Туберозный склероз (ТС) — непрерывно прогрессирующее генетическое заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования, для которого характерно образование доброкачественных опухолей в различных органах и тканях человеческого организма. ТС относится к редким (орфанным) заболеваниям, его частота в популяции составляет 1:10 000 (у новорожденных — 1:6000) [1, 2]. От 10 до 30% случаев ТС обусловлено мутациями в гене TSC1 (OMIM 605284) (ТС 1-го типа, OMIM 191100), локализованном на 9-й хромосоме в районе 9q34, который кодирует белок гамартин. Остальные случаи болезни обусловлены мутациями в гене TSC2 (OMIM 191092) (ТС 2-го типа — OMIM 613254), локализованном на 16-й хромосоме в районе 16p13 и кодирующим белок туберин [1, 2]. Гены TSC1 и TSC2 в норме являются естественными генами-супрессорами опухолевого роста. Белковые продукты генов TSC1 и TSC2, гамартин и туберин, образуют гетеродимер, способный ингибировать опосредованный комплексом mTORС1 (англ.: mammalian Target of Rapamycin Complex 1) сигнальный каскад. Патогенез Т.С. обусловлен мутациями в генах ТCS1 и TSC2 с потерей их функций и связанной с мутациями патологической активацией киназы mTOR. Данная киназа является ключевым регулятором роста и пролиферации клеток, поэтому при заболевании развиваются множественные доброкачественные опухоли (гамартомы) в различных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, легкие, желудочно-кишечный тракт, эндокринную и костную системы. Постепенно прогрессируя и увеличиваясь в размерах, они нарушают функции этих органов, иногда приводя к фатальным последствиям, чаще — к сокращению продолжительности жизни и инвалидизации пациентов [1—3].

Трудности в диагностике ТС обусловлены несколькими причинами: 1) чрезвычайное разнообразие клинических симптомов. В клинической картине доминируют кожные и неврологические симптомы, но иногда заболевание манифестирует сердечной, почечной, или легочной симптоматикой; 2) возрастзависимый характер основных клинических симптомов. Часть из них выявляется в первые месяцы жизни ребенка, другие появляются в раннем детском возрасте, некоторые (например, патология легких) — во взрослом возрасте; 3) наряду с очевидными и легко распознаваемыми симптомами (например, кожными) есть проявления ТС, которые требуют инструментального обследования для их выявления. Это касается рабдомиом сердца, туберов, субэпендимальных узлов, гамартом сетчатки и внутренних органов; 4) ограниченная доступность методов исследования — МРТ головного мозга высокого разрешения, МРТ почек, секвенирование генов TSC1 и TSC2.

Тем не менее можно утверждать, что диагностика ТС не представляется сложной, если врач имеет четкие представления о его клинических проявлениях. В клинической картине доминируют симптомы со стороны ЦНС и кожные проявления.

Симптомы со стороны ЦНС обнаруживаются более чем у 80% пациентов, а структурные изменения головного мозга, выявляемые по данным МРТ, — у 95% [4]. ТС проявляется у пациентов с эпилепсией, нарушениями нервно-психического развития и расстройствами поведения. Эпилептические приступы отмечаются у 73—90% пациентов с ТС [5]. У большинства пациентов (63%) приступы отмечаются на первом году жизни, но даже у взрослых есть риск развития приступов (12%) [5]. Инфантильные спазмы — самый распространенный тип приступов в дебюте эпилепсии, но у 54% пациентов развиваются различные типы приступов — простые и сложные фокальные, вторично-генерализованные [6]. Около 30% пациентов страдают умственной отсталостью, половина больных имеют низкие показатели уровня интеллекта (IQ менее 70 баллов), при этом могут выявляться нарушения памяти, внимания, праксиса [3]. К нейропсихиатрическим нарушениям, ассоциированным с ТС, относятся расстройства аутистического спектра (50%), синдром дефицита внимания/гиперактивности (30—50%), агрессивное поведение и вспышки ярости [3].

