При назначении фармакотерапии больным деменцией учитывают современные представления о механизмах развития когнитивных нарушений, особенно памяти [1, 2]. Известно, что способность запоминать новую информацию обусловлена соответствующими электрохимическими процессами (они обеспечивают кратковременную память) и изменениями архитектуры синапсов и межсинаптических связей, что создает условия для длительного хранения усвоенного материала (долговременная память). Эти процессы происходят в лимбической системе, возбудимость которой контролируют ацетилхолиновые нейроны. Их ядра находятся в переднем мозге (базальное ядро Мейнерта), а аксоны расходятся по всему головному мозгу, включая комплекс гиппокампа и миндалины. Ацетилхолиновые нейроны выделяют ацетилхолин. Он взаимодействует с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами (Н-холинорецепторы), которые расположены на разных нейронах лимбической системы (дофаминовых, серотониновых и др.), обеспечивая синаптические связи с другими нервными клетками. Изменение структуры этих связей обусловливает долговременную память. Наконец, уже после того, как ацетилхолин подействовал на Н-холинорецепторы, он метаболизируется до холина и ацетата с помощью ацетилхолинэстеразы и псевдохолинэстереазы. Причем первая из них является основным ферментом и обеспечивает большую часть метаболических процессов.

Если описанные процессы нарушаются, то больные не могут запоминать новую информацию (антероградная амнезия), как это имеет место при деменции, характерной для болезни Альцгеймера (ДБА), которая является наиболее распространенной ее формой (более половины всех случаев) [3, 4]. Считается, что на начальных этапах развития ДБА происходит прогрессирующее снижение количества Н-холинорецепторов, расположенных на нейронах лимбической системы [5]. Соответственно, они лишаются возможности получать возбуждающие импульсы от ацетилхолиновых нервных клеток. Синаптические связи в лимбической системе не развиваются. Новая информация не откладывается в долговременную память, а разобщенные нервные клетки подвергаются атрофии («лимбическая» деменция) [1]. В дальнейшем атрофический процесс распространяется на ацетилхолиновые нейроны, более 80% которых могут исчезать. При этом в гибнущих нервных клетках разрушаются микротрубочки, выполняющие транспортную функцию, которая исключительно важна для передачи нервного импульса по нейрофибриллам. Свой вклад в атрофический процесс вносят и внеклеточные амилоидные бляшки, состоящие из нерастворимого белка (амилоида) [7]. Предполагают наличие связи между образованием амилоидных бляшек и состоянием ацетилхолиновых нейронов. Получены данные [2], что амилоидные бляшки, особенно на поздних этапах развития ДБА, вызывают чрезмерную активизацию глутаматных NMDA-рецепторов. Они, так же как и Н-холинорецепторы, пропускают внутрь нейрона ионы кальция (ионотропные рецепторы). При их перевозбуждении концентрация ионов кальция внутри нейронов достигает токсического уровня, и они гибнут (эксайтотоксичность), обусловливая развитие истинной ацетилхолиновой недостаточности на поздних этапах формирования ДБА [1].

Поскольку в настоящее время неизвестны причины снижения количества Н-холинорецепторов, уровня ацетилхолина в головном мозге и развития атрофического процесса при ДБА в целом, то пока не существует медикаментозных средств, направленных непосредственно на профилактику этой деменции. Вместе с тем имеются нейротропные (воздействующие на нейромедиаторные системы) препараты, способные до некоторой степени уменьшить неблагоприятные последствия прогрессирующего снижения функции холинергической системы мозга.

Препараты, обеспечивающие уменьшение распада ацетилхолина и повышение его концентрации в клетках, относятся к антихолинэстеразным средствам (АС). В этих случаях речь идет о способности этих средств ингибировать активность ацетилхолинэстеразы.

Наиболее известными АС являются донепезил, галантамин и ривастигмин. Все они показаны для проведения патогенетической терапии ДБА легкой и среднетяжелой (умеренной) степени тяжести. Их основные клинические особенности отражены в табл. 1.

