Первичный васкулит (ангиит) ЦНС (ПВЦНС) — редкое и малоизученное заболевание, поражающее сосуды головного и спинного мозга и мягкой мозговой оболочки при отсутствии признаков системного воспаления. Ежегодная заболеваемость ПВЦНС в мире оценивается как 1—2,4 случая на 1 млн населения. Заболевают лица всех возрастов, в том числе дети, максимальная заболеваемость приходится на возраст 50 лет, чаще болеют мужчины [1]. Диагностика ПВЦНС значительно затруднена из-за отсутствия специфичных клинических, лабораторных и нейровизуализационных проявлений. В связи с этим данные о его распространенности не отражает действительную ситуацию. Поражаются сосуды разного калибра: мелкие, средние, крупные, что и определяет особенности клинической картины. Верификация первичного васкулита мелких церебральных артерий возможна лишь с помощью биопсии головного мозга, тогда как в диагностике васкулита сосудов среднего и крупного размера основное значение отводится ангиографии [2—4].
Среди ПВЦНС, поражающих сосуды мелкого калибра, выделяют псевдотуморозную форму заболевания, при которой нейровизуализация выявляет объемное образование, распознание природы которого представляет наибольшие трудности [5—11]. Частота псевдотуморозной формы среди всех ПВЦНС, по данным клиники Мейо, располагающей наибольшим количеством наблюдений, составляет 7% (13 из 191 больного) [6]. По данным французских исследователей, частота достигает 12% [5, 12]. В связи с редкостью заболевания и трудностью его распознания большинство описаний литературы включает единичные наблюдения [7—10, 13, 14].
Особенностью псевдотуморозной формы ПВЦНС, по сравнению с остальными случаями ПВЦНС, поражающего мелкие сосуды, является то, что она чаще встречается у мужчин, в клинической картине чаще наблюдаются судороги, но встречаются головная боль и преходящие нарушения мозгового кровообращения (ПНМК), МРТ головного мозга чаще выявляет очаги, накапливающие контрастное вещество, тогда как множественные двусторонние инфаркты встречаются реже, равно как и изменения сосудов при ангиографическом исследовании. Изменения цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) обнаруживаются в 75—89% случаев: небольшое повышение белка и небольшой цитоз [5, 6, 9]. Средний возраст больных с псевдотуморозной формой ПВЦНС, по данным французских исследователей, ниже, чем у остальных больных с этой патологией (37 лет против 46 лет) [5], тогда как американские исследователи отмечают обратную закономерность (66 лет против 49 лет) [6].
В верификации псевдотуморозной формы ПВЦНС решающее значение принадлежит биопсии мозга. Гистологическое исследование, по данным американских авторов, более чем в 62% случаев выявляет гранулематозный васкулит, который более чем в 1/2 случаев сочетается с отложением амилоида [6]. Сходные гистологические данные приводят E. Molloy и соавт. [15]. В отличие от этого французские исследователи сообщают о преобладании (89% случаев) лимфоцитарного васкулита [5]. Причина разноречивости данных разных авторов неясна.
Основное значение в лечении принадлежит глюкокортикостероидам (преднизолон, метилпреднизолон). В серии больных, наблюдавшихся в клинике Мейо, глюкокортикостероиды, как правило, вводились в/в в дозе 1 г/сут в течение 3—5 дней, с последующим переходом на прием препарата внутрь (средняя начальная доза преднизолона 60 мг/сут). У некоторых больных преднизолон с самого начала назначался внутрь. Средняя продолжительность лечения 7 мес. У отдельных больных глюкокортикостероиды сочетались с циклофосфамидом, микофенолата мофетилом или азатиоприном [6]. В отличие от этого французские авторы использовали глюкокортикостероиды в комбинации с циклофосфамидом, который применяли в виде пульс-терапии (6 курсов на протяжении в среднем 5 мес) [5]. Больные с псевдотуморозной формой ПВЦНС хорошо отвечают на лечение, причем более чем в 1/2 случаев отмечается полный регресс очаговой неврологической симптоматики [5, 6, 8, 9]. Повторная МРТ головного мозга через 4—8 мес не выявляет накопления контрастного вещества, очаговые изменения остаются или уменьшаются в размере [5]. Рецидивы заболевания, требующие повторного курса лечения, отмечены у 1/2 больных, наблюдавшихся H. DeBoysson и соавт. [5] в среднем на протяжении 27 мес.
Редкость псевдотуморозной формы ПВЦНС, трудности диагностики и отсутствие описаний в отечественной литературе определили подготовку настоящей работы, в которой представлена наблюдавшаяся нами больная, у которой диагноз был верифицирован биопсией головного мозга.
