшем в связи с продолжающейся потерей аксонов ГКС может формироваться диффузная бледность ДЗН с развитием патологической экскавации [12].

В редких случаях у пациентов с НОНЛ развиваются дополнительные нервно-мышечные симптомы, такие как тремор, миопатия, дистония, миоклония, нейропатия и сердечная аритмия. Также описаны случаи НОНЛ, которые протекают совместно с другими митохондриальными заболеваниями, например с синдромом Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) и MELAS (англ. Mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis, and strokelike episodes, митохондриальная энцефаломиопатия, лактатацидоз и инсультоподобные эпизоды). Кроме того, существуют ассоциации НОНЛ с демиелинизирующим процессом в ЦНС. Такие состояния в настоящее время именуются как НОНЛ «плюс» [13—17].

Сочетание НОНЛ и рассеянного склероза (НОНЛ-РС) — одна из наиболее частых ассоциаций НОН и демиелинизирующего заболевания [18]. После публикации серии случаев НОНЛ-РС в 1995 A. Harding и соавт. подобное сосуществование заболеваний получило название «Harding-синдром». В своем отчете они описывали 8 неродственных женщин с семейным анамнезом НОНЛ с двусторонней оптической нейропатией, у 6 из которых был диагностирован РС, у оставшихся 2 имели место изолированная оптическая нейропатия и неуточненное поражение белого вещества головного мозга при нейровизуализации [19]. После этой публикации последовал ряд дальнейших исследований, основанных на молекулярно-генетическом тестировании больших когорт пациентов с РС и здоровых людей для оценки частоты носительства мутаций мтДНК, ассоциированных с НОНЛ. Однако не было продемонстрировано существенной разницы в распространенности мутаций НОНЛ у пациентов с РС по сравнению со здоровым контролем [20].

Тем не менее с течением времени были выявлены определенные клинические отличия «классической» НОНЛ и НОНЛ-РС (рис. 1). У пациентов с НОНЛ-РС чаще всего наблюдается более 2 зрительных событий, потеря зрения чаще всего прогрессирует, но отмечено, что наблюдается более длительный временной интервал до вовлечения другого глаза, который может составлять более 1,5 года, тогда как при классическом НОНЛ двустороннее поражение ЗН наблюдается уже в течение 0,5 года [21].

Рис. 1. Клинические особенности НОНЛ, оптического неврита при РС и НОНЛ-РС.

Эти различия можно объяснить синергичным действием двух заболеваний на функцию митохондрий. Наличие мутаций мтДНК НОНЛ у пациента с РС может привести к развитию атипичного безболезненного тяжелого неврита зрительного нерва; с другой стороны, воспалительная демиелинизация и связанные с ней патологические процессы при РС могут явиться пусковым фактором для развития клинической картины НОНЛ у пациентов, которые, в противном случае, могли бы быть бессимптомными носителями мутации. Также вполне вероятно развитие третьего сценария — вклад двух заболеваний в функциональную несостоятельность митохондрий, приводящей к гистотоксической гипоксии и последующей нейроаксональной гибели. Только в случае с НОНЛ — это первичная мутация мтДНК, а в случае с РС — накопление патологических митохондрий в нейронах и аксонах происходит под воздействием существующего нейровоспаления. Таким образом, как наследственные, так и приобретенные, обусловленные гиперпродукцией провоспалительных цитокинов при РС, мутации мтДНК приводят к дисфункции I комплекса дыхательной цепи митохондрий, которая обусловливает снижение синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), увеличение выработки активных форм кислорода. Также мутации мтДНК приводят к нарушению транспорта глутамата и его эксайтотоксичности [22, 23]. Совместное присутствие двух патологических процессов, вероятно, усиливающих друг друга, могут обусловливать более тяжелый или атипичный фенотип как одного, так и другого заболевания [24, 25].

