Несмотря на успехи, достигнутые в лечении эпилепсии, эпилептические приступы сохраняются примерно у 30% пациентов [1]. Так называемой «фармакорезистентной» эпилепсией страдают 30% пациентов, в подавляющем большинстве случаев эта эпилепсия будет парциальной. Существует несколько подходов к преодолению фармакорезистентности эпилепсии - это радикальное нейрохирургическое вмешательство, имплантация стимулятора блуждающего нерва, кетогенная диета, применение гормональной терапии и иммуноглобулинов. Кроме того, всегда есть надежда на то, что применение нового анти­эпилептического препарата (АЭП), особенно с новым, механизмом действия, может привести к уменьшению числа или полному прекращению эпилептических приступов у данной категории пациентов [2].

Механизм действия нового АЭП - перампанела (файкомпа, ООО «Эйсай») отличается по механизму действия от других АЭП. Перампанел является первым представителем класса селективных, неконкурентных антагонистов ионотропных, чувствительных к α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоте (AMPA), глутаматных рецепторов постсинаптических нейронов [3]. Он избирательно воздействует на AMPA-рецептор, подавляя быструю глутаматергическую передачу импульсов. Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор центральной нервной системы при контакте со своими ионотропными рецепторами влияет непосредственно на возбудимость нейронов, активируя собственный ионный канал рецептора и позволяя ионам входить и выходить из нейрона [3]. Существует 3 типа глутаматных ионотропных рецепторов: AMPA, NMDA и каинатные рецепторы. Они названы в соответствии с синтетическими агонистами, связывающимися с этими типами рецепторов и избирательно открывающими соответствующие ионные каналы. Эти 3 типа ионотропных глутаматных рецепторов имеют разное фармакологическое значение, но все они активируются глутаматом [4]. AMPA-рецептор - основной рецептор, участвующий в развитии возбуждающего действия глутамата и играющий роль в возникновении и распространении судорог [5]. Поэтому AMPA-рецепторы являются важной и перспективной мишенью в терапии эпилепсии. AMPA-рецептор представляет собой лигандзависимый ионный канал, закрытый в состоянии покоя [4]. Каждый функционирующий рецептор имеет 2 участка связывания глутамата (или участка/домена связывания лиганда) при воздействии эндогенного агониста [6]. Связывание неконкурентных антагонистов происходит с другим участком, что пока недостаточно изучено.

В присутствии перампанела, неконкурентного антагониста, глутамат может связаться с рецептором (на участках связывания глутамата), но не может активировать рецептор [7]. Одним из основных преимуществ неконкурентного антагонизма является непреодолимость его действия [8]. Так как антагонист и глутамат связываются с разными участками рецептора (т.е. между агонистом и антагонистом отсутствует конкуренция за участок связывания), то даже при очень высоких концентрациях глутамата (как во время приступа) действие антагониста сохраняется, так как глутамат не может вытеснить антагонист и преодолеть его действие [8] .

На большом числе животных была продемонстрирована противосудорожная активность нескольких антагонистов AMPA-рецепторов, а перампанел, неконкурентный антагонист AMPA-рецептора, успешно прошел II и III фазы клинических испытаний на пациентах с парциальными эпилептическими приступами, не поддающимися лечению. Исследования эффективности и переносимости перампанела носили международный характер и Российская Федерация принимала в них активное участие [1, 9-12]. Ниже нами будут описаны эти исследования и полученные в них результаты.

Цель исследования - основными целями исследования являлись определение минимальной эффективной дозы эффективности перампанела и изучение диапазона доз перампанела (2-12 мг) у подростков и взрослых с фармакорезистентной парциальной эпилепсией, страдающих парциальными приступами с вторичной генерализацией и без нее. Дополнительной целью исследования была оценка безопасности и переносимости перампанела [12].

