Сердечно-сосудистые заболевания и, прежде всего, сосудистые заболевания головного мозга (или цереброваскулярные заболевания — ЦВЗ) являются глобальной проблемой современного здравоохранения и относятся к ведущим причинам смерти населения России и всего мира [1, 2]. Несмотря на то, что стандартизированные по возрасту показатели смертности в результате инсульта за последние 20 лет снизились во всем мире, абсолютные показатели ежегодного числа инсультов и пациентов, выживших после инсульта, связанных с инсультом смертельных случаев, а также общий показатель глобального бремени инсульта остаются очень высокими и продолжают увеличиваться [3].

В России проживают свыше 1 млн человек, перенесших инсульт, 1/3 из них составляют люди трудоспособного возраста, при этом к труду возвращаются только ¼ из них [4]. У 80% лиц, перенесших инсульт, развивается частичная, а у 10% — полная нетрудоспособность, причем и через 3 мес после развития инсульта 20% пациентов продолжают нуждаться в стационарной помощи [5].

Современные успехи ангионеврологии обеспечивают выживание больных в остром периоде инсульта, однако неустранимость некоторых факторов риска способствует возникновению повторных нарушений мозгового кровообращения, особенно в более старших возрастных группах [6]. Другой характерной чертой цереброваскулярной патологии на сегодняшний день стало существенное «омоложение» заболеваний, приводящих к их развитию: артериальной гипертензии (АГ) и атеросклероза [7].

Хроническая цереброваскулярная патология — заболевание с медленно прогрессирующим нарастанием неврологических и психических расстройств, приводящее к социальной дезадаптации и в последующем к инвалидизации больного. Число пациентов с явлениями хронической ишемии мозга в нашей стране неуклонно растет, составляя не менее 700 на 100 000 населения.

Факторы риска возникновения ЦВЗ, как и сердечно-сосудистых заболеваний в целом, часто сопутствующих друг другу, нередко являются причиной развития метаболического синдрома (МС). МС — многокомпонентный патологический процесс, который характеризуется увеличением массы висцерального жира, снижением чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемией, которые вызывают развитие нарушений углеводного, липидного, пуринового обмена и артериальной гипертонии [8]. Основным критерием диагностики МС является наличие у пациента центрального ожирения (окружность талии более 80 см у женщин и более 94 см у мужчин) и каких-либо двух дополнительных критериев из ниже перечисленных: артериальная гипертония (АД≥130/85 мм рт.ст.); повышение уровня триглицеридов (≥1,7 ммоль/л); снижение уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (<1,0 ммоль/л у мужчин; <1,2 ммоль/л у женщин) и повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (>3,0 ммоль/л); гипергликемия натощак (глюкоза в плазме крови натощак ≥6,1 ммоль/л); нарушение толерантности к глюкозе (глюкоза в плазме крови через 2 ч после нагрузки глюкозой в пределах 7,8—11,1 ммоль/л) (ВНОК, 2010) [8].

Распространенность МС, представляющего сочетание тесно взаимосвязанных гормональных и метаболических нарушений, среди пациентов с ЦВЗ достигает 40—50% [9, 10]. Большинство компонентов МС сами по себе являются факторами риска развития острых и хронических ЦВЗ, а их суммарное воздействие во много раз его повышает [11].

Центральное место в патогенезе МС занимает инсулинорезистентность, частота и степень выраженности которой возрастают по мере увеличения жировой массы тела и характера перераспределения жира с формированием абдоминального типа ожирения. Именно инсулинорезистентность лежит в основе МС, в целом, — нарушений метаболизма глюкозы, АГ, атерогенной дислипидемии, эндотелиальной дисфункции, хронического субклинического воспаления и протромботического фенотипа. В исследовании IRAS (Insulin Resistans Atherosclerosis Study, 1995) [12] была продемонстрирована прямая зависимость между степенью инсулинорезистентности и атерогенностью липидного спектра, абдоминальным ожирением, активацией системы коагуляции, толщиной стенки сонной артерии как у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа, так и у лиц, им не страдающих.

