Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) - гормон, который вырабатывается в эпифизе, сетчатке и кишечнике. Он играет важную роль в восприятии и контроле боли. Суточные колебания в восприятии боли были описаны и у животных, и у человека. Так, М. Laikin и соавт. [1] сообщали, что интенсивность боли у пациентов в темное время суток снижается, а у здоровых людей в ночное время определяется пролонгированная латенция в ответ на болевую стимуляцию, что натолкнуло исследователей на мысль о возможной связи указанных феноменов с высоким ночным уровнем мелатонина и его анальгетическими возможностями.

Это исследование положило начало целому ряду работ по изучению антиноцицептивных эффектов мелатонина как у животных с использованием различных экспериментальных моделей, так и у людей.

Остановимся прежде всего на экспериментальных исследованиях. D. Golombek и соавт. [2] при выполнении теста с горячей пластиной установили, что мелатонин (20-40 мг/кг, внутрибрюшинно) оказывает максимальное обезболивающее действие, когда вводится в вечернее время. Этот обезболивающий эффект существенно снижался при введении антагониста опиатов налоксона или центрального бензодиазепинового антагониста флумазенила, демонстрируя тем самым вовлеченность центральных опиоидных и бензодиазепиновых (BZD) рецепторов. Вскоре после этого было обнаружено [3], что β-эндорфин, через μ-опиоидные рецепторы участвует в мелатонин-индуцированной модуляции мозговых BZD-рецепторов.

В исследовании с каррагинан-индуцированным воспалением у крыс [4] инъекции мелатонина (0,5 и 1,0 мг/кг, внутрибрюшинно) приводили к увеличению порога боли. Было также отмечено [5], что мелатонин приводит к снижению высвобождения простагландинов и подавляет интеграцию полиморфноядерных лейкоцитов в месте воспаления. E. Esposito и соавт. [6] высказали предположение, что мелатонин подавляет воспаление, влияя на ЦОГ-2 и NO-синтазу. В другом исследовании [7] при наблюдении за крысами с лигированием L5/L6 спинномозгового нерва было установлено, что при интратекальном или пероральном введении мелатонина уменьшалась выраженность тактильной аллодинии. Кроме того, в той же работе было отмечено, что введение мелатонина и декстроморфина эффективно останавливает развитие тепловой гипералгезии и механической аллодинии у животных с перевязкой спинномозговых нервов, тем самым предполагается участие в ноцицептивных механизмах и мелатониновых MT2-рецепторов, и NMDA-рецепторов.

Влияние мелатонина изучалось также при целом ряде заболеваний, проявляющихся болевыми синдромами, в частности при фибромиалгии, мигрени и других видах головной боли, а также при некоторых психосоматических расстройствах.

Фибромиалгия - это клиническое состояние, для которого характерны боль, гипералгезия, аллодиния; она часто сопровождается нарушениями сна, депрессивными симптомами и когнитивной дисфункцией [8-10]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [11] у 101 пациентки с фибромиалгией различные дозы мелатонина применялись в режиме монотерапии или в сочетании с флуоксетином, также части пациенток проводилась терапия только флуоксетином. Лечение исключительно флуоксетином привело к улучшению состояния больных в отношении таких симптомов, как усталость, тревога, депрессия и утренняя скованность. При применении только мелатонина произошли значительные изменения в выраженности боли, усталости, улучшились качество жизни и сон, уменьшились депрессия и утренняя скованность. Сочетание флуоксетина и мелатонина вызвало более четкую положительную динамику, проявившуюся в отношении снижения выраженности указанной симптоматики.

Относительно недавно стало известно, что имеется связь между симптомами мигрени и уровнем секреции мелатонина. В исследовании [12], проведенном на большой выборке из 146 пациентов с мигренью в сочетании с другими болевыми феноменами, был определен существенно более низкий уровень 6-сульфатоксимелатонина (основного метаболита мелатонина) в моче у пациентов с мигренью, ассоциированной с другими болевыми феноменами, чем в группе здоровых добровольцев или группе пациентов, страдающих только мигренью. В другой работе [13] агонист мелатонина агомелатин успешно был использован для лечения мигрени: пациенты, страдающие от приступов мигрени, принимали агомелатин в дозе 25 мг в день в течение 6 мес, что привело к снижению частоты и длительности приступов. Кроме того, у них значительно снизилась тяжесть депрессии и нормализовался сон.

