Широкое распространение нарушений мозгового кровообращения (НМК), постоянное увеличение их частоты у населения, высокий процент летальности и инвалидизации среди заболевших ставят проблему изучения сосудистых мозговых катастроф в группу особенно значимых социальных и медицинских проблем.

В конце 70-х годов прошлого века были сделаны первые попытки раскрыть механизмы последовательного изменения функционального состояния и морфологии ткани мозга, возникших на фоне ишемии. В этом отношении Ворлоу (цит. по [1]) выделяет «зону критической», или «нищей», перфузии, где нейрональная функция снижается, но клетки все еще остаются жизнеспособными с сохраненным ионным гемостазом. «Зоны критической» перфузии представляют собой не только топографический локус, но в большей степени динамический процесс, развивающуюся зону биоэнергетического сдвига [2, 3].

Химическая регуляция физиологических и патологических процессов поддержания постоянства клеточного пула осуществляется многоступенчатой системой, включающей соединения различной структуры и сложности. В настоящее время выделяют шесть классов химических регуляторов, которые участвуют в организации очень сложной и подвижной системы жизнедеятельности мозга: низкомолекулярные органические соединения (клеточные медиаторы, и нейротрансмиттеры — оксид азота, цАМФ, глутамат, ацетилхолин, гистамин, серотонин, ГАМК, дофамин и др.); физиологически активные пептиды — олигопептиды (опиоиды, ангиотензины, эндотелины, тахикинины, пептидные гормоны), нейротрофические и ростовые факторы; цитокины, которые контролируют взаимодействие большинства клеток организма, включая клетки нервной системы, а также участвуют в регуляции иммунного ответа и процессов острого и хронического воспаления; гормоны; сигнальные белки, представляющие собой систему ферментов и функциональных белков. С этих позиций современные представления позволяют рассматривать причину развития ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге как нарушение соразмерности синтеза и функционирования компонентов перечисленных систем химических регуляторов [4]. Был уточнен ряд последовательно развивающихся при этом химических процессов и структурных перестроек.

В настоящее время считают, что развитие цереброваскулярной патологии определяется во многом формированием микро- и макроангиопатий, приводящих к развитию метаболических и гемодинамических нарушений. Диффузное поражение мелких артерий у больных с хроническими формами недостаточности мозгового кровообращения сопровождается широким спектром изменений в головном мозге. Поражение головного мозга характеризуется постепенным накоплением ишемических и вторичных дегенеративных изменений, обусловленных повторяющимися ишемическими эпизодами в различных сосудистых бассейнах и прежде всего зонах кровоснабжения мелких пенетрирующих мозговых артерий и артериол.

Начальными звеньями рассматриваемой патологической цепи является развитие первичного системного гуморального ответа («цитокиновый ответ») и в последующем — эндотелиальной дисфункции, приводящей к нарушению гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).

Цитокины — низкомолекулярные белки и пептиды, которые могут продуцироваться различными типами клеток: моноцитами, тканевыми макрофагами, лимфоцитами, клетками ретикулоэндотелиальной системы, эндотелием, полиморфно-ядерными лейкоцитами главным образом нейтрофилами. Цитокины даже в малых концентрациях осуществляют гуморальную регуляцию межклеточных и межсистемных взаимодействий, определяя функциональную активность отдельных клеток, их способность к пролиферации и дифференцировке, выживаемость или апоптотическую гибель [5].

В последние годы внимание исследователей привлекает также функция сосудистого эндотелия как одного из наиболее важных звеньев в патогенезе развития сосудистых заболеваний. Во второй половине XX века эндотелий стали рассматривать в качестве метаболически активного органа, оказывающего влияние на регуляцию тонуса сосудов и течение различных процессов, происходящих внутри сосудистого русла. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) обусловлена нарушениями клеточного метаболизма сосудов капиллярного уровня, что в первую очередь сопряжено с нарушением функций митохондрий. В генезе развития ЭД, так же как ишемических и вторичных дегенеративных изменений в мозге, лежит формирование оксидативного стресса (ОК). В результате развития ЭД возникает дисбаланс между сосудорасширяющими, сосудосуживающими, антитромботическими факторами, а также пролиферативными и провоспалительными факторами. ЭД также тесно сопряжена с воспалением и дестабилизацией атеросклеротической бляшки. В целом иммунологическая дисфункция и воспаление являются основными факторами в генезе нарушений целостности ГЭБ.