МС приводит к выраженным изменениям крови, гемореологии и системы гемостаза, которые имеют определяющее значение в возникновении, прогрессировании и прогнозе ЦВЗ [13, 14]. Гипергликемия приводит к повышенному гликированию мембранных протеинов тромбоцитов, что снижает их упругость и продолжительность жизни. В результате отмечаются гиперагрегация тромбоцитов и повышенное высвобождение биологически активных веществ, способствующих тромбообразованию. Выявляются изменения и в эритроцитах, которые обладают самостоятельной свертывающей и фибринолитической активностью и способны оказывать воздействие на функциональную активность тромбоцитов [15]. У больных с МС в эритроцитарных мембранах наблюдаются существенные изменения, особенностями которых является уменьшение концентрации метаболически активных фосфолипидов и значительное увеличение содержания холестерина. Данные нарушения сопровождаются активацией перекисного окисления липидов, трансмембранного АТФ-зависимого транспорта ионов и ухудшением энергетического обмена эритроцитов. Это приводит к повышению тромбопластической активности и, вследствие выброса эритроцитарной АДФ, способствует усилению агрегации тромбоцитов, гиперкоагуляции и тромбообразованию [16, 17].

Влияние МС распространяется не только на сосудисто-тромбоцитарный гемостаз, но и на коагуляционное звено свертывающей системы крови, проявляющееся высоким уровнем фибриногена и снижением активности фибринолитической системы. Гемореологические и гемостатические показатели имеют однонаправленные изменения в сторону гиперкоагуляции не только при острых нарушениях мозгового кровообращения на фоне МС, но и при хронических ЦВЗ, причем степень вышеуказанных изменений усугубляется по мере нарастания хронической ишемии мозга [18].

Тесная взаимосвязь МС с ЦВЗ обусловлена прежде всего тем, что спровоцированные и/или усугубленные МС морфологические и функциональные изменения в сосудах способствуют развитию различных проявлений церебральной ишемии [19, 20]. Дизрегуляция иммунной системы является составной частью прогрессирования атеросклероза, в том числе в процессе метаморфоза асимптомного его течения в симптомный. Состояние эндотелия играет ведущую роль в поддержании адекватного тока крови по сосудистому руслу. Эндотелиальная дисфункция характеризуется формированием тенденции к снижению способности к вазодилатации, провоспалительному состоянию, сопровождающемуся протромботической активностью. Неблагоприятное воздействие факторов риска атеросклероза при МС во многом реализуется и через нарушение функции сосудистого эндотелия. Дисфункция эндотелия как эндокринного органа на фоне сопутствующей инсулинорезистентности и гиперинсулинемии приводит к ускоренному развитию ангиопатий и атеросклероза, активации гемостатических реакций и угнетению противосвертывающей и фибринолитической систем крови.

Общеизвестно, что дизрегуляция гемореологии и гемостаза является универсальным механизмом развития ЦВЗ. У всех пациентов с ЦВЗ на фоне МС отмечено повышение агрегационных свойств тромбоцитов и эритроцитов, а также ухудшение деформационных характеристик последних [18]. Таким образом, учитывая существенный дополнительный сдвиг в сторону протромбогенности, который вносит МС, обосновано использование в схемах лечения больных с сочетанием ЦВЗ и МС антитромботических препаратов, которые были и остаются основными средствами патогенетической терапии и профилактики ишемических нарушений мозгового кровообращения.

Учитывая первостепенную триггерную роль тромбоцитов в процессе тромбообразования, а также хорошую доказательную базу эффективности антиагрегантов при ЦВЗ, им принадлежит приоритет при назначении лечения [21]. Несмотря на большой арсенал средств антитромбоцитарного действия, их использование в клинической практике зачастую сталкивается с рядом проблем. Нередкое несоответствие лабораторных и клинических результатов позволяет диагностировать у пациентов те или иные формы резистентности к проводимому лечению. Среди достаточно широкого спектра причин, вызывающих нечувствительность к терапии антиагрегантами, основными признаны: низкая биодоступность препаратов, взаимодействие с другими лекарственными средствами, изменения функции тромбоцитов, сахарный диабет, ожирение, гиперхолестеринемия, дисфункция эндотелия, а также курение и возраст [22, 23].

При оценке эффективности аспиринотерапии в Научном центре неврологии (Москва) у 93 пациентов со стенозирующим атеросклерозом брахиоцефальных артерий в качестве критерия чувствительности к антиагрегантному лечению использовался уровень адреналин- и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов in vitro на фоне регулярного приема аспирина в дозе 100 мг в сутки. Эффективной считается терапия при снижении исходных цифр агрегации тромбоцитов на 50% и более [24].