Дифференциальная диагностика демиелинизующего заболевания, которое сопровождается атипичным течением оптического неврита и НОНЛ, всегда достаточно затруднительна. В частности, обусловлено это тем, что при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга при НОНЛ часто наблюдаются изменения, которые могут быть расценены как проявления демиелинизирующего поражения зрительных путей [26—28]. В основном МРТ-картина при НОНЛ характеризуется вовлечением задних отделов ЗН и хиазмы, имеющих неоднородно повышенный МР-сигнал в режимах T2 и T2-FLAIR. Кроме того, может определяться утолщение хиазмы и задних отрезков ЗН, в некоторых случаях с накоплением контрастного вещества, особенно в острой стадии НОНЛ. В случае подобной МРТ-картины диагностика НОНЛ осложняется еще и тем, что такой МРТ-паттерн может встречаться при демиелинизирующих заболеваниях, ассоциированных со специфическими антителами к аквапорину-4 (AQP4-IgG) или миелинолигодендроцитарному гликопротеину (MOG-IgG), при которых одним из частых, а иногда и единственным проявлением является атипичный, часто двусторонний оптический неврит, клинические характеристики которого могут быть очень схожи с острой и динамической стадией НОНЛ [29—32]. Помимо этого, при НОНЛ на МРТ могут визуализироваться изменения МР-сигнала по ходу всего зрительного пути (от зрительных нервов до коры), что может навести на мысль о другом патологическом процессе [33].

Другая группа НОН представлена АРОН, развивающейся в результате мутаций в генах ACO2, MCAT, WFS1, RTN4IP1, TMEM126A, NDUFS2, DNAJC30, которые начали активно исследовать только в последние годы. В 2018 г. был идентифицирован ген ядерной ДНК (яДНК) DNAJC30, мутации которого ассоциированы с типичной клинической картиной НОНЛ, но с аутосомно-рецессивным типом наследования [34, 35]. В ¹/₂ случаев АРОН безболезненное снижение зрения возникает одновременно на обоих глазах, в остальных — наблюдается последовательное вовлечение ЗН, происходящее в диапазоне от 1 до 48 нед. Как при АРОН, так и при НОНЛ некоторые пациенты могут быть асимптомными носителями мутантного гена. Дебют АРОН чаще возникает в детском возрасте. Следует отметить, что при АРОН, ассоциированной с мутацией DNAJC30, более чем в ¹/₂ случаев происходит спонтанное частичное или даже полное восстановление остроты зрения в течение 1—3 лет. При этом острота зрения может достигать 0,8—1,0. В свою очередь прогноз регресса зрительных нарушений у пациентов с классической НОНЛ значительно менее благоприятный, хотя в ряде случаев может отмечаться незначительное нарастание остроты зрения. При этом офтальмоскопическая картина, МРТ-картина и данные оптической когерентной томографии (ОКТ) при АРОН схожи с НОНЛ [36].

Следующей в классификации НОН выделяют АДОН, которая обусловлена патогенными вариантами гена OPA1. Другие гены, связанные с АДОН, включают OPA3, WFS1, OPA3, AFG3L2, SPG7, DNM1L, MFN2, SSBP1, NR2F1 и ACO2 [37]. Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые 20 лет жизни. По сравнению с НОНЛ при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции. В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней оптической нейропатии только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри- и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. Умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50—75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни, с выраженным снижением остроты зрения в ¹/₂ случаев до 0,1 и ниже [38]. Мутации, выявленные в гене OPA1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной оптической нейропатии, оптическую нейропатию с острым началом заболевания, подобным НОНЛ, оптическую нейропатию с поздним началом и оптическую нейропатию с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [39, 40]. Описаны клинические формы АДОН «плюс», ассоциированные с нейросенсорной глухотой и/или другими клиническими проявлениями, такими как миопатия, прогрессирующая наружная офтальмоплегия, периферическая нейропатия, РС или спастическая параплегия [41, 42].

X-сцепленная атрофия ЗН встречается крайне редко, в литературе описаны лишь единичные случаи. Для нее характерны поражение только лиц мужского пола, начало снижения зрения в детском возрасте, фенотипические различия заболевания внутри одной семьи [43, 44].

