Ацетил-L-карнитин (АЛК) - мозгоспецифичное производное L-карнитина (ЛК) - природного низкомолекулярного соединения, которое содержится в организме человека и животных. АЛК синтезируется из ЛК в мозговой ткани, печени и почках при участии фермента карнитинацетилтрансферазы и ацетил-КоА (ацетил-кофермента А).

Одна из важных функций ЛК - перенос жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий для образования в процессе бета-окисления энергии, которая необходима для функционирования всех клеток, организма [6]. В свою очередь синтезированный АЛК представляет собой легкодоступный субстрат для запуска энергозависимых обменных процессов в митохондриях, поставляя ацетильную группу непосредственно в матрикс митохондрии для образования ацетил-КоА без расходования АТФ и кислорода. Метаболическое равновесие между АЛК и ЛК является основой ацетильной буферной системы организма. Образование АЛК препятствует истощению внутриклеточной концентрации КоА-SH (КоА, находящегося в свободном состоянии), что особенно важно для сохранения нормального функционирования клетки.

Препараты на основе АЛК и ЛК относятся к так называемым энерготропным препаратам, способным восстанавливать нарушенный клеточный энергетический метаболизм. В недавно проведенных исследованиях было установлено, что нарушение функций митохондрий играет роль триггерного механизма, запускающего апоптоз - программируемую клеточную гибель. Поскольку апоптоз играет важную роль в развитии нейродегенеративных процессов, возможность подавить или уменьшить разрушение митохондрий представляется актуальной задачей в разработке методов лечения и превентивной терапии болезни Альцгеймера (БА) и других деменций позднего возраста. За рубежом препараты АЛК в последние годы находят все более широкое применение в клинической практике [14]. К настоящему времени вышло большое число публикаций, посвященных экспериментальному и клиническому изучению АЛК.

При пероральном введении отечественного препарата на основе АЛК - карницетина экспериментальным животным (на модели БА), была обнаружена его антиамнестическая активность и способность улучшать процесс обучения, не вызывая побочных эффектов седативного и миорелаксирующего характера. Результаты исследования Т.А. Ворониной и Р.У. Островской [1] свидетельствуют о том, что по эффективности отечественный препарат АЛК сопоставим с зарубежными.

В экспериментальных и клинических исследованиях было установлено, что фармакологическое и терапевтическое действие АЛК отличается от действия карнитина. АЛК воздействует как нейропротекторный фактор по отношению к клетке и ее органеллам, в особенности митохондриям; он проявляет себя также как трофический фактор, способствующий восстановлению клеточной структуры. Нейротрофическая и нейропротективная эффективность АЛК была доказана с помощью широкого спектра методов на различных моделях, в частности, показано его модулирующее действие на активность фактора роста нейронов (ФРН) [3, 19, 21]. Было также установлено, что он влияет на работу мозга, улучшая память, настроение и познавательные функции, поддерживает нормальное функционирование иммунной системы [18], снижает образование липофусцина [2] и проявляет антиоксидантные свойства. Благодаря своему структурному сходству с ацетилхолином, АЛК оказывает холиномиметическое действие. АЛК стимулирует синтез ацетилхолина из холина в мозге млекопитающих, действуя как донор активированных ацетильных групп [25]. Он способен модулировать функцию не только холинергической, но и дофаминергической систем [12, 13]. АЛК усиливает действие серотонина, а также защищает клетки мозга от нейротоксического эффекта глутамата [22]. Имеются данные о способности АЛК повышать клеточную концентрацию аспартата, глутамата и таурина [24]. При длительном применении АЛК увеличивает плотность NMDA-рецепторов в гиппокампе, коре и стриатуме и препятствует уменьшению их плотности в условиях старения [9].

Широкий спектр нейрохимических свойств АЛК проявляется в его действии на когнитивную сферу. Он, в частности, улучшает нарушенные скополамином процессы памяти в тесте водного лабиринта Морриса [16]. Результаты экспериментальных исследований показали, что АЛК обладает антиамнестической активностью, способностью улучшать процессы обучения, показатели неассоциативной памяти, оказывать позитивный эффект на мнестические функции. В большой серии экспериментов было показано [11], что введение АЛК может замедлить патологические процессы у старых крыс (у которых обычно снижен уровень карнитина), вызванные окислительной деструкцией митохондрий. В условиях ишемии с последующей реперфузией АЛК предохраняет от свободнорадикального окисления белка в лобной коре и может уменьшить уровень мозгового повреждения [4, 8].