В исследование были включены пациенты мужского и женского пола в возрасте старше 12 лет с диагнозом эпилепсии с парциальными приступами с вторичной генерализацией или без нее (приступы классифицировались в соответствии с Международной классификацией эпилептических приступов 1981 г.). Эпилепсия не носила прогрессирующего характера. Контроль над эпилептическими приступами отсутствовал, несмотря на применение по меньшей мере двух противоэпилептических препаратов в течение последних 2 лет болезни. У пациентов отмечались 5 и более эпилептических приступов в пре-рандоми­зационную фазу (6 нед), документированных в дневнике приступов. Регистрировались простые парциальные приступы с двигательными симптомами, сложные парциальные приступы и сложные парциальные приступы с вторичной генерализацией. Наличие простых парциальных приступов без моторных проявлений было критерием исключения из исследования. Пациенты получали стабильные дозы одного, двух, максимум трех других АЭП, их доза не менялась по крайней мере за 1 мес до первого визита и во время всего исследования. Пациенты ранее не участвовали в других исследованиях с применением перампанела, у них не было синдрома Леннокса-Гасто и психогенных приступов в анамнезе, отсутствовала серьезная соматическая патология, которая могла повлиять на результаты исследования, клинически значимые изменения ЭКГ, включая пролонгированный интервал QT [12].

Дизайн исследований. Пациенты были включены в три протокола исследования, которые имели общий дизайн и отличались только дозами перампанела: 306 протокол (дозы перампанела 2,4 и 8 мг; пациенты из Европы, Азии и Австралии), 304 протокол (дозы перампанела 8 и 12 мг; пациенты из Северной, Центральной и Южной Америки) и 305 протокол (дозы 8 и 12 мг; пациенты из Европы, Азии, Южной Африки, Северной Америки и Австралии). Протоколы были одобрены центральными этическими комитетами стран-участниц исследования и локальными этическими комитетами центров, участвовавших в них. Все пациенты подписывали информированное согласие. Исследования носили проспективный рандомизированный двойной слепой, плацебо контролируемый характер и состояли из 3 фаз: пре-рандомизации, фазы двойного слепого испытания и фазы изучения отдаленных результатов. В течение 6 нед фазы пре-рандомизации пациентов или их родителей (если пациенты были подростками) просили делать записи в дневнике о частоте и характере эпилептических приступов. Пациентов, которые имели требуемый минимум числа приступов, несмотря на принимаемые антиэпилептические препараты, включали в фазу двойного слепого испытания и рандомизировали в четыре группы режимов лечения (плацебо, 2, 4 и 8 мг перампанела в сутки). Двойная слепая фаза испытания включала 6-недельный период корректировки (титрования) дозы, за которым следовал 13-недельный период приема стабильной поддерживающей дозы, в течение которого пациенты продолжали получать те дозы препарата, которых они достигли в конце периода титрования дозы. Пациенты получали стартовую дозу перампанела 2 мг один раз в сутки за 30 мин до сна, доза наращивалась на 2 мг 1 раз в неделю. Далее пациенты переходили в открытую фазу продленного исследования, которая состояла из 2 частей - 16-недельного конверсионного периода (в который осуществлялся переход с плацебо на препарат) и 256-недельного периода приема поддерживающих доз.

В последнем периоде определялась хроническая эффективность и переносимость препарата [13].

Критерии эффективности. Первичными критериями эффективности были медиана изменения частоты приступов за 28 дней наблюдения по сравнению с исходными данными и доля пациентов, ответивших на лечение. Пациентом, ответившим на препарат, считался тот, у которого наблюдалось сокращение числа приступов на 50% и более в период поддерживающей дозы. Вторичным критерием эффективности была медиана изменения частоты разных типов эпилептических приступов (простых парциальных, сложных парциальных и вторично-генерализованных). Дополнительно определялся процент пациентов, у которых полностью прекратились приступы [12].

Безопасность препарата оценивалась на основании жалоб пациента или его родителей (если пациент был подростком), а также на основании исследования соматического и неврологического статуса пациентов, динамических ЭКГ, отклонений в лабораторных анализах (клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови). Побочные реакции в дальнейшем анализировались по органам и системам, степени их серьезности. Особое внимание уделялось тем случаям, когда побочные реакции приводили к прерыванию лечения, последние случаи выделялись и анализировались отдельно [12].