В табл. 2 обобщены данные литературы [8, 10, 12—15, 17—19], касающиеся особенностей влияния и применения АС при ДБА. Заметим, что при тяжелой ДБА рекомендуется использовать только донепезил и ривастигмин. Но соответствующее показание к применению ривастигмина встречается не во всех странах мира. Например, оно есть в США [11], но отсутствует в нашей стране [12]. Донепезил вообще используется при лечении тяжелой ДБА чаще ривастигмина [11, 13]. Это может быть объяснено некоторыми преимуществами его фармакологического действия. Так, препарат способен сам по себе (помимо ацетилхолина) возбуждать Н-холинорецепторы [14]. Соответственно его удобно использовать при легкой ДБА, на начальных этапах заболевания, характеризующихся прогрессирующим снижением Н-холинорецепторов. Кроме того, донепезил является, по всей видимости, единственным АС, активный метаболит которого способен клинически значимо повысить эффективность лечения ДБА любой степен тяжести. Так, 5-O-дезметил-донепезил по влиянию на ацетилхолинэстеразу не уступает самому препарату и обнаруживается в достаточно высоких концентрациях (20% от уровня донепезила) [15]. Наконец, донепезил имеет самый продолжительный период полувыведения — около 70 ч [8]. Это свойство также способствует повышению эффективности препарата при лечении ДБА любой степени тяжести. Ведь при приеме всего одной таблетки донепезила в день удается на длительное время обеспечить нужную концентрацию лекарственного средства в ЦНС.

Следует отметить, что определенные преимущества есть и у галантамина с ривастигмином. В частности, галантамин, так же как и донепезил, может возбуждать Н-холинорецепторы [16]. Соответственно его можно использовать при легкой степени ДБА, на начальных этапах заболевания, характеризующихся прогрессирующим снижением Н-холинорецепторов [2]. Что же касается ривастигмина, то он ингибирует оба фермента (ацетилхолинэстеразу и псевдохолинэстеразу) [17]. В результате этот препарат рекомендуют применять на поздних этапах заболевания (при тяжелой ДБА), когда наблюдается истинная недостаточность ацетилхолина, усугубляющаяся повышением активности псевдохолинэстеразы. В то же время метаболиты галантамина (норгалантамин, О-деметил-галантамин и О-деметил-норгалантамин) нельзя использовать для усиления эффективности терапии. Во всяком случае, после однократного приема препарата они не обнаруживаются в свободной (неконъюгированной, фармакологически активной) форме [9]. И лишь при многократном назначении галантамина в крови пациентов обнаруживается неконъюгированный норгалантамин, способный ингибировать активность ацетилхолинэстеразы [9]. Однако его концентрация оценивается как весьма низкая (менее 10% от уровня галантамина). Сходная ситуация складывается и с единственным активным метаболитом ривастигмина — NAP226−90, который очень слабо ингибирует ацетилхолинэстеразу (в 10 раз слабее самого ривастигмина) [19]. К сказанному можно добавить, что галантамин и ривастигмин имеют короткий период полувыведения: 7—8 и 1 ч соответственно.

Поскольку при использовании галантамина и ривастигмина трудно поддерживать эффективную концентрацию в ЦНС, то для практического их применения пришлось разрабатывать специальные пролонгированные формы. Для первого из них была создана капсула с увеличенным периодом высвобождения [20], а для второго — специальная трансдермальная система в виде пластыря [19]. Однако это не решило всех проблем. Достаточно указать, что максимальная концентрация пролонгированной формы галантамина на 25% меньше, чем у обычной формы препарата. Что же касается пластыря ривастигмина, то его концентрация существенно (на 20—30%) колеблется в зависимости от места, куда наклеен пластырь [19], а наклеить его на один и тот же участок кожи можно лишь через 2 нед [12].

Сказанное делает понятным, почему донепезил при лечении ДБА любой степени тяжести вполне заслуженно рассматривается в качестве препарата первого выбора [21].