Было показано, что у лиц без МС добавление аспирина in vitro приводит к целевому снижению уровня агрегации тромбоцитов в среднем у 62% пациентов, а у лиц с МС — всего лишь у 5—7%, причем при детальном рассмотрении последние оказались из группы с многокомпонентными проявлениями МС [25].

МС влияет не только на клеточное, но и на эндотелиальное звено гемостаза. Атромбогенные возможности эндотелия (определяемые по биохимической и ультразвуковой манжеточным пробам) [26] у пациентов с ЦВЗ на фоне МС значимо хуже аналогичных у лиц без МС (рис. 1).

По мере нарастания метаболических расстройств, включающих в себя не только нарушения углеводного, но и липидного обмена, артериальную гипертонию и др., антитромботический резерв сосудистой стенки и форменных элементов крови также истощается. Можно высказать предположение, что нарушения гемореологии и системы гемостаза у больных, имеющих картину полного МС, носят более выраженный характер и приводят, соответственно, к более глубоким, зачастую необратимым расстройствам микроциркуляции и изменениям в веществе головного мозга.

Таким образом, полный МС, так же как и сахарный диабет 2-го типа, приводит к нарушениям функциональной активности тромбоцитов, делая их более ограниченными в способности реагировать на меняющиеся внешние условия, т. е. способствует формированию протромботического состояния.

Подобное ухудшение основных гемостазиологических характеристик вполне объяснимо с позиций включения окислительного стресса в сложный патобиохимический каскад реакций при сочетании ЦВЗ и М.С. Для замедления прогрессирования сосудистого поражения головного мозга у больных с МС (и сахарным диабетом 2-го типа) очевидна необходимость мер, направленных на нормализацию метаболических нарушений (нарушений жирового и углеводного обмена), преодоление инсулинорезистентности, а также на коррекцию изменений гемореологии и гемостаза. Роль, которую играет окислительный стресс в развитии как хронических ЦВЗ, так и МС, делает необходимым дальнейший поиск препаратов подобного действия или детализацию механизмов действия уже известных средств у этого контингента больных.

Как известно, мозг человека чрезвычайно чувствителен к недостатку кислорода и глюкозы, при этом его особенностью является высокий уровень окислительного обмена: составляя всего 2% от массы тела, мозг утилизирует 20—25% от всего получаемого организмом кислорода. Свободные радикалы могут нарушать обмен оксида азота, который в свою очередь уменьшает агрегацию тромбоцитов, замедляет адгезию моноцитов и лейкоцитов к эндотелию, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток, а также препятствует окислению холестерина липопротеидов низкой плотности. Чувствительность мозга к токсическому воздействию свободных радикалов определяется, кроме того, высоким содержанием в мембранах нейронов мозга липидов с полиненасыщенными жирными кислотами и ионов металлов с переменной валентностью. В большинстве случаев в организме человека наблюдается достаточная концентрация антиоксидантных молекул, которые позволяют нейтрализовать свободные радикалы, однако при недостатке их развивается повреждение эндотелия. Увеличение количества конечных продуктов гликозилирования, повышение уровня свободных радикалов при истощении или недостаточности системы антиоксидантной защиты, повышение активности полиолового пути метаболизма глюкозы и изменение синтеза простаноидов способствуют развитию нерегулируемого окислительного стресса. Все вышеперечисленное диктует необходимость применения фармакологических препаратов, избирательно блокирующих свободнорадикальные процессы и обладающих антиоксидантной активностью.

Действие отечественного препарата мексидол обусловлено его антиоксидантными и мембранопротективными эффектами, которые реализуются различными путями: он ингибирует свободнорадикальное окисление липидов клеточных мембран; стабилизирует клеточные мембраны эритроцитов и тромбоцитов; повышает активность супероксиддисмутазы (основного антиоксидантного фермента); ингибирует синтез простагландинов; повышает соотношение простациклин/тромбоксан А2 и тормозит образование лейкотриенов; оказывает липид-регулирующее действие, снижая соотношение холестерин/фосфолипиды; модулирует активность таких ферментов, как фосфодиэстераза, циклические нуклеотиды, аденилатциклаза, ацетилхолинэстераза и др.; усиливает способность рецепторных комплексов мембран клеток мозга к связыванию с нейромедиаторами [27]. Все эти свойства мексидола обусловливают его основные фармакологические эффекты — противоишемическое, антигипоксическое, ноотропное и антиатерогенное действие.

Клиническая активность мексидола у больных с острыми и хроническими ЦВЗ была исследована в ряде клинических центров, включая Научный центр неврологии.