Особенностью функционирования мелких церебральных сосудов является их тесное взаимодействие с нейронами, которое во многом опосредовано глиальными клетками и прежде всего астроцитами. Нейроны, астроциты и клетки сосудистой стенки (эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, перициты), будучи функционально тесно связанными между собой, формируют так называемые нейроваскулярные единицы [6, 7]. Анатомические элементы, из которых складывается структура «нейроваскулярной единицы», не только осуществляют барьерные функции, но и регулируют жизнедеятельность, питание, выведение продуктов обмена веществ. Деятельность нейроваскулярных единиц может нарушаться уже на ранних стадиях формирования недостаточности мозгового кровообращения, что связано с функциональным разобщением их основных элементов, приводящих к нарушению целостности ГЭБ.

Нарушение ГЭБ сопровождается вазогенным отеком мозга, транссудацией плазменных белков и периваскулярным энцефалолизисом, активацией микроглии и развитием воспалительного процесса. Воспалительный процесс, затрагивающий микроциркуляторное русло, вызывает активацию глиальных клеток и секрецию медиаторов воспаления в клетках головного и спинного мозга. При этом на эндотелиоцитах увеличивается экспрессия молекул адгезии, что способствует проникновению лейкоцитов в мозговую ткань.

Напомним, что в норме ГЭБ, с одной стороны, ограничивает транспорт из крови в мозг потенциально токсичных и вредных веществ, а с другой — обеспечивает транспорт газов, питательных веществ и изолирует мозг от контроля иммунной системы и позволяет лишь отдельным мононуклеарным клеткам мигрировать в ЦНС. В результате этого, как известно, ЦНС является относительно изолированной и «чужеродной» системой в иммунологическом отношении [8—10].

Механизмами нарушений проницаемости ГЭБ при ишемии мозга являются гиперактивация протеолитических ферментов, развитие воспаления из-за имеющейся гипоперфузии ткани мозга. При хронической ишемии мозга возникают повреждение эндотелиоцитов, развитие воспаления, цитокининдуцированного повреждения клеток-компонентов ГЭБ, развивающегося вследствие гиперпродукции провоспалительных цитокинов, трансэндотелиальной миграции лейкоцитов. Противовоспалительные цитокинины — ФНО-α, интерлейкины (ИЛ)-1β и -6, высвобождаемые активированной микроглией, индуцируют перегруппировку и изменение экспрессии белков плотных контактов (ZO-1 и окклюдин), что приводит к патологической проницаемости ГЭБ. С другой стороны, происходит увеличение экспрессии белков клеточной адгезии (селектин, ICAM-1), которые облегчают миграцию иммунных клеток в области воспаления и дегенерации [11, 12]. Увеличение продукции эндотелиоцитами ИЛ-1 и PGE2 предполагает, что эти медиаторы участвуют в распространении воспалительного сигнала на другие клетки головного мозга (астроциты, микроглию, перициты и периваскулярные макрофаги) [13—15].

Установлено, что нарушение функционального состояния эндотелия является важным самостоятельным фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний. Повреждение клеточных макромолекул (DAMPs) митохондрий ДНК, секретируемых во внеклеточное вещество в очаге иммунного воспаления и обладающих нейротоксическим действием, коррелирует с возникновением поведенческих нарушений и когнитивного дефекта.

Маркеры ЭД, так же как и маркеры повреждения ГЭБ, могут использоваться в качестве дополнительных методов оценки риска возникновения и прогнозирования исходов инсульта.