В исследование были рандомизированы во всех трех протоколах 1478 пациентов. Ниже обсуждаются данные объединенных исследований (все три протокола исследования). Демографические и анамнестические данные пациентов, а также используемые дозы перампанела представлены в табл. 1.

Исследование завершили от 72 до 92% пациентов, принимавших перампанел (любую дозу), и 89% пациентов, принимавших плацебо. Уровень отмены препарата варьировал от 3% в группе пациентов, принимавших 4 мг перампанела, до 18% в группе пациентов, принимавших 12 мг (табл. 2).

Двойная слепая фаза исследования. Суточная доза перампанела равная 2 мг оказалась неэффективной и не снижала частоту эпилептических приступов в сравнении с плацебо. Минимальной эффективной дозой перампанела оказалась суточная доза, равная 4 мг. Медиана процентного изменения частоты приступов за 28 дней по отношению к исходному уровню в дозах 4, 8 и 12 мг перампанела составила соответственно 23, 29 и 27% в сравнении с 13% плацебо (p<0,01). Медиана процентного изменения частоты приступов в зависимости от типа эпилептического приступа приведена на рис. 1.

Доля пациентов, ответивших на лечение (т.е. давших снижение частоты приступов на 50% и больше), в дозах 4, 8 и 12 мг в сутки составила 29, 35 и 35% соответственно по сравнению с 19% плацебо (p<0,01). При анализе уровня «респондеров» в зависимости от типа приступов было показано, что он был существенно выше при вторично-генерализованных приступах (рис. 2).

Доля пациентов, у которых приступы прекратились совсем, составила 4,4, 3,5 и 4,1% соответственно при дозах перампанела 4, 8 и 12 мг в сутки по сравнению с 1% плацебо.

Общая частота побочных эффектов и тех побочных эффектов, которые были ассоциированы с приемом препарата, была выше при дозах перампанела 8 и 12 мг, чем плацебо (табл. 3).

Большинство побочных эффектов имели легкую или среднюю степень тяжести и не служили поводом к отмене препарата. Побочные эффекты, отмечавшиеся с частотой более 5% в группе исследования, приведены в табл. 4.

Психиатрические побочные эффекты отмечены у 4 (0,9%) пациентов в группе плацебо и у 12 (1,2%) пациентов в группах терапии перампанелом. Проявление агрессии отмечено у 3 пациентов: у 1 в группе терапии перампанелом в дозе 2 мг и у 2 пациентов в группе терапии перампанелом в дозе 12 мг. У 1 пациента в группе терапии перампанелом в дозе 8 мг отмечались «суицидальные мысли» [12].

Открытая фаза исследования. 1218 пациентов были включены в открытую фазу исследования, из них 1089 (91,8%) получали перампанел более 16 нед, 580 (48,9%) - более 1 года и 19 (1,6%) - более 2 лет. К моменту промежуточного анализа 840 (70,8%) пациентов продолжали получать перампанел. Большинство (91%) пациентов достигли суточной дозы перампанела от 10 до 12 мг. Медиана процентного сокращения числа приступов составила 39,2% для 14-26-й недели (n=1114), 46,5% для 40-52-й недели (n=731) и 58,1% для 92-104-й недели (n=59). Доля пациентов, ответивших на препарат сокращением числа приступов на 50% и более, составила 41,4% для 14-26-й недели (n=1114), 46,9% для 40-52-й недели (n=731) и 62,7% для 92-104-й недели (n=59).

Побочные эффекты были зафиксированы у 87,4% пациентов. Наиболее частыми были головокружение (43,9%), сонливость (20,2%), головная боль (16,7%) и слабость (12,1%). Серьезные побочные эффекты наблюдались у 13,2% пациентов, среди них - судороги и агрессия. Частота значимых изменений лабораторных анализов была низкой - 0-4,5%. Частота повышения АСТ и АЛТ в 3 раза отмечалась менее чем в 1% всех случаев, частота повышения креатинфосфокиназы в 5 раз отмечалась у 1,7% пациентов. Большинство изменений лабораторных анализов отмечалось у пациентов, которые в качестве сопутствующих препаратов принимали вальпроат, карбамазепин и окскарбазепин. Не было отмечено клинически значимых изменений в параметрах ЭКГ [12].