Таким образом, при встрече в клинической практике с атипично протекающей оптической нейропатией, особенно в сочетании с другими признаками поражения ЦНС, дифференциально-диагностический ряд существенно расширяется, что требует много времени на поставку диагноза. В данном случае привлечение врачей разных специальностей, в первую очередь офтальмологов, неврологов и нейрорадиологов позволит вовремя заподозрить НОН и направить пациента на генетическое исследование.

Мы представляем два клинических наблюдения сочетания НОН с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС, которые позволят проследить диагностический поиск, клиническое течение и исходы.

Клиническое наблюдение 1

Первые симптомы заболевания пациентки Б., 1999 года рождения, появились в сентябре 2010 г., в возрасте 11 лет, в виде жалоб на эпизоды тошноты и неукротимой рвоты в утренние часы. Обследовалась и лечилась по месту жительства с диагнозом «хронический гастрит. Дуоденогастральный рефлюкс. Лямблиоз (реконвалесцент)». Состояние девочки оставалось неудовлетворительным: сохранялись тошнота и рвота, появилась апатия. С 03.12.10 по 15.12.10 проходила лечение в эндокринологическом отделении ГДКБ №9 Перми, где был исключен сахарный диабет. Рвоты продолжались; стала малоинициативной и адинамичной и была переведена в соматическое отделение, где находилась до 28.12.10. Общеинфекционных симптомов не отмечалось, были исключены возможные вирусные и бактериальные инфекции, отклонений в общетерапевтических лабораторных показателях не выявлялось. Выписана с диагнозом «хронический поверхностный гастродуоденит. Психогенные рвоты». С 29.12.10 переведена в психоневрологическое отделение. Выполнена МРТ головного мозга, при которой в левых задних отделах продолговатого мозга (проекция area postrema) определялся гиперинтенсивный очаг в режиме T2-FLAIR (рис. 2, а). Изменений в головном мозге иной локализации выявлено не было. В неврологическом статусе отмечались легкая недостаточность VII и X пары черепных нервов слева, установочный нистагм вправо, оживление сухожильных рефлексов с рук и ног слева, легкий интенционный тремор при пальценосовой пробе слева, симптом Хвостека с двух сторон. Выписана 28.01.11 с диагнозом «астенодепрессивное расстройство у подростка с ригидными чертами на фоне органического поражения ЦНС».

Рис. 2. МРТ головного мозга пациентки Б., 1999 г.р., в динамике.

а — при МРТ головного мозга от 2010 г. в левых задних отделах продолговатого мозга (проекция area postrema) определяется очаг в режиме T2-FLAIR (стрелки). Изменений в головном мозге иной локализации не выявлено; б — при МРТ головного мозга от 2011 г. в задних отделах продолговатого мозга с обеих сторон (проекция area postrema) определяются очаги в режиме T2-FLAIR (стрелки), не накапливающие контрастное вещество в режиме T1; в — при МРТ головного мозга от 2022 г. ранее визуализируемых очаговых изменений в задних отделах продолговатого мозга с обеих сторон (проекция area postrema) не определяется (овалы). Изменений в головном мозге иной локализации не выявлено. При прицельном изучении зрительных путей были выявлены изменения во всех их отделах (овалы и стрелки).

В феврале 2011 г. выполнена повторная МРТ головного мозга с контрастным усилением, по результатам которой отмечалась отрицательная динамика в виде распространения зоны измененного МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR на контралатеральную сторону продолговатого мозга в области проекции ромбовидной ямки (area postrema) (рис. 2, б). Признаков накопления контрастного препарата выявленной зоной и каких-либо других изменений в головном мозге не определялось. Пациентке был установлен диагноз: «Неспецифический инфекционно-аллергический процесс в области дна IV желудочка, ромбэнцефалит». Проводилась терапия глюкокортикостероидами: дексаметазон 8 мг внутривенно струйно №10, с последующим переходом на пероральный прием преднизолона 35 мг/сут с постепенным снижением дозы. На фоне лечения эпизоды тошноты и рвоты регрессировали, улучшилось общее состояние. При контрольной МРТ головного мозга от марта 2011 г. отрицательной динамики выявлено не было, сохранялись симметричные зоны повышенного МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR в перивентрикулярной области задних отделов продолговатого мозга. Следующая МРТ от ноября 2012 г. не выявила каких-либо изменений в стволе головного мозга.