Клиническое наблюдение
Больная В., 23 лет, ветеринарный врач по профессии, находилась в 3-м неврологическом отделении Научного центра неврологии с 7 по 20 июня 2023 г.
Анамнез заболевания. Летом 2018 г. (возраст 19 лет) неожиданно снизилось зрение на левый глаз с последующим спонтанным восстановлением через 2 нед. МРТ головного мозга — норма, исследование глазного дна, со слов больной, не выявило патологии. В октябре 2021 г. и январе 2022 г. беспокоили давяще-пульсирующие головные боли, которые усиливались при движении, сопровождались фото-фонофобией, тошнотой, рвотой. В июле 2022 г. после ОРВИ они возобновились и стали усиливаться. С августа 2023 г. стало возникать преходящее онемение правой ноги, шаткость при ходьбе, двоение, замедление мышления, снижение внимания, трудности счета.
31.08.22 амбулаторно по месту жительства проведена МРТ головного мозга, которая обнаружила очаги в мозжечке, небольшие очаги в белом веществе полушарий головного мозга. В связи с неясной причиной заболевания больная обследовалась в различных учреждениях Москвы. Дважды (12.10.22 и 07.12.22) проводилось исследование ЦСЖ: белок 0,76—0.424 г/л, цитоз 5/3—10/3, сифилис, туберкулез, герпетическая группа вирусов — отрицательно. Иммунофенотипирование лимфоцитов крови: клетки представлены преимущественно T-лимфоцитами, индекс CD4/CD8 2.0, B-лимфоциты 3,7%. Опухолевой популяции не выявлено. Первый тип олигоклонального синтеза. Антитела к токсоплазме, аквапорину-4, антинейтрофильные и антинейрональные антитела, маркеры системного воспаления (СРБ, РФ, СОЭ) были в пределах нормы. 05.12.22 и 13.01.23 повторно проводилась МРТ головного мозга с контрастным усилением. В обоих полушариях мозжечка выявлены очаги с нечеткими контурами, интенсивно накапливающие контрастное вещество. При МРТ в режиме SWI обнаружены микрокровоизлияния в обоих полушариях мозжечка (рис. 1). По-прежнему определялись небольшие очаги в полушариях головного мозга, стволе и зрительном бугре. При МРТ шейного и грудного отделов спинного мозга патологии не обнаружено. В ходе заболевания больной ставились различные диагнозы: демиелинизирующее заболевание, острый рассеянный энцефаломиелит, энцефалит, лимфома. Больная была консультирована в НИИ ревматологии, исключены ревматологические заболевания и саркоидоз. В связи с неясным диагнозом 09.03.23 была проведена биопсия мозжечка. Гистологические препараты проконсультированы в лаборатории патологической анатомии Научного центра неврологии. Обнаружены отечные фрагменты коры и белого вещества мозжечка с инфильтрацией лимфоцитами стенки артерий и ее деструкцией, лимфоидными инфильтратами в сосудах мягкой мозговой оболочки и белого вещества мозжечка, в том числе вблизи артериол (рис. 2 на цв. вклейке). Иммуногистохимическое исследование показало, что клетки инфильтратов имели типичную морфологию малых лимфоцитов и были представлены преимущественно T-лимфоцитами с преобладанием среди них T-хелперов (рис. 3, а, б, на цв. вклейке). B-лимфоциты имелись в относительно небольшом количестве и часто обнаруживались в интрамуральных и периваскулярных скоплениях клеток (рис. 3, в, на цв. вклейке). Пролиферативная активность лимфоцитов определялась в крупных клеточных скоплениях, однако индекс экспрессии маркера этой активности не превышал 5—10%. На отдалении от сосудов имелись рассеянные лимфоциты. Выраженная глиальная и макрофагальная реакция отсутствовала. Заключение: гистологические и иммуногистохимические изменения соответствуют лимфоцитарному васкулиту мозжечка.
Рис 1. МРТ головного мозга (13.01.23).
а — T2 FLAIR — сливающиеся очаги неоднородно повышенной интенсивности сигнала в обоих полушариях мозжечка; б — SWI — микрокровоизлияния в сливающихся очагах обоих полушарий мозжечка; в — ИКД-карта — зон ограничения диффузии нет; г — T1 с контрастом: интенсивное накопление контраста в очагах обоих полушарий мозжечка.
Рис. 2. Гистологические изменения сосудов мозжечка.