Большой интерес представляют данные R. Epis и соавт. [10], касающиеся влияния АЛК на метаболизм бета-амилоидного пептида (БАП) на моделях клеточной линии нейробластомы и в первичных гиппокампальных культурах. Результаты этого исследования подтверждают, что положительные эффекты AЛК, которые отмечены в большом числе клинических исследований, в значительной степени обусловлены специфическим биологическим механизмом действия этого соединения на метаболизм БАП. Фактически АЛК оказывает непосредственное влияние на первичную причину патогенеза БА, то есть на бета-амилоидный каскад, способствуя усилению альфа-секретазной активности и непосредственно действуя на освобождение неамилоидогенного метаболита, что может привести к снижению уровня БАП.

За последнее десятилетие был проведен целый ряд исследований с использованием АЛК в лечении деменций, включая БА, а также при старческой депрессии и возрастных нарушениях памяти.

Проведенные контролируемые клинические испытания [7, 15, 17, 20, 23] препарата на основе АЛК в ряде европейских стран, а также в Японии и США у пациентов с БА и деменцией различного генеза показали, что он улучшает когнитивные функции у психически здоровых пожилых людей и при деменциях различного генеза, как первично-дегенеративного (БА), так и сосудистого. Хотя результаты использования АЛК для лечения БА в целом противоречивы, большинство исследователей отмечают положительный эффект в отношении когнитивных функций, не уступающий эффекту ацетилхолинергических препаратов [23]. В целом можно отметить, что применение АЛК замедляет степень прогрессирования заболевания, улучшает память, некоторые параметры деятельности мыслительных функций и поведения у больных БА и другими деменциями. В большей степени это относится к пациентам с ранним началом болезни (до 65 лет) и быстрым прогрессированием деменции. Представляет интерес сообщение [5] о терапевтической эффективности комбинации антихолинэстеразных препаратов (в частности, донепезила и ривастигмина) с АЛК при лечении БА.

Учитывая энерготропные, нейропротективные свойства и возможное антиамилоидное действие АЛК, а также его хорошую переносимость в пожилом возрасте, использование этого препарата при лечении деменций позднего возраста представлялось весьма перспективным.

Цель настоящего исследования состояла в оценке безопасности и переносимости приема АЛК (карницетина) в дозе 2250-3000 мг в сутки внутрь (в 2 приема) у пожилых пациентов с начальными проявлениями БА и сосудистой деменции (СД), эффективности исследуемого препарата в отношении нарушений когнитивных функций и повседневной активности у пожилых пациентов с начальными проявлениями БА и СД при указанном выше режиме дозирования.

Клиническое испытание эффективности и безопасности применения АЛК проводилось в Отделе по изучению болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств Научного центра психического здоровья РАМН с соблюдением протокола, правил GCP и действующих нормативных требований. Исследование выполнялось как двойное слепое плацебо-контролируемое.

В исследование были включены 60 больных, составивших 2 группы по 30 человек в каждой. Больные получали закодированные препараты, один из которых соответствовал карницетину в дозе от 2250 до 3000 мг, другой - плацебо. Общая продолжительность терапии составила 12 нед.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие: диагноз БА или СД, установленный в соответствии с критериями МКБ-10; возраст больных от 45 до 95 лет включительно; для женщин - состояние постменопаузы или отсутствие способности к зачатию по другим причинам (гистерэкстомия, стерилизация и др.); наличие мягкой деменции по критериям Clinical Dementia Rating (CDR-1) на момент скринингового визита; оценка в баллах не менее 18 и не более 26 по шкале Mini-Mental State Examination (MMSE) на момент скринингового визита; наличие нейровизуализационных признаков БА (атрофия гиппокампа, прогрессирующая церебральная атрофия) или цереброваскулярного заболевания (пост-ишемические кистозные изменения, выраженный лейкоареозис, церебральная атрофия) по данным КТ или МРТ, сделанных в течение 2 лет до скринингового визита; наличие постоянно проживающего совместно с пациентом ближайшего родственника или другого попечителя, который осуществляет наблюдение и уход за больным; отсутствие противопоказаний к приему препарата внутрь в течение предусмотренного времени; отсутствие в анамнезе инсульта не менее чем в течение 2 лет до включения в исследование; отсутствие показаний к одновременному проведению терапии препаратами, способными исказить результаты исследования; отсутствие грубого двигательного или сенсорного дефекта или иных нарушений, которые могут затруднить оценку первичных или вторичных переменных; отсутствие тяжелых или нестабильных соматических заболеваний; отсутствие других клинически значимых неврологических или психических заболеваний.