С 16 декабря 2020 г. по 8 января 2021 г. перенесла новую коронавирусную инфекцию в легкой форме. В марте 2021 г. пациентка отметила безболезненное снижение остроты зрения на правый глаз (OD). С 26.03.21 находилась на стационарном лечении по месту жительства. МРТ головного мозга от апреля 2021 г. очаговых поражений головного мозга и изменений в орбитах не выявила. Титр антител к аквапорину-4 (AQP4-IgG) <1:10 (отрицательно). Установлен диагноз «ретробульбарный неврит OD неясного генеза». Острота зрения OD на тот момент времени составляла 0,4. Проводилась терапия глюкокортикостероидами: дексаметазон 4 мг №6 внутривенно струйно, метилпреднизолон 500 мг №1 в/в капельно, дексаметазон 4 мг парабульбарно в OD №13. На фоне терапии положительного эффекта не отмечалось. В мае 2021 г. осмотрена офтальмологом и проведена ОКТ: OU (оба глаза) — средний показатель толщины перипапиллярного СНВС не изменен, однако на OD в верхне- и нижневисочных секторах отмечалось невыраженное локальное увеличение СНВС, а также истончение ГКС в носовых квадрантах.

В июле 2021 г. появились жалобы на снижение остроты зрения левого глаза (OS). При проведении офтальмоскопии: OD — ДЗН бледно-розовый, границы стушеваны; OS — ДЗН бледно-розовый, границы стушеваны с носовой стороны. Проведена повторная МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением, при которой отмечена отрицательная динамика в виде утолщения правых отделов хиазмы и проксимальных отделов зрительного нерва справа и повышения МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR от них. Участков патологического накопления контрастного препарата выявлено не было. Изменений в спинном мозге не определялось. Консультирована в центре РС по месту жительства, с учетом анамнеза заподозрено демиелинизирующее заболевание ЦНС. Проводилась терапия глюкокортикостероидами: дексаметазоном 24 мг №6, 16 мг №4, 8 мг №6 внутривенно капельно, без положительного эффекта.

В сентябре 2021 г. для обследования и определения тактики лечения пациентка госпитализирована в Институт мозга человека им. Н.П. Бехтеревой РАН, Санкт-Петербург, с жалобами на снижение остроты зрения обоих глаз. В неврологическом статусе: снижение конвергенции, оживление сухожильных рефлексов слева, легкая интенция при выполнении пальценосовой пробы слева. Выполнена люмбальная пункция. Общий и биохимический анализы цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) — без патологии. Получен поликлональный синтез IgG в ЦСЖ и сыворотке крови (1-й тип). Исключены инфекции и системные заболевания соединительной ткани. Не выявлено повышенного титра антител к AQP4-IgG и MOG-IgG. Активность ангиотензинпревращающего фермента (диагностика саркоидоза) была в пределах нормальных значений. Консультация офтальмолога — ЧАЗН OU. С учетом атипично протекающей двусторонней оптической нейропатии и отсутствия каких-либо этиологических факторов, которые могли бы ее вызвать, было решено провести поиск 12 частых мутаций митохондриальной ДНК, приводящих к возникновению атрофии зрительных нервов Лебера (m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C, m3733G>A, m.4171C>A, m.10663T>C, m.14459G>A, m.14482C>A, m.14482C>G, m.14495A>G, m.14502T>C, m.14568C>T). Однако ни одна из этих мутаций выявлена не была.

На основании клинико-анамнестических данных (появление и регресс очага в продолговатом мозге в области area postrema в 2010 г., развитие атипичного последовательного двустороннего оптического неврита с остаточным зрительным дефицитом) пациентке был установлен диагноз «заболевание спектра оптиконейромиелита (ЗСОНМ), серонегативный вариант». Рекомендована терапия препаратом азатиоприн в дозе 100 мг ежедневно длительно и пероральный прием преднизолона в дозе 60 мг/сут в течение 2 нед с последующим снижением дозы.