Что касается других видов головной боли, имеются сведения [14, 15], что циркадные мелатониновые ритмы нарушаются при кластерных головных болях (снижается уровень ночной секреции мелатонина), что подтверждает участие мелатонина в патогенезе данного заболевания.

В одном из исследований [16] применение мелатонина в дозе 9 мг позволило предупредить возникновение не только ночных, но и дневных атак головной боли. Для объяснения благоприятного воздействия мелатонина на кластерную головную боль и мигрень были предложены [17] несколько механизмов, среди которых утилизация свободных радикалов, противовоспалительное действие, ингибирование NO-синтазы и высвобождение дофамина, ГАМК-потенциирование и нейроваскулярная регуляция.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - это психосоматическое расстройство, которое сопровождается болями в животе, метеоризмом, запором, диареей и нарушением сна. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [18], проведенном с участием 40 пациентов, основная группа принимала мелатонин пер­орально в дозировке 3 мг в течение 2 нед, при этом отмечалось выраженное уменьшение интенсивности боли в животе и в области прямой кишки. В другом исследовании [19] 24 женщины с СРК получали мелатонин или плацебо в течение 8 нед с последующим 4-недельным периодом отмывки. Снижение болевых ощущений было отмечено у всех пациенток, принимавших мелатонин.

В аспекте изложенных наблюдений привлекает к себе внимание также возможность использования мелатонина при хронической боли в спине.

Боль в спине в настоящее время является одной из самых частых причин обращаемости за медицинской помощью. По различным данным, в развитых странах ее распространенность составляет 30-60%, около 7% населения испытывают выраженную боль и около 9% - инвалидизированы из-за нее. Пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст - 30-60 лет. Боль в спине может быть обусловлена различными причинами - изменениями позвоночника (тел позвонков, межпозвонковых дисков, суставов, связочного аппарата - вертеброгенная боль), повреждением и заболеваниями мышц, поражением нервной системы (спинной мозг, корешки, периферические нервы), патологией внутренних органов грудной и брюшной полости, малого таза, психическими расстройствами. В пожилом возрасте подавляющее большинство случаев болей в спине обусловлено остеоартрозом и дегенеративными изменениями в позвоночнике, в связи с чем возникает необходимость добавления к стандартной терапии хондропротекторов.

Цель настоящего исследования - изучение потенциальной роли мелатонина как средства, уменьшающего боль при хронической неспецифической боли в спине у пациентов, находящихся на терапии хондропротекторами (АРТРА).

В свое время В.В. Алексеевым и Л.И. Алексеевой в НИИ ревматологии РАМН было инициировано открытое рандомизированное многоцентровое исследование эффективности применения лекарственного препарата АРТРА (комбинация глюкозамина гидрохлорида 500 мг и хондроитина сульфата 500 мг в виде таблеток) при лечении неспецифических болей пояснично-крестцовой локализации (суставно-мышечные болевые синдромы) в амбулаторной практике. Общая численность пациентов в этом исследовании составила более 9700 человек. В настоящее время получены и опубликованы предварительные результаты [20], доказывающие эффективность препарата АРТРА в отношении уменьшения выраженности боли и потребности больных в использовании нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).

В настоящее исследование были включены пациенты в возрасте от 40 до 65 лет, которые страдали болью в нижней части спины по крайней мере 12 нед при ее интенсивности более 3 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ).

Пациенты были разделены на четыре группы, которые составили 2 пары сравнения.

Первая пара сравнения представляла собой основную группу (31 больной) и контрольную группу (29). Обе группы пациентов получали препарат АРТРА в дозе по 1 таблетке 2 раза в день в 1-й мес, а затем по 1 таблетке 1 раз в день в течение следующих 2 мес. Кроме того, больные основной группы получали дополнительно мелаксен (мелатонин 3 мг в сутки) на ночь, за 30-40 мин до сна. Это лечение проводилось в течение 3 мес.

Вторая пара сравнения также состояла из основной (30 больных) и контрольной групп (30). Обе группы пациентов получали препарат АРТРА по 1 таблетке 2 раза в день и диклофенак в дозе 25 мг по 1 таблетке 2-3 раза в день. Больные основной группы принимали дополнительно мелаксен (3 мг) на ночь, за 30-40 мин до сна.