а — лимфоцитарная инфильтрация стенки артерии белого вещества мозжечка (слева и внизу видны клетки зернистого слоя коры мозжечка); б — деструкция и лимфоцитарная инфильтрация стенки артерии; в — лимфоцитарная инфильтрация в сосудах мягкой мозговой оболочки; г — лимфоцитарная инфильтрация вблизи артериолы белого вещества мозжечка; окраска гематоксином Карацци и эозином, увеличение ×400.
Рис. 3. Иммуногистохимические изменения в мозжечке.
а — T-лимфоциты в стенке сосудов мозжечка, реакция с антителами к CD3; б — преобладание T-хелперов в инфильтрате стенки тех же сосудов, что и на рис. 3, а, реакция с антителами к CD4; в — немногочисленные B-лимфоциты в периваскулярном клеточном инфильтрате, реакция с антителами к CD79; г — невысокая пролиферативная активность клеток в периваскулярном лимфоидном инфильтрате мягкой мозговой оболочки, реакция с антителами к Ki67; а, б — увеличение ×100, в, г — увеличение ×200; маркер-позитивные клетки окрашены в коричневый цвет.
На протяжении заболевания больной трижды назначались глюкокортикостероиды (сентябрь 2022 г. — пульс-терапия метипредом в суммарной дозе 4 г, ноябрь—декабрь 2022 г. и февраль 2023 г. — прием преднизолона внутрь, стартовая доза 60 мг), что сопровождалось значительным улучшением состояния больной, тогда как их отмена приводила к обострению заболевания. Последнее ухудшение состояния (шаткость, преходящее онемение левой ноги, сильные головные боли, шум в голове) произошло в середине марта 2023 г., через 2 нед после отмены преднизолона. В мае 2023 г. повторно консультирована в НИИ ревматологии, откуда была направлена в НЦН для уточнения диагноза и лечения. 07.06.23 больная была госпитализирована в 3-е неврологическое отделение Научного центра неврологии. При поступлении: общее состояние удовлетворительное. В позе Ромберга неустойчива. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Легкая слабость в левой ноге. Высокий уровень реактивной и личностной тревожности, легкая депрессивная симптоматика. В общем и биохимическом анализах крови существенных изменений не отмечено. Исследование ЦСЖ (13.06.23): цитоз 25/3, лимфоциты 25/мкл, белок 0,355 г/л, глюкоза 2,5 ммоль/л. 06.06.23 повторно проведена МРТ головного мозга с введением контрастного препарата. В полушариях мозжечка по-прежнему обнаруживались очаги, интенсивно накапливающие контрастное вещество, размер которых увеличился. Увеличилось количество очагов, накапливающих контрастное вещество в полушариях большого мозга, по ходу сосудов и в стволе. МР-ангиография интракраниальных артерий — без патологии (рис. 4). Дуплексное сканирование артерий шеи — норма. Консультация нейроофтальмолога: диски зрительных нервов не изменены, при оптической когерентной томографии обнаружены негрубые дегенеративные изменения слоя ганглиозных волокон в центральной зоне с двух сторон. На основе клинических данных, МРТ головного мозга и результатов биопсии диагностирована псевдотуморозная форма ПВЦНС. Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 1,0 г в/в капельно №5 с последующим переходом на прием преднизолона внутрь, стартовая доза 60 мг с постепенным ее снижением и рекомендацией приема в течение 7—8 мес. Во время пульс-терапии вводился фраксипарин 0,3 мл 2 раза под кожу живота с последующим переходом на прием апиксабана (эликвис) 2,5 мг 2 раза. На 2-й день введения метилпреднизолона регрессировала головная боль, уменьшился шум в голове, стала устойчивее при ходьбе. Через 1 мес после выписки состояние хорошее, головной боли, шаткости нет. Работает.
Рис. 4. МРТ головного мозга (06.06.23).
а — T1 с контрастом — увеличение накопления контрастного вещества в очагах обоих полушарий мозжечка; б — T2 — небольшие очаги повышенной интенсивности сигнала в обоих полушариях большого мозга; в — T1 с контрастным усилением — интенсивное очаговое накопление контрастного вещества в обоих полушариях большого мозга; г — МР-ангиография (3D TOF) — поражения артерий не выявлено.