Несмотря на проводимую терапию, острота зрения на оба глаза продолжала прогрессивно ухудшаться. В сентябре 2021 г. пациентка обратилась в ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней им. М.М. Краснова» (НИИГБ), Москва. Острота зрения составляла OD=0,03, OS=0,05, выявлялись центральные скотомы, дисхроматопсия, снижение толщины комплекса ГКС на OU, снижение толщины в височном секторе СНВС OD. Фотореакция зрачков была в норме. Сделано заключение о возможной НОН. Дополнительно проведен поиск мутаций в гене яДНК DNAJC30, регулирующем работу митохондрий, и также приводящий к дегенерации ЗН. В указанном гене была выявлена мутация NM_032317:с.152A> в гомозиготном состоянии, что подтвердило диагноз АРОН у обследуемой. Пациентке была назначена нейрометаболическая терапия, включая препарат идебенон по 30 мг 3 раза в день на длительный срок. Прием азатиоприна пациентка прекратила.

В декабре 2021 г. пациентка обратилась за консультативной помощью в ФГБНУ «Научный центр неврологии» (НЦН), Москва. Выполнена контрольная МРТ головного мозга и прицельно орбит, при которой отмечалось утолщение хиазмы и зрительных трактов с повышением МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR от их структуры, более выраженное в левом зрительном тракте. Также визуализировалось повышение МР-сигнала от дистальных отделов ЗН, наиболее выраженное справа, в области прохождения нерва через костный канал. По сравнению с МРТ от августа 2021 г. была выявлена отрицательная динамика в виде выраженного вовлечения левых отделов хиазмы и левого зрительного тракта. Согласно заключению МРТ, нельзя исключить проявления демиелинизирующего процесса. Пациентке рекомендовано повторное исследование на AQP4-IgG и MOG-IgG, и вновь был получен отрицательный результат. Было принято решение о проведении динамического наблюдения за пациенткой с диагнозом «ЗСОНМ, серонегативный вариант. АРОН».

В апреле 2022 г. на приеме в НЦН пациентка сообщила, что на фоне лечения, назначенного в НИИГБ, острота зрения перестала снижаться. Проведена МРТ головного мозга, отрицательной динамики по сравнению с предыдущей МРТ выявлено не было (рис. 2, в). С учетом того, что пациентка не получала иммуносупрессивной и глюкокортикостероидной терапии, которая может повлиять на уровень антител в сыворотке, было принято решение о повторном тестировании на MOG-IgG и был получен положительный результат (титр >1:10). С учетом отсутствия отрицательной динамики при МРТ и стабилизации остроты зрения на фоне приема идебенона было решено продолжать наблюдение за пациенткой без дополнительного назначения иммуносупрессивных препаратов.

Результаты осмотра в НИИГБ в ноябре 2022 г. и апреле 2023 г. продемонстрировали положительную динамику в виде улучшения зрительных функций: нарастание цветового зрения, световой чувствительности при выраженной потере комплекса ГКС и структурных изменений СНВС (рис. 3, а, на цв. вклейке, б), нарастание остроты зрения (рис. 3, в) на фоне применения стандартной метаболической и нейротрофической терапии, рекомендуемой при НОН. С учетом выраженного последовательного снижения зрительных функций обоих глаз на фоне постепенного развития структурных нарушений комплекса ГКС и СНВС и формирования ЧАЗН, а также последующего частичного восстановления зрения спустя 1—1,5 года от начала оптической нейропатии клиническая картина заболевания зрительных нервов соответствовала АРОН.

(Продолжение рисунка 3 в тексте статьи.)

(Continuation of figure 3 in the text of the article.)

Рис. 3. Показатели оптической когерентной томографии и зрительных функций пациентки Б., 1999 г.р., в динамике.