Клиническое исследование выполнялось по специально разработанному протоколу с использованием унифицированных индивидуальных карт больных. Оно во всех случаях начиналось с периода скрининга продолжительностью 4 нед. Оценка эффектов препарата производилась по клиническим и психометрическим шкалам с применением стандартных тестов на память, внимание, беглость речи, интеллект и психомоторные функции (MMSE, CGI, модифицированные субтесты «инициация», «концептуализация» и «память» шкалы Маттиса (MDRS); тест рисования часов), и оценки активности в повседневной жизни по шкале IADL (Individual Activity of Daily Living).

Указанные выше 2 группы пациентов были равны по численности и близки по возрасту и диагностическому распределению (табл. 1).

В 1-й группе больных полностью курс лечения прошли 29 пациентов: 1 больной выбыл в связи с отказом от дальнейшего участия в исследовании на 8-й нед терапии. Во 2-й группе завершили исследование 27 больных: 1 пациент выбыл в связи с нежелательными явлениями и отказом от лечения после 2 нед терапии, 2 больных отказались от дальнейшего лечения в связи с отсутствием терапевтического эффекта.

Статистически достоверное улучшение состояния когнитивных функций по сравнению с исходным уровнем отмечалось только у больных 1-й группы (рис. 1).

Терапевтический эффект, т.е. величина изменения суммарной среднегрупповой оценки по шкале MMSE к окончанию курса терапии (по сравнению с исходной оценкой) оказалась достоверно большей в 1-й группе по сравнению со 2-й (рис. 2).

При анализе терапевтического эффекта по шкале MMSE у пациентов с БА были установлены достоверные различия между группами (рис. 3).

У больных СД не выявлено достоверных различий в эффекте терапии по динамике суммарных оценок шкалы MMSE к моменту окончания терапии ни в 1-й, ни во 2-й группе по сравнению с исходным уровнем. В обеих группах у больных СД наблюдалась положительная динамика суммарных среднегрупповых показателей, однако различия между группами не были достоверными (см. рис. 3).

У больных СД, леченных карницетином (1-я группа), достоверно улучшилось воспроизведение 3 ранее запомненных слов после интерференции. Во 2-й группе достоверной положительной динамики не наблюдалось ни по одному из пунктов шкалы MMSE.

Достоверная положительная динамика средних суммарных оценок по тесту рисования часов отмечена только в 1-й группе к окончанию периода терапии (табл. 3).

Оценка когнитивных функций производилась по следующим субтестам шкалы MDRS: «инициация», «концептуализация» и «память».

Только у больных, леченных карницетином (1-я группа) была установлена статистически достоверная положительная динамика средних оценок по субтесту «инициация», который включает исследование вербальных ассоциаций, динамического праксиса, реципрокной координации и графомоторной пробы (см. табл. 3, рис. 4).

Анализ динамики когнитивного функционирования больных БА по шкале Маттиса показал определенные различия между терапевтическими группами. У больных 1-й группы наблюдалось улучшение состояния когнитивных функций по всем субтестам шкалы, тогда как во 2-й группе эти показатели ухудшились (cм. рис. 4). Что касается динамики показателей по шкале Маттиса у больных СД, то в этом случае существенных различий между терапевтическими группами отмечено не было (рис. 5).

Улучшение по шкале IADL (изменение среднегрупповой оценки к периоду окончания терапии) у больных 1-й группы было достоверным по сравнению с больными 2-й группы, т.е. нарушения повседневной активности у больных 1-й группы достоверно уменьшились по сравнению с пациентами 2-й (рис. 6).

У больных СД в обеих терапевтических группах установлено улучшение (недостоверное) среднегрупповой оценки по шкале IADL по сравнению с началом терапии, соответственно в 1-й группе на –0,8 балла, во 2-й - на –0,2 балла (см. рис. 7).

Анализ эффективности терапии по шкале CGI показал, что доля больных, состояние которых улучшилось в процессе лечения, была в 1,5 раза больше в 1-й группе по сравнению со 2-й (соответственно 56,7 и 20,0%), при этом доля больных с незначительным ухудшением состояния на момент окончания терапии в 1-й группе составила 13,3%, а во 2-й - 33,3% (рис. 8).

Среди больных БА из 1-й группы доля пациентов, имевших ту или иную степень улучшения по шкале CGI на момент окончания терапии, оказалась достоверно большей по сравнению со 2-й группой (соответственно 56,3 и 6,7%) и, наоборот, во 2-й группе оказалось достоверно больше больных БА с ухудшением состояния по сравнению с 1-й группой (соответственно 46,7 и 6,3%) (рис. 9).

У больных СД различия по шкале CGI между группами были статистически недостоверными, хотя в 1-й группе оказалось почти в 1,7 раза больше пациентов с улучшением состояния по сравнению со 2-й группой (см. рис. 9).

Серьезных нежелательных явлений не было установлено ни в одной из групп больных.