Обсуждение
Представленное наблюдение демонстрирует трудность клинико-лабораторно-инструментальной диагностики псевдотуморозной формы ПВЦНС и решающее диагностическое значение биопсии головного мозга, что полностью согласуется с данными литературы [5, 6]. Правильный диагноз был поставлен через полгода после первого стационарного обследования больной, хотя первое проявление заболевания — преходящее снижение зрения на левый глаз — возникло за 4 года до этого. Одним из клинических проявлений заболевания была головная боль, феноменологически соответствовавшая мигренозной. Ее патофизиологической основой, по-видимому, были воспалительные изменения сосудов мягкой мозговой оболочки, которая богато иннервирована чувствительными волокнами тройничного нерва. Это предположение основывается на известной роли тригеминоваскулярной системы в генезе сосудистой головной боли [16]. Наличие воспалительных изменений в сосудах мозговой оболочки подтверждено данными биопсии. Головная боль является одним из основных клинических проявлений ПВЦНС, поражающего сосуды небольшого калибра, тогда как для псевдотуморозной формы, по данным американских исследователей, она менее характерна (30% против 60%) [6]. В отличие от этого во французской когорте больных головная боль при псевдотуморозной форме ПВЦНС встречалась чаще (70%), чем в остальных случаях (47%) [5]. На высокую частоту головной боли при псевдотуморозной форме ПВЦНС указывают J. Murthy и соавт. [7]: она имелась у 5 (83%) из 6 описанных ими больных. По-видимому, основное значение имеют локализация, размер очага поражения и вовлечение оболочек головного мозга, что определяет и особенности головной боли: локализацию, характер и сопутствующие проявления, которые в литературе не детализируются.
Очаговая неврологическая симптоматика при псевдотуморозной форме также определяется локализацией очагов поражения. Чаще всего они располагаются в белом веществе полушарий головного мозга и часто проявляются эпилептическими приступами [5—7, 15]. У нашей больной, как и в отдельных наблюдениях литературы [8, 9, 13], основной очаг поражения располагался субтенториально — в мозжечке, что и лежало в основе атаксии — основного очагового неврологического проявления. Поражение мозжечка могло быть и структурной основой имевшихся у больной когнитивных нарушений (замедление мышления, снижение внимания, затруднение при счете), поскольку его участие в координации когнитивных функций в настоящее время хорошо известно [17—19]. Альтернативной причиной когнитивных расстройств могло быть и распространенное поражение мелких артерий полушарий головного мозга с развитием в них мелкоочаговых изменений (см. рис. 2, г, на цв. вклейке). Они же, наряду с мелкоочаговыми изменениями в стволе мозга, могли лежать в основе преходящего онемения вокруг губ, двоения.
Исследование ЦСЖ имеет относительное значение в диагностике псевдотуморозной формы ПВЦНС в связи с неспецифичностью изменений, которые обнаруживаются у 75—90% больных. Они представлены небольшим повышением белка и цитозом [5, 6]. Это согласуется с данными, полученными при анализе ЦСЖ у нашей больной: максимальные значения цитоза и уровня белка при повторных исследованиях составили 25/3 и 0,76 г/л соответственно. Несмотря на неспецифичность изменения основных показателей ЦСЖ (белок, цитоз), исследование олигоклонального синтеза наряду с МРТ головного мозга позволило исключить демиелинизирующие заболевания. Отсутствие в крови антител к аквапорину-4 исключало один из его вариантов — оптиконейромиелит.
Немаловажное значение в диагностике псевдотуморозной формы ПВЦНС имеет МРТ, особенно при применении разных режимов исследования. Она обнаруживает одиночные или множественные очаги, похожие на объемное образование, которые накапливают контрастное вещество и в части случаев окружены отеком [5—7, 15]. J. Murthy и соавт. [7] отмечают гетерогенность их структуры с наличием участков ограниченной диффузии в режиме DWI, микрокровоизлияниями в режиме МРТ SWI и различными паттернами накопления контрастного вещества (периферический, гетерогенный, равномерный). Гетерогенность очагов объясняется изменениями, выявляемыми при гистологическом исследовании мозга: острые инфаркты, глиоз, макрофаги, наполненные гемосидерином [7]. У 8—80% больных при МРТ обнаруживаются небольшие острые инфаркты, очаги в белом веществе полушарий головного мозга в режиме FLAIR и накопление контрастного вещества оболочками головного мозга (40—60%) [5—7]. У нашей пациентки также отмечалось сочетание очагового объемного поражения мозжечка, накапливающего контрастное вещество, с мелкоочаговыми сосудистыми изменениями в полушариях головного мозга, которые указывали на распространенный характер поражения сосудов головного мозга. Определенное значение при дифференциальной диагностике с лимфомой имело обнаружение микрокровоизлияний в мозжечке, что нехарактерно для лимфомы. Интракраниальная МР-ангиография при псевдотуморозной форме ПВЦНС обнаруживает изменения у 13—25% больных [5, 6], у нашей пациентки они отсутствовали, что указывает на изолированное поражение мелких интрацеребральных артерий.