а — на карте GCC Thickness увеличение зоны красного цвета на круговых диаграммах демонстрирует снижение толщины комплекса ГКС. На карте RNFL Analysis толщина перипапиллярного СНВС (окружность вокруг ДЗН) на первой диаграмме во всех секторах обозначена зеленым цветом и соответствует значениям в пределах нормы; на второй диаграмме в нижнем и верхнем височных секторах (TL, TU) желтый и красный цвета демонстрируют снижение толщины СНВС; на последующих диаграммах — увеличение количества секторов со снижением толщины СНВС (красный цвет). Показатели СНВС и комплекса ГКС в таблицах обозначены зеленым, желтым и красным цветами соответственно зонам нормы, пограничных величин и патологии. Представлены средние значения толщины СНВС (Avg. RNFL), толщины комплекса ГКС (Avg. GCC), показатели уровня фокальных (FLV) и глобальных (GLV) потерь ГКС. Кривая толщины СНВС оценивается по ее положению на графике относительно вышеперечисленных зон.

(См. начало рисунка 3 на цветной вклейке.)

Рис. 3. Показатели оптической когерентной томографии и зрительных функций пациентки Б., 1999 г.р. в динамике.

б — положительная динамика световой чувствительности и чтения цветовых таблиц OS, зарегистрированная в июле 2022 г.; в — положительная динамика остроты зрения обоих глаз.

Клиническое наблюдение 2

Первые симптомы заболевания пациента Е., 1988 года рождения, появились в июне 2008 г. в виде ощущения онемения правой ноги длительностью около 2 нед, с последующим самостоятельным регрессом симптоматики. 07.01.10 при пробуждении пациент отметил безболезненное снижение остроты зрения на оба глаза. Зарегистрированная острота зрения на тот момент времени составила OD =0,1 и OS =0,3. Проходил стационарное лечение в офтальмологическом отделении с диагнозом «ретробульбарный неврит OU». Проводились парабульбарные инъекции дексаметазона, с последующим частичным восстановлением остроты зрения на OS до 0,6. В январе 2010 г. проведена МРТ головного мозга, по данным которой в обоих полушариях большого мозга, перивентрикулярно, в мозолистом теле, левом полушарии мозжечка определялись очаги демиелинизирующего характера, некоторые с признаками перифокального отека.

Со слов пациента, к марту 2010 г. зрение восстановилось. Пациент консультирован в центре РС Москвы. На основании клинико-рентгенологических данных был установлен диагноз: «РС, ремиттирующее течение». В июне 2010 г. вновь возникло двустороннее безболезненное снижение остроты зрения на оба глаза. Со слов пациента, с этого момента зрение больше не восстановилось. С целью предупреждения обострений РС был назначен препарат интерферона бета-1а. Однако через 6 мес терапии пациент самостоятельно прекратил лечение в связи с развитием нежелательных явлений в виде болезненных ощущений в местах инъекций и гриппоподобного синдрома.

До 2021 г. острота зрения на оба глаза оставалась стабильно низкой и составляла OU =0,1. В 2021 г. пациент начал отмечать ухудшение зрения. В июне 2021 г. обратился в НИИГБ. При осмотре выявлены некорректируемое снижение остроты зрения обоих глаз до OD =0,02, OS =0,01, снижение световой чувствительности, сужение периферических границ поля зрения, нарушение цветового зрения, резкое снижение реакции зрачков на свет, более выраженное на OS. Офтальмоскопическая картина глазного дна соответствовала ЧАЗН (ДЗН бледные, границы четкие, артерии сужены, уменьшены в количестве, вены нормального калибра). Данные ОКТ продемонстрировали выраженное уменьшение толщины перипапиллярного СНВС во всех секторах и комплекса ГКС. С учетом полученных изменений, свидетельствующих об атипично текущей двусторонней нейропатии ЗН, которая нехарактерна для последствий оптических невритов при РС, пациент был направлен на генетическое исследование для поиска мутаций мтДНК и яДНК, ассоциированных с НОН.

В сентябре 2021 г. проведена МРТ головного мозга и шейного отдела спинного мозга с контрастным усилением, согласно которой были выявлены множественные очаги в белом веществе обоих полушарий большого мозга, локализующиеся преимущественно перивентрикулярно и юкстакортикально, в мозолистом теле, а также инфратенториально в мосту и продолговатом мозге, имеющие повышенный МР-сигнал в режимах T2 и T2-FLAIR. Отмечалось интенсивное накопление контрастного вещества 8 очагами, в том числе в стволе головного мозга. Кроме того, выявлялись множественные интрамедуллярные очаги на уровне C_I—Th_V, местами сливающиеся между собой.