Наибольшие перспективы для определения наличия ЭД связывают с исследованием маркеров воспаления (С-реактивный белок; молекулы адгезии ICAM-1, VCAM-1, Е-, Р-селектин; VEGF, повышение количества лейкоцитов, провоспалительные цитокины), гомоцистеина, тканевого фактора, тканевого активатора плазминогена, липопротеина-α [16, 17]. Биомаркерами Э.Д. также являются моноцитарный хемоаттрактантный протеин I (MCP-1) и фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС).

МСР-1 является мощным медиатором воспаления и фактором хемотаксиса моноцитов. Он осуществляет контроль за выходом моноцитов из кровяного русла и их трафиком к фокусам воспаления. Синтез МСР-1 индуцирует ИЛ-1β, ФНО-α и γ-интерферон, ИЛ-6 и ИЛ-4. МСР-1 не выявляется в нормальной сосудистой стенке, но его экспрессия значительна в атеросклеротической бляшке и зонах ишемии [18—20].

Ингибирование или снижение активности ФРЭС индуцирует апоптоз эндотелиальных клеток. Выявление МСР-1 в сыворотке крови является наиболее ранним маркером развития ЭД при еще не начавшемся активном внутрисосудистом воспалении. Эти соединения отражают взаимосвязанные, но разные стороны патологических процессов. Повышение ФРЭС на фоне повышения МСР-1 указывает на еще не изученный механизм реконструкции эндотелия и, возможно, является не менее специфичным признаком, чем общепризнанная активация макрофаг-моноцитарного звена [19, 21].

Другим важнейшим фактором, определяющим развитие ЭД, является эндотелин — сосудосуживающий фактор, высвобождающий кальций и стимулирующий все фазы гемостаза. Эндотелин вызывает адгезию клеточных элементов к стенке сосудов, стимулирует агрегационную способность тромбоцитов. Данный фактор играет большую роль в развитии перестройки сосудистой стенки, вызывая сокращение и рост гладких мышц сосудов, что приводит к утолщению сосудистой стенки и уменьшению диаметра сосудов и их просвета.

Маркерами нарушений проницаемости ГЭБ являются нейроспецифические глиальные и нейрональные белки, в частности нейроспецифическая енолаза (НСЕ), глиофибриллярный кислый белок (ГФКБ), α-гликопротеид, которые при массивном разрушении клеток ЦНС проникают в кровь. Снижение уровня растворимой формы молекулы эндотелиального происхождения CD31, а также sPECAM-1, контролирующие процессы миграции лейкоцитов через клетки эндотелия, коррелируют с очаговым повреждением мозга [15].

Успешное развитие и внедрение в медицинскую науку новейших технологий расширило наши представления о патогенезе ишемии мозга и заложило основу формирования принципиально новых концепций патогенеза НМК.

В настоящее время подтверждено отсутствие прямого тождества между понятиями острой фокальной церебральной ишемии, подразумевающей обратимость метаболических изменений в ткани мозга, и формированием инфаркта мозга, т. е. стойкого морфологического дефекта. Эти состояния различаются количественным и временны́м аспектами ишемии, представляют собой разницу в комплексе гемодинамических и метаболических нарушений, происходящих на определенной стадии недостаточности кровообращения и генетической запрограммированности метаболизма мозга.

Нарушение функций митохондрий и их деструкция являются одной из причин развития окислительного стресса (ОК) — процесса образования активных форм кислорода: супероксидов и перекиси водорода, окислителей, разрушающих клеточное содержимое, включая ДНК. ОК является предтечей развития апоптоза, при этом активирует нейротрофины, которые играют роль в функции системы защитных процессов нервной системы [3].

Апоптоз — природный морфобиохимический процесс уничтожения «ненужных» клеток, регулируемый механизм упорядочения качественного состава клеточной популяции. Он представляет собой процесс, обязательный для существования многоклеточных организмов и являющийся определенным способом клеточной смерти сформировавшихся тканей зрелого организма. Процессы апоптоза играют важную роль в эмбриональном развитии, при функционировании иммунной системы, а также в любой другой системе, поскольку он — составная часть нормального клеточного оборота. В ЦНС процесс программированной гибели нейронов играет ключевую роль в регуляции клеточного гомеостаза зрелой мозговой ткани [22—24].