Лечение проводилось в течение 1 мес. Все пациенты обследовались до начала лечения (визит 1), в дальнейшем оценка состояния больных производилась через 1 мес (визит 2), через 2 мес (визит 3) и через 3 мес (визит 4). Всем пациентам при каждом визите проводились: клинико-нев­рологическое обследование, оценка выраженности болевого синдрома по ВАШ, экспериментально-психологическое обследование; в основных группах оценивался также сон.

В исследовании применялись следующие шкалы и опросники: ВАШ, тест Спилбергера, шкала депрессии Бека, опросники Освестри (повседневная активность), Роланда-Морриса (жизнедеятельность), САН (самочувствие, активность, настроение), анкета Левина (состояние сна), Питсбургская шкала оценки сна (PSQI), индекс выраженности бессонницы (IS).

Полученные результаты были обработаны с использованием однофакторного анализа ANOVA для повторных измерений.

В результате проведенного исследования было установлено, что в группе, где пациенты получали АРТРА и мелаксен, отмечалось достоверно более быстрое (уже через 1 мес) и более выраженное снижение интенсивности боли, чем в группе, получавшей монотерапию АРТРА (р<0,001). Так, средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при визите 1 (до начала терапии) составляла 4,29±1,07 см, при визите 2 (через 1 мес терапии) - 1,84±1,71 см (снижение интенсивности на 57%), а к визиту 4 - 0,90±1,12 см (снижение интенсивности боли на 79% от исходной). В группе контроля средняя интенсивность боли в покое по ВАШ при визите 1 составляла 4,75±1,24 см, при визите 2 - 3,93±1,33 см (снижение интенсивности на 17%), а при визите 4 - 2,25±1,60 см (снижение интенсивности боли на 47% от исходной). Эти данные с указанием достоверных различий отражены на рис. 1.

Соответствующие изменения средней интенсивности боли при движении по ВАШ приведены на рис. 2.

В основной группе по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. В отношении влияния боли на повседневную активность по опроснику Освестри статистически значимо происходило снижение среднего балла, начиная с визита 2 (р<0,0001). По данным опросника Роланда-Морриса, до лечения 36% пациентов набрали более 7 баллов, что свидетельствовало о выраженном нарушении жизнедеятельности. Достоверное улучшение наблюдалось уже с визита 2, а к визиту 4 все пациенты набрали менее 7 баллов (р<0,001). По опроснику САН у пациентов наблюдались статистически значимые улучшение общего самочувствия и увеличение активности к визиту 4 (р≤0,05). Существенной динамики в отношении настроения отмечено не было.

По опросникам оценки сна в основной группе наблюдалась положительная динамика к визиту 4 (рис. 3).

В основной группе, где пациенты дополнительно к АРТРА и диклофенаку получали мелаксен (мелатонин 3 мг), было отмечено достоверно более выраженное снижение интенсивности боли по ВАШ, чем в контрольной группе (р<0,0001). Так, средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при визите 1 (до начала терапии) составила 4,47±1,8 см, при визите 2 - 0,93±1,28 см (снижение интенсивности на 79%). В группе контроля аналогичные показатели были 4,83±0,91 и 4,1±1,49 см (снижение интенсивности на 15%). Эти данные отражены на рис. 4.

Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при визите 1 (до начала терапии) составила 5,7±1,95 см, при визите 2 (через 1 мес) - 1,9±1,32 см (снижение интенсивности на 67%, р<0,0001). В группе контроля аналогичные показатели составили 6,3±1,21 и 5,4±1,13 см (снижение на 14%, р=0,004). Динамика этих показателей отражена на рис. 5.

По опроснику Освестри в основной группе происходило более выраженное уменьшение влияния боли на повседневную активность по сравнению с группой контроля. Так, в основной группе при визите 1 средняя балльная оценка составила 25,27±13,2, при визите 2 - 11,33±7,89 (р<0,0001). В контрольной группе соответствующие оценки были 20,37±7,29 и 19,7±7,28 балла (р=0,72).