В октябре 2021 г. находился на стационарном лечении в межокружном центре РС, Москва, с диагнозом «РС, ремиттирующее течение, обострение. НОНЛ?» В ходе госпитализации проводилась терапия метилпреднизолоном 1000 мг внутривенно капельно №5. На фоне лечения состояние зрительных функций оставалось без изменений.

В ноябре 2021 г. получен результат генетического исследования, по результатам которого была выявлена мутация m.3635 G>A в гене MT-ND1 в гомоплазмическом состоянии методом прямого автоматического секвенирования по Сэнгеру, являющаяся причиной НОНЛ. В феврале 2022 г. установлен диагноз «сочетание НОНЛ и РС — Harding-синдром». Пациент направлен на получение препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС).

При осмотре в НЦН в неврологическом статусе отмечались умеренный нижний спастический парапарез, умеренная статическая и динамическая атаксия, нарушение функции тазовых органов по типу задержек мочеиспускания. Проведена МРТ головного и спинного мозга, которая продемонстрировала отсутствие существенной динамики по сравнению с предыдущим исследованием, однако отмечалось накопление контрастного вещества единичными очагами в обоих полушариях большого мозга (рис. 4, а), также визуализировались множественные неактивные интрамедуллярные очаги в шейном (рис. 4, б) и грудном отделах, включая эпиконус и конус спинного мозга. Пациенту выполнено дополнительное тестирование на AQP4-IgG и MOG-IgG, которое показало отрицательные результаты. Таким образом, был подтвержден ранее установленный диагноз. Пациенту рекомендовано начать терапию ПИТРС согласно рекомендации врача межокружного центра РС и продолжить наблюдение и лечение в НИИГБ.

Рис. 4. МРТ головного мозга и шейного и верхнегрудного отделов спинного мозга пациента Е., 1988 г.р.

а — при МРТ головного мозга с контрастным усилением от 2022 г. определяются множественные очаги повышенного МР-сигнала в режиме T2-FLAIR, два из которых накапливают контрастное вещество в режиме T1 (стрелки); б — при МРТ шейного и верхнегрудного отделов спинного мозга от 13.04.22 отмечаются интрамедуллярные диффузно-очаговые изменения (стрелки).

Обсуждение

Первый случай представляет особый интерес, так как у пациентки имеет место сосуществование двух достаточно редких фенотипов как НОН, так и демиелинизирующего заболевания. Первые эпизоды тошноты и неукротимой рвоты, возникшие в 11-летнем возрасте и длящиеся несколько месяцев, были связаны с появлением очага демиелинизации в области area postrema, вовлекшего сначала левую, а затем и правую части дорсальных отделов продолговатого мозга. На сегодняшний день известно, что синдром area postrema является одним из шести основных диагностических критериев ЗСОНМ, наиболее часто ассоциирующихся с патогенными AQP4-IgG, приводящими к тяжелой демиелинизации. Однако на тот момент времени не было еще общедоступным тестирование этих антител. Пациентка хорошо ответила на гормональную терапию, не только регрессировали симптомы заболевания, но и разрешились визуализируемые ранее на МРТ изменения в стволе головного мозга.

Спустя 11 лет от дебюта заболевания у пациентки развивается картина атипичного безболезненного оптического неврита, в течение 6 мес поражающего оба ЗН со снижением остроты зрения до сотых. При этом на МРТ орбит наблюдалось утолщение хиазмы и повышение МР-сигнала в режимах T2 и T2-FLAIR от нее, что в первую очередь наводило на мысль о втором обострении ЗСОНМ. Однако при нескольких повторных тестированиях AQP4-IgG титр антител не был повышен. Несмотря на это, два патогномоничных клинических события (синдром area postrema и двусторонний оптический неврит с вовлечением хиазмы) согласно международным диагностическим критериям позволяли установить диагноз «ЗСОНМ, серонегативный вариант». Тем не менее проводимая стероидная и иммуносупрессивная терапия не оказала положительного эффекта. Дефицит зрительных функций нарастал, что нехарактерно для демиелинизирующего оптического неврита. Данное обстоятельство послужило причиной поиска у пациентки мутаций НОН. Генетический анализ не выявил наиболее часто встречаемых мутаций мтДНК, однако при дополнительном исследовании обнаружил редкую мутацию яДНК в гене DNAJC30, обусловливающую развитие АРОН. Однако поиск возможных причин демиелинизации, в частности в области area postrema, привел к назначению тестирования на MOG-IgG. Первый анализ был взят на фоне иммуносупрессивной терапии и продемонстрировал отрицательный результат, однако повторное исследование, после отмены азатиоприна, выявило повышенный титр MOG-IgG.