Описанная выше симптоматика обусловлена структурными изменениями мозга, которые выявляются при нейрорадиологическом исследовании. К ним относятся корковые и подкорковые туберы — зоны дисплазии, в которых нарушено нормальное линейное строение коры и содержатся аномально большие клетки или «клетки-баллоны» (рис. 1). Туберы обнаруживаются у 95—100% пациентов, в 50% случаев происходит их кальцификация, в 10% случаев туберы накапливают контраст [7]. Часто именно туберы являются причиной эпилепсии. Субэпендимальные узлы встречаются у 80% пациентов [7], по морфологическому строению они напоминают туберы и имеют характерную нейрорадиологическую картину (рис. 2). Одним из наиболее серьезных и жизнеугрожающих симптомов ТС являются субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы (СЭГА), которые встречаются примерно у 20% пациентов. Считается, что опухоль развивается из субэпендимальных узлов в первые 2 десятилетия жизни, но иногда она может обнаруживаться и у новорожденного ребенка. Как правило, СЭГА располагаются около отверстия Монро (рис. 3), растут медленно, но при росте вызывают развитие прогрессирующей гидроцефалии (проявляется рвотой, головной болью, снижением остроты зрения вплоть до слепоты, развитием спастического тетрапареза). Если пациент не будет прооперирован или не будет получать ингибитор m-TOR эверолимус, прогрессирующая гидроцефалия может привести к летальному исходу. Кроме того, у пациентов с ТС часто выявляются радиальные полосы белого вещества — радиальные миграционные тракты, которые являются следствием нарушения нейрональной миграции (рис. 4), и кисты у задних рогов боковых желудочков. Могут встречаться и другие аномалии строения коры (фокальные дисплазии, шизэнцефалия, гетеротопии, частичная агенезия мозолистого тела) [7].

Кожные симптомы. Самым очевидным и ранним кожным симптомом являются гипопигментные пятна, которые могут присутствовать у новорожденного ребенка или обнаруживаться в младенчестве. Встречаются более чем у 90% пациентов с ТС в возрасте до 5 лет. Наиболее характерная форма пятен — овальная, похожая на лист ясеня, размером от 1 до 12 см (рис. 5). Их количество варьирует от 3—4 до 100 и более, с возрастом наблюдается тенденция к увеличению числа пятен [4, 8].

Другим достаточно распространенным симптомом ТС являются ангиофибромы лица. Частота их встречаемости увеличивается с возрастом: от 8% у детей в возрасте до 2 лет, до 75% у детей в возрасте до 9 лет [8]. Ангиофибромы располагаются симметрично с обеих сторон лица на щеках и носу по типу «крыльев бабочки»; первоначально это — папулы розового цвета, но со временем они приобретают красно-коричневую окраску (рис. 6). Также в первое—второе десятилетия жизни у 30—70% детей появляются участки «шагреневой кожи» — коллагеномы, как правило, расположенные в нижней части спины и внешне похожие на апельсиновую корку (рис. 7). Фиброзные бляшки часто появляются уже на первом году жизни, встречаются примерно у 25% больных, имеют бежевый цвет и шероховаты на ощупь, чаще всего локализуются на лбу (рис. 8). Околоногтевые фибромы (опухоли Коэнена) появляются на втором десятилетии жизни и встречаются в 17—52% случаев. Это папулы (узлы) красного или мясного цвета, растущие от ногтевого ложа или вокруг ногтевой пластинки рук и ног (рис. 9).

Вышеописанные кожные симптомы относятся к так называемым первичным признакам. Кроме них у пациентов с ТС могут встречаться вторичные кожные симптомы. К ним относятся гипопигментные мелкие пятна по типу конфетти (частота их встречаемости варьирует от 2,8 до 58%), фибромы ротовой полости (расположены на деснах, слизистой щеки и губах) и дефекты эмали зубов. Последний симптом довольно часто встречается и при отсутствии ТС, но у пациентов с ТС его частота очень высокая — дефекты эмали можно найти практически у всех пациентов [8].

Симптомы поражения других органов рассматриваются далее в порядке убывания их диагностической значимости.

Гамартомы сетчатки выявляются примерно у 50% больных Т.С. Обычно они не вызывают нарушений зрения и обнаруживаются при целенаправленном осмотре окулистом уже в первые дни жизни. Существует 3 типа гамартом, имеющих внешние отличия друг от друга. Наиболее часто они выглядят как полупрозрачные плоские округлой или овальной формы очаги повреждения сетчатки розового цвета. Билатеральные поражения отмечаются примерно у половины пациентов [1]. Кроме гамартомы сетчатки у пациентов может выявляться и другая патология органа зрения — колобома, участки депигментации радужки, катаракта, глаукома и др., но они встречаются существенно реже.