Нежелательные эффекты терапии наблюдались у 4 (13,3%) больных 1-й группы и у 1 (3,3%) больного 2-й группы. Преждевременно прервана терапия из-за нежелательных эффектов (тошнота, рвота, развившиеся на 2-й нед терапии) только у 1 больного из 2-й группы. У 2 пациентов 1-й группы через 4 нед после начала терапии появились симптомы речедвигательной гиперактивности. У одного из них одновременно усилились имевшиеся ранее конфабуляторные расстройства и бредовые идеи ущерба. После назначения нейролептической терапии (сонапакс, пропазин) выраженность этих явлений значительно уменьшилась.

У 2 больных 1-й группы на 4-й нед терапии (доза 3000 мг в сутки) появились тошнота, вялость, но после снижения дозы до 2250 мг в сутки эти явления прошли и больные успешно завершили курс терапии.

У 16 больных (по 8 в 1-й и во 2-й группах) к моменту окончания терапии было установлено клинически незначимое повышение АСТ и АЛТ. У 4 пациентов 1-й группы, напротив, к моменту окончания лечения изначально повышенные уровни АСТ и АЛТ нормализовались.

У 5 больных 2-й группы незначительно повысился уровень глюкозы в крови, 3 из них страдали сахарным диабетом до начала исследования.

У 3 больных из 1-й и 1 больного из 2-й группы клинически незначимо повысились уровни холестерина и креатинина. Незначительное повышение уровня мочевины было обнаружено у 2 больных (по 1 больному в каждой группе).

На ЭКГ клинически незначимая отрицательная динамика отмечалась у 4 больных 1-й группы и 2 больных 2-й группы: усиление брадикардии - по 1 больному в каждой группе; замедление внутрижелудочковой проводимости - у 1 больного из 2-й группы; синусовая аритмия - у 2 больных 1-й группы; усиление синусовой тахикардии - у 1 больного из 1-й группы.

У 5 больных 1-й группы и 1 больного из 2-й группы после окончания курса терапии, напротив, отмечалась положительная динамика ЭКГ-показателей.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в параллельных группах больных БА и СД с начальной (мягкой) деменцией, равных по численности (по 30 человек в каждой группе) и практически идентичных по диагностическому распределению, возрасту больных и тяжести когнитивного дефицита к началу исследования, позволило установить терапевтическую эффективность карницетина, применявшегося в дозах 2250-3000 мг в сутки, по сравнению с плацебо. Оценка эффективности терапии (по шкале CGI) показала достоверно большую частоту (в 2,8 раза) наступления позитивного эффекта у больных, получавших карницетин по сравнению с группой плацебо. Терапевтический эффект карницетина подтвержден достоверным улучшением когнитивных функций больных (при оценке по когнитивным шкалам: MMSE, тесту рисования часов и одному из субтестов («инициация») шкалы Маттиса по сравнению с эффектом терапии в группе плацебо. По ряду других когнитивных тестов (в частности, субтестам шкалы Маттиса «концептуализация» и «память») также установлены преимущества карницетина по сравнению с плацебо, которые, однако, не достигли уровня статистической достоверности. Эффективность карницетина подтверждается также достоверно бoльшим (по сравнению с группой плацебо) терапевтическим эффектом в отношении нарушений повседневного функционирования (оценка по шкале IADL).

Терапевтический эффект в отношении общего клинического улучшения состояния больных (шкала CGI) был достоверно выше у больных БА по сравнению с больными СД. Различия в терапевтическом эффекте карницетина у больных БА и СД не зависели от исходной тяжести когнитивного дефицита.

Терапевтический эффект в отношении когнитивного функционирования оказался достоверно более значимым у больных БА (по шкале MMSE, субтесту «инициализация» шкалы Маттиса, оценивающим ассоциативную деятельность, динамический праксис, реципрокную координацию, а также письмо и рисунок). Больший терапевтический эффект по субтестам «память» и «концептуализация» также отмечался при БА по сравнению с СД, однако, различия по динамике этих показателей не достигали уровня статистической достоверности.

Терапевтический эффект карницетина в отношении расстройств повседневного функционирования также оказался более выраженным (однако, не на уровне статистической достоверности) у больных БА по сравнению с СД.

Была подтверждена безопасность препарата и его хорошая переносимость (серьезных нежелательных явлений не наблюдалось).

Таким образом, при двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в параллельных группах больных с мягкой (начальной) деменцией, обусловленной БА и СД, была установлена терапевтическая эффективность карницетина по сравнению с плацебо и хорошая переносимость препарата.

Полученные результаты позволяют рекомендовать карницетин в дозах от 2250 до 3000 мг в сутки для применения у больных с БА и СД на начальной стадии заболевания.