К донепезилу на поздних этапах развития заболевания может добавляться мемантин [22, 23]. Этот препарат в виде монотерапии показан только для лечения среднетяжелой и тяжелой степени ДБА [24]. Его действие дополняет фармакологические свойства донепезила, так как он снижает активность глутаматных NMDA-рецепторов (антагонист NMDA-рецепторов) [25], предотвращает проникновение ионов кальция в токсических концентрациях внутрь ацетилхолиновых нейронов и риск их гибели [26]. В настоящее время разработана и широко используется, по крайней мере в США, новая комбинированная лекарственная форма, содержащая донепезил и мемантин [27].

В основе лечения других форм деменции также лежат уже излагавшиеся выше современные представления о механизмах памяти.

Чаще всего речь идет о сосудистой деменции (СД), которая является второй по распространенности после ДБА [1, 4]. К СД приводят инфаркты мозга, особенно большие, охватывающие бассейны крупных артерий и образующиеся в результате тромбоэмболии (макроангиопатия) [1]. Источником тромба чаще всего бывает сердце (кардиогенная эмболия) больных мерцательной аритмией, дилатационной кардиомиопатией, инфарктом миокарда, митральными пороками [28]. Реже тромб образуется при разрушении атеросклеротических бляшек в самих артериях, обеспечивающих кровоснабжение мозга (артерио-артериальная эмболия). Как правило, для развития СД необходимо несколько инфарктов мозга. Вот почему такую деменцию называют мультиинфарктной.

Небольшие (2—10 мм) лакунарные инфаркты мозга возникают у больных артериальной гипертензией в результате прогрессирующей микроангиопатии сосудов, которые обеспечивают кровоснабжение его подкорковых отделов (подкорковая атеросклеротическая энцефалопатия) [1]. При этом наблюдается концентрическое гиалиновое утолщение стенок сосудов с одновременным сужением просвета (липогиалиноз). Пораженные артерии быстро теряют свою эластичность и способность расширяться в ситуации, когда требуется увеличить приток крови к соответствующему отделу головного мозга. В дальнейшем нарушается целостность сосудистой стенки [29]. Компоненты плазмы крови попадают непосредственно в головной мозг с развитием отека, воспаления и разрушения нервных клеток. На их месте образуются множественные пустоты — лакуны, которые при так называемой деменции при болезни Бинсвангера охватывают не менее 10—15% от всего объема белого вещества головного мозга. Развитие С.Д. происходит на фоне нескольких территориальных инфарктов или множества лакунарных инфарктов мозга, хотя СД может развиваться и после одного коркового или подкоркового инфаркта (в том числе и небольшого), если он происходит в одной из стратегических зон [1]. К последним относят парамедианные области таламуса, узловую извилину или хвостатое ядро слева, а также уже упоминавшееся ядро Мейнерта. В этих стратегических зонах располагаются тела ацетилхолиновых нейронов или проходят их наиболее важные аксоны, обеспечивающие функцию памяти. При этом СД очень быстро формируется после единственного инфаркта мозга в стратегической зоне.

При СД возможна профилактическая фармакотерапия. Она должна быть направлена на предотвращение развития крупных инфарктов мозга за счет эффективного лечения заболеваний сердца, а также назначения гематотропных средств, препятствующих тромбообразованию (антиагреганты, антикоагулянты) [30]. Для предупреждения развития лакунарных инфарктов мозга требуется эффективная гипотензивная терапия [29]. Важным аспектом профилактической фармакотерапии как крупных, так и мелких инфарктов мозга является назначение гиполипидемических средств, препятствующих прогрессированию атеросклероза артерий (статины). Наконец, одним из наиболее эффективных и действенных способов профилактики СД является своевременная тромболитическая терапия уже развившегося инфаркта мозга [1].

При СД возможна и патогенетическая фармакотерапия. Она направлена прежде всего на предотвращение дальнейшего прогрессирования деменции и развития новых инфарктов мозга [1]. Поэтому в качестве базисной патогенетической терапии СД применяются уже перечисленные выше лекарственные средства — антиагреганты, антикоагулянты, антигипертензивные, статины.