Рабдомиомы сердца (рис. 10) часто являются первым симптомом Т.С. Могут обнаруживаться пренатально, если проводится целенаправленное эхокардиографическое исследование плода. Более 90% новорожденных с рабдомиомами сердца оказываются больными Т.С. Рабдомиомы встречаются в 30—60% всех случаев ТС, в 2 раза чаще выявляются у мальчиков. У 2/3 пациентов рабдомиомы множественные. Они различаются по форме и размерам, которые варьируют от нескольких мм до нескольких см. Чаще всего эти опухоли не вызывают нарушений работы сердца, реже они проявляются признаками сердечной недостаточности, нарушениями гемодинамики, сократительной функции миокарда и сердечного ритма. Крайне редко они могут привести к смерти в пренатальный и ранний натальный периоды. Это единственное проявление ТС, которое подвергается спонтанному обратному развитию: у взрослых пациентов рабдомиом нет [1, 4].

Ангимиолипомы (АМЛ) являются наиболее частой формой поражения почек при ТС, выявляются у 75% детей и 80% взрослых при ультразвуковом исследовании. АМЛ редко обнаруживаются при рождении и обычно диагностируются в возрасте 5—10 лет. Как правило, они поражают обе почки и имеют тенденцию к росту в юношестве. У большинства больных АМЛ бывают множественными, в процессе роста почти сливаются друг с другом, их размеры могут достигать 30 см. По мере увеличения числа и размеров АМЛ начинают страдать функции почек, и в итоге развивается хроническая почечная недостаточность. Наличие больших по размеру АМЛ является фактором риска развития ретроперитонеального кровоизлияния (потенциально летальное осложнение ТС). Кроме АМЛ, у пациентов встречаются кисты почек (в 20—45% всех случаев) [1, 2, 4, 5].

Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) легких встречается в 3% случаев ТС, преимущественно у женщин репродуктивного возраста, но описаны единичные случаи ЛАМ, ассоциированного с ТС, у мужчин и детей [4]. ЛАМ является третьей причиной смерти при ТС после поражения почек и опухолей головного мозга [4]. В зависимости от степени выраженности и распространения заболевания макроскопически изменения варьируют от единичных кист до диффузных кистозных изменений с обеих сторон от верхушек до оснований легких. ЛАМ проявляется прогрессирующей одышкой, повторными пневмотораксами (пневмоторакс иногда может быть первым проявлением ТС), накоплением хилезного выпота в полости плевры и редкими эпизодами кровохарканья. Развивается и прогрессирует дыхательная недостаточность. На завершающих стадиях заболевания спасти пациента может только трансплантация легких [4, 5].

Другие клинические симптомы ТС менее важны для его диагностики, но могут создавать дополнительные проблемы для пациентов. Для их обнаружения часто требуется целенаправленное обследование. К ним относятся гамартомы печени, поджелудочной железы, надпочечников и кишечника, а также кисты в трубчатых костях. Редко встречаются средние и крупные аневризмы сосудов [4].

Возрастзависимый характер клинических проявлений ТС отражен на рис. 11. Видно, что ТС можно заподозрить уже у новорожденного ребенка с наличием рабдомиомы сердца. На первом году жизни ребенка наиболее характерным является сочетание эпилепсии (особенно синдрома Веста) и гипопигментных пятен. В раннем детстве характерны гипопигментые пятна, эпилепсия, задержка развития и поведенческие нарушения. После 5 лет к гипопигментным пятнам добавляются ангиофибромы лица. АМЛ почек могут выявляться у ребенка в раннем детском возрасте, но встречаются чаще у подростков и взрослых.

При подозрении на наличие ТС мы предлагаем использовать следующий диагностический алгоритм.

1) Полный осмотр кожных покровов. Гипопигментные пятна, как правило, хорошо видны невооруженным глазом, хотя в отдельных случаях заметить их невозможно. При подозрении на ТС для визуализации гипопигментных пятен рекомендуется применение лампы Вуда, которая излучает пучок света с длиной волны 360 нм, селективно абсорбирующегося меланиновыми клетками кожи. Под светом этой лампы здоровая кожа выглядит тусклой, а участки кожи, имеющие дефицит меланина, ярко светятся.

2) МРТ головного мозга — позволяет выявить туберы, СЭГА, субэпендимальные узлы и нарушения в белом веществе головного мозга. При подозрении на кальцификацию туберов проводится КТ головного мозга.

3) Электроэнцефалография — обязательно проводится при наличии эпилептических приступов или при пренатальном выявлении рабдомиомы сердца у новорожденных с целью своевременно обнаружить эпилептиформную активность.

4) Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек — для исключения АМЛ, поликистоза почек, а также гамартом печени и поджелудочной железы. В сомнительных случаях выполняется МРТ почек.

5) Электрокардиография и эхокардиография — для обнаружения рабдомиом сердца и нарушений сердечного ритма, обусловленных их наличием;

6) Нейропсихологическое тестирование для оценки речевого и интеллектуального развития ребенка.

7) Молекулярная диагностика — генетическое тестирование позволяет определить конкретную мутацию, которая привела к развитию болезни. ДНК-исследование подтверждает диагноз ТС у пациента и его родителей и позволяет определить спорадический или наследственный характер заболевания. Определенная патологическая мутация идентифицируется у 80—85% пациентов. В 15—20% всех случаев характерные мутации могут не выявляться даже при несомненном диагнозе Т.С. Если характерные мутации не обнаружены, а клинических проявлений недостаточно для постановки достоверного диагноза ТС, показано ежегодное динамическое наблюдение с целью выявления возможных симптомов в дальнейшем.

В 2012 г. на международной консенсусной конференции по ТС были пересмотрены критерии постановки диагноза заболевания [2]. В соответствии с консенсусом, можно сформулировать диагноз ТС как «несомненный» или «возможный» в зависимости от наличия или отсутствия так называемых первичных (больших) или вторичных (малых) клинических симптомов. Несомненный диагноз ТС устанавливается на основании наличия 2 первичных признаков или 1 первичного и 2 и более вторичных признаков; возможный диагноз — на основании наличия 1 первичного признака или 1 первичного и 1 вторичного признаков, или 2 (и более) вторичных признаков. Подтвержденная патогенная мутация TSC1 или TSC2 является главнейшим критерием, достаточным для постановки диагноза ТС .

Ниже приведены первичные и вторичные признаки [2].

Первичные (большие) признаки: ангиофибромы лица (не менее 3) или фиброзные бляшки на лбу; гипопигментные пятна (не менее 3); нетравматические околоногтевые фибромы (не менее 2); участок «шагреневой кожи»; множественные гамартомы сетчатки; корковые дисплазии (не менее 3), включая корковые туберы и миграционные тракты в белом веществе головного мозга; субэпендимальные узлы (не менее 2); СЭГА; рабдомиомы сердца множественные или одиночные; ЛАМ легких; множественные АМЛ почек (не менее 2)^​1​᠎.

Вторичные (малые) признаки: многочисленные углубления в эмали зубов (не менее 3); фибромы в полости рта (не менее 2); гамартомы внутренних органов; ахроматический участок сетчатой оболочки глаза; пятна по типу конфетти на коже; множественные кисты почек.

Первый анализ данных Регистра пациентов с ТС, созданного в нашем институте, наглядно показал позднюю выявляемость заболевания [10]. Примерно у 60% пациентов диагноз ТС устанавливался после двухлетнего возраста. Об этом также свидетельствует и достаточно позднее выявление гипопигментных пятен (только у 32,4% они были обнаружены на первом году жизни) и рабдомиом (26,6% из них были диагностированы на первом году жизни), хотя известно, что и те, и другие присутствуют у новорожденных, а рабдомиомы можно диагностировать и пренатально. Регистр также показал недостаточное нейрорадиологическое обследование пациентов. Результаты проведенного МРТ головного мозга присутствовали в картах только 131 из 303 пациентов (43,3%). Низкая частота обнаружения миграционных трактов (1,53%), в меньшей степени туберов (61%) и субэпендимальных узлов (65,7%) при проведении МРТ обусловлена, в первую очередь, недостаточной разрешающей способностью большинства томографов (она часто менее 1,5 Тл). Обращает на себя внимание, что генетическое подтверждение диагноза имеется только у ¼ пациентов, внесенных в Регистр [10]. Очевидно, что в целом по стране ситуация с генетической диагностикой еще хуже, чем в Москве и Московской области (большинство пациентов, внесенных в Регистр, проживают именно там). Насколько нам известно, бесплатная молекулярная диагностика ТС в Российской Федерации и вовсе отсутствует.

Сложности диагностики и дифференциальной диагностики ТС, полисистемный и прогрессирующий характер поражения, необходимость участия мультидисциплинарной команды в наблюдении и лечении детей и взрослых с ТС, появление и совершенствование таргетной терапии ТС обусловливают необходимость создания специализированных клиник. При этом мы можем ориентироваться на обширный и многолетний международный опыт успешной работы подобных учреждений.