Таким образом, можно констатировать у пациентки наличие двух заболеваний. Первое — демиелинизирующее заболевание ЦНС, ассоциированное с MOG-IgG (МОГАЗ) в детстве и не проявляющее активности в настоящее время, и второе — АРОН, развившаяся во взрослом возрасте, которая стала причиной структурных изменений зрительных путей. Особенностью АРОН в нашем клиническом наблюдении является постепенное частичное восстановление зрительных функций спустя немного более 1 года с момента первых симптомов заболевания, что может быть обусловлено как спонтанным улучшением зрения, так и эффектом лечения идебеноном, который продемонстрировал свою эффективность при НОНЛ [45].

Данное наблюдение является очень ценным, так как на сегодняшний день имеются всего две публикации, сообщающие о сочетании МОГАЗ и НОНЛ. В одной публикации сначала пациенту 24 лет был уставлен диагноз НОНЛ с мутацией m.11778G→A, через 1 год — МОГАЗ, проявляющееся продольно распространенным миелитом [46]. В другой публикации у пациентки 55 лет с известным статусом носительства мутации мтДНК G11778A НОНЛ развился рецидивирующий двусторонний неврит ЗН, ассоциированный с MOG-IgG, хорошо отвечающий на гормональную терапию [47].

Кроме того, что у нашей пациентки был выявлен редкий вариант АРОН, также фенотип МОГАЗ в виде изолированного синдрома area postrema встречается достаточно редко [48].

Второе клиническое наблюдение демонстрирует пациента с фенотипом НОНЛ-РС. На фоне РС у пациента возникли 3 эпизода одновременных двусторонних безболезненных оптических нейропатий. Интервал между первым и вторым зрительным событием составил 6 мес, а между вторым и третьим — более 10 лет. Причем наиболее выраженное нарастание зрительного дефицита было отмечено между первым и вторым эпизодом НОН. В течение 10 лет до наступления третьего зрительного события острота зрения оставалось стабильно низкой.

Дифференциальный диагноз иммуноопосредованного оптического неврита и НОН наиболее важен для выбора тактики ведения пациентов, учитывая необходимость раннего применения высоких доз глюкокортикостериодов в первом случае и противопоказания применения данной терапии при митохондриальной дисфункции у пациентов с НОН. Терапевтическая стратегия для пациентов, имеющих сразу две патологии, как в представленных нами случаях, конечно, должна обсуждаться со специалистами в соответствующих областях медицины, и выбор терапевтического решения должен быть наиболее эффективным в отношении того заболевания, которое представляет больший риск развития инвалидизации в настоящее время или в будущем.

Заключение

Группа наследственных оптических нейропатий может иметь схожие клинические и радиологические проявления с демиелинизирующими заболеваниями ЦНС и иногда ошибочно диагностируется как РС, ЗСОНМ или МОГАЗ. Ввиду недостаточной осведомленности не всегда НОН находится в списке дифференциальной диагностики у неврологов при обследовании пациентов со зрительными нарушениями. НОНЛ следует рассматривать у лиц с РС, у которых наблюдаются тяжелая последовательная потеря зрения и плохое восстановление, особенно если снижение остроты зрения безболезненно. Следует иметь в виду, что изменения, выявляемые при НОН на МРТ орбит, могут быть неотличимы от изменений, выявляемых при демиелинизирующих заболеваниях. Остается открытым вопрос, в какой степени митохондриальная дисфункция влияет на дебют или течение нейровоспаления.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.