У больных основной группы по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. По шкале депрессии Бека на момент включения в исследование 20 (67%) пациентов имели признаки субдепрессии, у 4 (13%) были признаки клинической депрессии; к визиту 2 всего 2 (7%) пациента имели признаки клинической депрессии и 9 (30%) - признаки субдепрессии (р=0,0001). Статистически значимо к визиту 2 происходило уменьшение уровня тревожности по шкале Спилбергера (р=0,024). По данным опросника Роланда-Морриса, до лечения 14 (47%) пациентов набирали более 7 баллов, что свидетельствует о выраженном нарушении жизнедеятельности. К визиту 2 все пациенты набрали менее 7 баллов (р<0,0001). По опроснику САН у всех пациентов к визиту 2 наблюдалось статистически значимое улучшение общего самочувствия, настроения и увеличение активности (р<0,0005). По опроснику боли 4 (13%) пациента получили более 18 баллов при визите 1, что указывало на наличие нейропатического компонента боли, к визиту 2 уже только 2 (7%) пациента набрали более 18 баллов по этому опроснику (р=0,02).

По всем опросникам оценки сна в основной группе наблюдалась статистически достоверная положительная динамика. По анкете балльной оценки субъективных характеристик сна Левина [21] при визите 1 средняя оценка составляла 18,13±2,61 балла, к визиту 2 - 21,0±2,24 балла (р=0,00001). По шкале PSQI во время визита 1 среднее значение было 7,33±2,89 балла, к визиту 2 - 4,9±2,87 балла (р=0,0018). По IS при визите 1 среднее значение составило 10,07±4,93 балла, к визиту 2 - 6,37±3,41 балла (р=0,0013). По данным всех трех опросников для оценки сна от 70 до 93% пациентов на момент включения в исследования имели нарушения сна разной степени выраженности; к последнему визиту только от 27 до 50% пациентов отмечали подобные нарушения (рис. 6).

Полученные данные подтверждают эффективность мелатонина при лечении боли, что позволяет обсуждать его анальгетические свойства, хотя, безусловно, пока преж­девременно рассматривать его в качестве анальгетика.

На данный момент накоплено много данных, указывающих на комплексный механизм его действия при болях. С одной стороны, восстанавливая циркадианные ритмы, нарушенные при хронической боли, мелатонин улучшает сон, нормализует адаптивные возможности организма [22]. С другой стороны, мелатонин, обладая антитревожным действием, способствует снижению тревоги и вегетативных реакций и повышает болевой порог [23]. Кроме того, в многочисленных экспериментальных исследованиях было показано, что мелатонин может реализовывать свои антиноцицептивные эффекты, действуя через ряд нейротрансмиттерных систем. Так, например, установлено, что мелатонин уменьшает боль за счет опосредованного действия на бензодиазепиновую, опиоидную, серотонинергическую, дофаминергическую, глутаматергическую системы [24]. Наряду с тем что взаимодействие мелатонина с каждой из перечисленных систем вносит определенный вклад в реализацию анальгетического эффекта, многие авторы подчеркивают, что, возможно, решающее значение имеет воздействие мелатонина на центральные и периферические мелатониновые MT1/MT2-рецепторы. Способность мелатонина к аналгезии посредством непосредственной активации МТ1- и MT2-рецепторов была продемонстрирована в ряде экспериментальных исследований на животных. Это стало возможным благодаря использованию общего для этих рецепторов антагониста лизиндола и специфического антагониста MT2-рецепторов 4-P-PDOT или K185 [22]. Учитывая, что MT1/MT2 мелатониновые рецепторы были обнаружены в таламусе, гипоталамусе, задних рогах спинного мозга, спино-тригеминальном пути и ядрах тройничного нерва, это поддерживает гипотезу о независимом центральном анальгетическом эффекте мелатонина.

При введении мелатонина в комплексную терапию хронической боли в спине происходят статистически значимое снижение ее интенсивности, а также выраженности тревоги, улучшение настроения и нормализация сна. Все это подтверждает представления о комплексном механизме действия мелатонина при болях - хронобиологическом, анксиолитическом и центральном обезболивающем (через М1/М2-рецепторы в ЦНС). Учитывая описанные свойства мелатонина и его хорошую переносимость, есть основания рассматривать его как высокоэффективный и безопасный препарат для применения в комплексной терапии хронических болевых синдромов.