Однако рассматриваемый вид клеточной гибели играет определенную роль и при развитии различных патологических процессов, в частности в нервной системе — в патогенезе развития нейродегенеративных заболеваний, при травмах нервной системы, в развитии недостаточности мозгового кровообращения, при шизофрении, эпилепсии, демиелинизирующих и других заболеваниях [24—29]. В этом случае имеют в виду патологический апоптоз.

Как целостное явление апоптоз представляет собой фазный процесс. Начальная, обратимая, фаза апоптоза включает предполагаемую генетическую программу, которая завершается активацией эндонуклеаз, ответственных за дробление молекул ДНК. После этого апоптоз переходит во вторую, необратимую, фазу, которая завершается появлением морфологических признаков, дезинтеграцией клетки и ее ассимиляцией макрофагами. С обнаружением каспаз была обозначена третья, промежуточная, фаза апоптоза, связанная с активацией его «исполнителей» — к ним отнесены «нижние каспазы» и эндонуклеазы. Считается, что эта промежуточная фаза апоптоза — до начала фрагментации ДНК — также является обратимой [30].

Каскад апоптозных процессов может быть спровоцирован либо через медиаторы (глутамат, интерлейкины и др.), либо причинами, связанными с ишемией клетки, ее повреждением, токсическим воздействием, либо прямым действием на геном клетки (вирусы). Биохимические процессы, сопровождающие апоптоз, проявляются экспрессией специфических генов и трансляцией особых белков клетки. Среди них классические медиаторы, нейропептиды, ростовые (ФРН) и нейротрофические факторы (BDNF) [30].

ФРН относятся к физиологически активным полипептидам, которые регулируют рост и дифференцировку нейронов в развивающихся системах и их функциональную стабильность. В зрелом возрасте ФРН защищают нейрональные структуры от травматического, гипоксического, ишемического и других повреждений [30, 31]. Имеются данные [31], свидетельствующие о важной роли ФРН и в генезе нейродегенеративных процессов [32], патогенетические механизмы которых соответствуют представлениям о нейроапоптозе. Установлено, что введение растворимого ФРН интравентрикулярно может полностью предотвращать вызванную каким-либо повреждением дегенерацию холинергических нейронов [33, 34]. В нескольких независимых исследованиях установлено, что введение мышиного ФРН кроликам делает обратимой спонтанную (возрастная) дегенерацию холинергических нейронов в ядрах основания мозга [35] и предупреждает утрату памяти у экспериментальных животных. Кроме того, в эксперименте удалось доказать, что интрацеребральное введение мышиного ФРН существенно усиливает активность ацетилхолинтрансферазы и повышает уровень ацетилхолина в мозге [36].

Ростовые факторы по ряду признаков сходны с цитокинами. Поэтому взаимодействуя с рецепторами, они могут влиять на активность клеток иммунной системы и участвовать в контроле воспалительных процессов в мозге, задействованных в каскаде апоптозных процессов. Одновременное снижение содержания в организме инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) и повышение уровня фактора роста некроза опухолей (TNFα) указывают на неблагоприятное течение патологических процессов в мозге, поскольку IGF-1 оказывает влияние на процессы нейропротекции, в то время как TNFα потенцирует процессы воспаления и нейротоксичности.

Способность нейротрофических и ростовых факторов влиять на рост и дифференцировку нервных клеток, а также стимулировать синтез других физиологически активных субстанций лежит в основе регуляции развивающегося мозга, а также определяет адаптивную роль нейротрофинов в формировании пластичности зрелого мозга. Так, например, IGF-I играет важную роль в постнатальном нейрогенезе гиппокампа [37]. Транспортируемые в терминали ФРН, нейротрофины — 3 и 4/5, BDNF из пре- и постсинаптических нейронов участвуют в регуляции пластичности нейрональной сети. Не менее значимой видится их роль в предотвращении гибели нейронов, вызываемой различными причинами [38].