Дополнительное диагностическое значение могут иметь МР-спектроскопия, которая позволяет исключить глиому [11, 20], и исследование перфузии головного мозга, которая при псевдотуморозной форме ПВЦНС снижена, тогда как при глиоме повышена [21]. У нашей больной данные исследования не проводились.
Несмотря на значимость МРТ в диагностике псевдотуморозной формы ПВЦНС, решающее значение принадлежит биопсии головного мозга. Именно она позволила поставить правильный диагноз нашей пациентке и во всех представленных в литературе наблюдениях. Иммуногистохимическое исследование показало, что большинство лимфоцитов, присутствующих в биоптатах мозжечка, у больной было представлено T-хелперами (CD4-позитивные клетки). Они являются первым звеном иммунной системы, которое встречается с вирусным или бактериальным антигеном, активирует другие клетки иммунной системы (T-киллеры, моноциты, макрофаги, NK-клетки, B-лимфоциты) и выделяет различные цитокины. Это указывало на ведущее значение T-клеточного иммунитета в развитии иммунного воспаления в сосудистой стенке. B-лимфоциты, которые продуцируют антитела, выявлялись в относительно небольшом количестве, что исключало антитело-опосредованный механизм повреждения сосудистой стенки (см. рис. 3, в, на цв. вклейке). Кроме того, иммуногистохимическое исследование позволило исключить лимфому на основе низкой пролиферативной активности лимфоцитов. На важность иммуногистохимического исследования при дифференциальном диагнозе лимфоцитарного васкулита от лимфомы указывают и H. De Boysson и соавт. [5].
Ведущее значение в лечении псевдотуморозной формы ПВЦНС принадлежит глюкокортикостероидам [6—9, 22]. Их трехкратное назначение больной в ходе заболевания неизменно сопровождалось улучшением состояния. Однако кратковременность курсов в связи с неясностью диагноза приводила к обострению заболевания. На необходимость длительной поддерживающей терапии в течение не менее 7 мес указывают и C. Salvarani и соавт. [6]. Среди обследованных ими больных гормоны назначались в виде пульс-терапии (1 г преднизолона в день №3—5) с дальнейшим переходом на прием препарата внутрь. Некоторым больным преднизолон с самого начала назначался внутрь (средняя стартовая доза 60 мг, колебания 60—120 мг).
У части больных гормоны сочетались с циклофосфамидом, азатиоприном, микофенолата мофетилом [5—7, 23]. Поскольку рандомизированные плацебо-контролируемые исследования при ПВЦНС отсутствуют, выбор и коррекция лечебной тактики должны основываться на состоянии больного: при его ухудшении на фоне снижения дозы стероидных гормонов она должна быть увеличена, либо необходимо дополнительное назначение цитостатиков. Перед назначением гормонов необходимо проведение гастроскопии для исключения язвенно-эрозивного поражения желудка, которое является противопоказанием для введения глюкокортикостероидов. Одновременно с приемом гормонов нами назначаются антикоагулянты для предотвращения тромбозов, учитывая повышенный тромбогенный потенциал воспаленной стенки сосудов и склонность к тромбообразованию при приеме глюкокортикостероидов.
Прогноз заболевания обычно хороший [5, 6]. Частота летальных исходов среди 38 больных с псевдотуморозной формой ПВЦНС, представленных в обзоре E. Molloy и соавт. [15], составила 16%, причем чаще всего они наблюдались у больных с гистологическими признаками отложения амилоида в стенке артерий мозга. Причиной летального исхода у 2 больных, наблюдавшихся J. Murthy и соавт. [7], были эпилептический статус и сепсис на фоне нейтропении, индуцированной лекарственной терапией.
Причина развития ПВЦНС, в том числе его псевдотуморозной формы, неясна. Изолированность поражения мозга при отсутствии системных признаков воспаления исключает гематогенный путь инфицирования. Потенциально возможным путем проникновения патогенных агентов в мозг, объясняющих его изолированное повреждение, может быть неврогенный. В связи с этим уместно отметить, что первым неврологическим проявлением заболевания был «неврит» зрительного нерва, возникший за 3 года до первого появления головных болей. Именно он, по всей вероятности, послужил «входными воротами» инфекции.
В заключение необходимо отметить, что наличие в клинической картине у больных разного возраста, чаще всего среднего, персистирующей головной боли, различной очаговой неврологической симптоматики, эпилептических приступов, а на МРТ головного мозга объемных гетерогенных по структуре образований, часто в сочетании с мелкоочаговыми ишемическими изменениями является основанием для исключения псевдотуморозной формы ПВЦНС. Решающее диагностическое значение имеет биопсия головного мозга. Лечение глюкокортикоидами обеспечивает хорошее функциональное восстановление и благоприятный прогноз заболевания.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.