Так, в проведенных исследованиях у пациентов с ЦВЗ была установлена зависимость клинической эффективности препарата от исходного состояния процессов перекисного окисления липидов. Максимальный терапевтический эффект мексидола наблюдался у больных с изначально повышенным содержанием продуктов перекисного окисления липидов и истощенной антиоксидантной защитой, что свидетельствует в пользу большой роли окислительного стресса в патогенезе хронических ЦВЗ (рис. 2) [28].

При оценке биохимических проявлений МС (инсулинорезистентность, нарушения углеводного и липидного обмена) на фоне курсового лечения мексидолом был получен четкий положительный эффект: существенное уменьшение явлений гиперинсулинизма и инсулинорезистентности. Так, индекс инсулинорезистентности достоверно снизился с 3,43±2,1 до 2,27±0,96 (р<0,002). Этому сопутствовало также достоверное снижение уровня С-пептида с 4,03±2,52 до 2,7±1,09 нг/мл (р<0,003).

Цикл работ, посвященных улучшению реологических свойств крови под влиянием мексидола, в том числе у больных с ЦВЗ [26, 28, 29], позволил продолжить изучение этого препарата у больных с цереброваскулярной патологией и коморбидным МС. У 40 пациентов с хроническими ЦВЗ было установлено, что мексидол корригирует гемореологический профиль при сопутствующем М.С. Так, у пациентов с исходно повышенными цифрами АДФ-агрегации тромбоцитов на фоне лечения отмечалось некоторое улучшение этого показателя (среднее значение агрегации снижалось с 59 до 48%), в то время как у лиц с нормальными показателями курсовое применение мексидола не влияло на АДФ-агрегацию (рис. 3).

Особый интерес представляют полученные данные о возможности влияния мексидола на атромбогенные возможности эндотелия. Эндотелийзависимая вазодилатация связана с синтезом в эндотелии основных факторов: оксида азота, простациклинов и эндотелиального гиперполяризующего фактора, поддерживающих нормальный тонус в покое. В условиях гипоксии изменяется выработка этих факторов, что, в свою очередь, приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, определяемой с помощью биохимической и ультразвуковой манжеточных проб.

У пациентов с хроническими ЦВЗ отмечено улучшение или появление адекватной реакции в виде уменьшения АДФ-агрегации тромбоцитов и увеличения фибринолитической активности крови после проведения биохимической манжеточной пробы, причем у пациентов с сопутствующим МС эти изменения более значимы (в том числе из-за выраженных базовых изменений). Аналогичная тенденция улучшения функции эндотелия отмечена и по результатам ультразвукового исследования эндотелий-зависимой вазодилатации (ультразвуковая манжеточная проба), что также свидетельствует об улучшении атромбогенных свойств сосудистой стенки на фоне лечения мексидолом [30]. Исследование сосудодвигательной функции эндотелия при проведении ультразвуковой манжеточной пробы, которая у здоровых приводит к увеличению диаметра плечевой артерии на 10% и более, у обследованных нами больных с МС выявило достоверное снижение функции эндотелия в виде изменения артерии лишь на 7% при хронических ЦВЗ и на 4% — у пациентов с острыми ЦВЗ.

Таким образом, для замедления прогрессирования сосудистого поражения головного мозга у больных с МС очевидна необходимость мер метаболической «реабилитации», направленных на коррекцию комплекса нарушений гомеостаза, в первую очередь изменений гемореологии и гемостаза, а также углеводного обмена и инсулинорезистентности. При лечении больных с МС лечебные мероприятия организуются таким образом, чтобы они синергически взаимодействовали друг с другом и не вызывали побочных эффектов, затрудняющих лечение синдрома в целом. Так, например, нормализация гликемии не должна осуществляться за счет наращивания гиперинсулинизма, а гипотензивная и гиполипидемическая терапия не должны обладать диабетогенным действием. Персонифицированное патогенетическое лечение может улучшить прогноз и качество жизни пациента с цереброваскулярной патологией, отягощенной М.С. Патогенетическое лечение и профилактика прогрессирования ЦВЗ на фоне МС должны включать комплекс как гемангиокорригирующих, антитромботических, антиоксидантных и эндотелиопротективных препаратов, так и средств, нормализующих проявления М.С. Отечественный препарат мексидол, обладая всеми вышеперечисленными качествами, имеет перспективу применения в качестве универсального нейропротектора.