В настоящее время для определения повреждения ЦНС используют специфические биохимические маркеры (глиальные и нейрональные специфические белки). К нейрональным маркерам относятся нейронспецифическая енолаза (НСЕ); N-ацетиласпартата (НАА), лактат-липидный комплекс. Глиальными маркерами являются белок S-100, основной белок миелина (МВР), глиальный кислый фибриллярный белок (ГФКБ) [8, 39].

В настоящее время наряду с явлениями развития некроза и апоптоза определены и исследованы механизмы нейропластичности.

Нейропластичность — способность нервной системы в ответ на эндо- и экзогенные изменения адаптироваться путем оптимальной структурно-функциональной перестройки. Согласно современным представлениям, нейропластичность — это способность нейронов изменять свои функции, химический профиль (количество и типы продуцируемых нейротрансмиттеров) или структуру. При этом изменяются цитоскелет, рецепторно-барьерно-транспортные системы (мембрана, синаптические контакты), системы синтеза биополимеров (цитоплазма), системы внутриклеточного гомеостаза [8, 30, 40, 41]. Значимость упомянутых экспериментальных исследований чрезвычайно велика, поскольку они впервые позволили опровергнуть устоявшуюся догму, утверждающую, что человеческие нейроны не могут регенерировать [30, 31].

Концепция нейропластичности имеет ключевое значение в неврологии для понимания закономерностей формирования патологического процесса в нейронах, динамики и прогноза восстановления утраченных функций, а также рационализации проводимой терапии.

Нейропластичность может реализовываться на различных уровнях, например молекулярном, синапическом, нейрональном, а также уровне модуля (локальная нейронная сеть) и мультимодульном (отдел мозга или мозг в целом) [42—44]. К основным механизмам нейропластичности относятся изменение функциональной активности синапсов, количества, протяженности и конфигурации активных зон; числа шипиков дендритов и синапсов на них; формирование новых синапсов, сопряженное с аксональным или дендритным спрутингом; длительное потенцирование или подавление, регулирующее эффективность синаптической передачи; изменение порога возбудимости потенциалзависимых мембранных каналов; компенсаторные возможности метаболизма на мембранном и молекулярном уровнях [1, 43—47].

При хронической церебральной ишемии легкой степени отмечается умеренная активация механизмов синаптической пластичности, при умеренной недостаточности кровообращения — максимальная. Пластическая реорганизация сохранившихся синапсов сочетается с активацией синаптогенеза, дифференцировкой незрелых контактов. При тяжелой хронической церебральной ишемии пластичность реализуется в основном посредством механизмов реорганизации сохранившихся функционально активных синапсов, что, вероятно, является недостаточным для оптимального обеспечения эффективной межнейронной интеграции [43].

Маркерами развития и течения процессов нейропластичности являются наличие в цереброспинальной жидкости многофункционального белка S100, ГФКБ, нейротрофинов-3 (NT3) и -4/5 (NT4/5) [8, 48]. Белки семейства S100 принимают участие в механизмах транскрипции и дифференциации клеток, энергетическом метаболизме, выполняют внутри- и внеклеточное регулирование многих процессов, участвуют в регуляции клеточного цикла. Наиболее специфичный для мозга белок S100B через фосфорилирование других белков участвует в передаче сигнала, обеспечивая тем самым пластические процессы.

В заключение можно подчеркнуть, что полученные в настоящее время данные об участии в патогенезе НМК изменений иммунного статуса с формированием воспаления как в области сосудов, так и самом веществе мозга, представления о формировании сложного каскада молекулярных процессов оксидантного стресса, стадий апоптоза, а также процессах нейропластичности имеют большое значение для понимания клинических закономерностей развития цереброваскулярной патологии, позволяя определять перспективы развития новых терапевтических стратегий.