Объединенные данные исследований III фазы наглядно демонстрируют преимущества перампанела по сравнению с плацебо в качестве дополнительной терапии парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией и без нее у подростков и взрослых с резистентной парциальной эпилепсией. Следует отметить, что в исследование включались пациенты с длительно текущей эпилепсией, более 86% пациентов получали на момент рандомизации два или три АЭП. Среди этих АЭП были и препараты, до сих пор считающиеся новыми - ламотриджин, топирамат и леветирацетам. Их применение не приводило к исчезновению приступов. Перампанел существенно снижал частоту эпилептических приступов у значительного процента пациентов, и это снижение оставалось стабильным на протяжении всей открытой фазы.

У пациентов из группы плацебо, переведенных на препарат после двойной слепой фазы, также отмечалось значительное уменьшение числа приступов. Препарат оказался эффективным при всех типах парциальных приступов, но эффективность его была более значительной при вторично-генерализованных приступах.

Уменьшение числа приступов носило дозозависимый характер, оно отсутствовало при приеме суточной дозы 2 мг, и постепенно нарастало по мере увеличения дозы препарата. Доза перампанела, равная 12 мг, не была статистически достоверно более эффективной, чем доза, равная 8 мг, но тем не менее оказывала дополнительный позитивный эффект у отдельных пациентов. Исследования показывают, что доза перампанела должна подбираться индивидуально у каждого отдельного пациента.

Прием перампанела следует начинать с дозы 2 мг в сутки. Доза может быть увеличена в зависимости от клинического ответа и переносимости до 4-8 мг в сутки с шагом 2 мг один раз в неделю у пациентов, одновременно получающих фермент-индуцирующие АЭП, и с шагом 2 мг один раз в две недели у пациентов, не принимающих индукторы ферментов печени. Перампанел должен приниматься один раз в день за 30 мин до сна. В открытой фазе большинство пациентов достигли доз перампанела, равных 10-12 мг. Перампанел имел линейную фармакокинетику и не вызывал изменений концентрации других ПЭП в сыворотке крови. Тем не менее концентрация самого перампанела снижалась при его одновременном приеме с индукторами ферментов печени (карбамазепин и фенобарбитал).

Перампанел продемонстрировал приемлемый и предсказуемый профиль переносимости. Не было обнаружено таких жизнеугрожающих побочных эффектов, как апластическая анемия, печеночная недостаточность или синдром Стивенса-Джонсона. Не наблюдалось клинически значимых изменений лабораторных анализов и ЭКГ. Большинство побочных эффектов имело слабую или среднюю степень выраженности. Более того, пациенты, как правило, уже принимали ПЭП, для которых также характерны такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость (возможно, что часть этих побочных эффектов не связана с исследуемым препаратом). Вероятно, что такие побочные эффекты, как раздражительность и агрессия требуют отдельного мониторирования и снижения дозы препарата. Побочные эффекты перампанела имели дозозависимый характер, и степень их выраженности уменьшалась при снижении суточной дозы. Частота побочных эффектов не зависела от количества сопутствующих АЭП, что важно при одновременном приеме сразу нескольких препаратов. Благоприятный профиль переносимости подтверждается высоким уровнем удержания на препарате в открытой фазе исследования.

Открытая фаза исследования была длительной и продемонстрировала нарастание доли пациентов с существенным уменьшением числа приступов (на 50% и более), а также приемлемую хроническую переносимость перампанела.

Благодаря удобству применения, хорошей клинической эффективнос ти и переносимости перампанел (файкомпа) представляет собой удачный выбор в лечении резистентной парциальной эпилепсии у подростков и взрослых.