Завершая краткую характеристику подходов к фармакотерапии СД, необходимо указать, что помимо нее существуют и другие более редкие формы деменции с ретроградной амнезией: лобно-височная дегенерация, деменция с тельцами Леви, некоторые наследственные заболевания (церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с подкорковыми инфарктами и лейкоэнцефалопатией). Проведение фармакотерапии в этих случаях затруднено из-за недостаточно изученного патогенеза и обширности поражения головного мозга. Например, при лобно-височной дегенерации наблюдается прогрессирующая утрата клеток сразу двух слоев (II и III) новой коры, которая у человека составляет большую часть серого вещества головного мозга [1]. При деменции с тельцами Леви одновременно поражаются сразу несколько нейрональных систем (дофаминовая, норадреналиновая, серотониновая, ацетилхолиновая), в результате развивается полимедиаторный дефицит [31].

Более разработаны фармакотерапевтические подходы к деменции при болезни Паркинсона (ДБП) [1], патогенез ДБП достаточно хорошо изучен. Он во многом обусловлен ацетилхолиновой недостаточностью, связанной с поражением все того же ядра Мейнерта, в котором находятся тела нейронов, использующих ацетилхолин в качестве нейромедиатора [1]. В настоящее время широко обсуждается возможность использования при ДБП различных АС — донепезила, галантамина и ривастигмина [32]. Но, к сожалению, только у одного из них (ривастигмин в виде пластыря) зарегистрировано такое показание (легкая степень и среднетяжелая степень ДБП) [11].

Кроме препаратов, уже доказавших свою эффективность при профилактической или патогенетической фармакотерапии деменции, существует множество лекарственных средств, которые подключают к лечебному процессу. Остановимся на некоторых из них.

Следует в первую очередь упомянуть о ноотропах, которые назначались больным ДБА. В частности, это препараты, содержащие экстракт гингко билоба, а также пирацетам, которые замедляют возрастзависимое сокращение численности мускариновых ацетилхолиновых рецепторов (М-холинорецепторы) и повышают усвояемость холина ацетилхолиновыми нейронами лимбической системы, что, однако, оказалось недостаточным для воздействия на основные механизмы развития рассматриваемой деменции. Еще одним лекарственным средством, которое изучалось в плане возможности его применения при деменции, был нимодипин. Этот препарат является блокатором кальциевых каналов, который препятствует прохождению внутрь клеток ионов кальция [33]. Были проанализированы результаты применения нимодипина при ДБА и СД. К сожалению, полученные данные свидетельствовали о незначительной эффективности препарата [34], и за рубежом нимодипин остается препаратом, традиционно использующимся для снижения частоты появления и тяжести вазоспазма у пациентов с субарахноидальными кровоизлияниями вследствие разрыва внутричерепных аневризм [35]. Но в нашей стране все три перечисленных препарата рекомендуются для лечения ДБА, СД и других форм деменции. В табл. 3 приведен более широкий перечень препаратов этой группы: к производным гингко билоба, пирацетаму и нимодипину добавлено еще 8 других лекарственных средств [36], что обусловлено особенностями диагностики и фармакотерапии деменций в нашей стране.

Следует также обратить внимание на включение в табл. 3 ДЭП (ХИМ) [29, 37—40]. Патогенез этого заболевания настолько сложен, что вполне обосновывает целесообразность его лечения препаратами, обладающими полимодальным механизмом действия [40]. Считается, что такие препараты оказывают «общее положительное влияние» на метаболические процессы, стимулируют окислительно-восстановительные реакции, энергетический потенциал организма, микроциркуляцию крови и т. д. Они не укладываются в какую-либо одну фармакологическую группу, а относятся к нескольким и соответственно используются не только при ДЭП (ХИМ), но при десятках других заболеваний, расстройств или состояний (см. табл. 3). В зарубежных лекарственных справочниках многие из них вообще не фигурируют в качестве лекарств либо относятся к витаминам или пищевым добавкам [41].

Эффективность полимодальных средств при деменциях не доказана. С нашей точки зрения, их использование, особенно вместо апробированных подходов к фармакотерапии деменции, может быть опасным в отношении возможности создания иллюзии лечения чрезвычайно тяжелых и инвалидизирующих заболеваний. Назначение же полимодальных препаратов одновременно с лекарствами, действительно показанными при деменциях, ведет к ничем не оправданным дополнительным финансовым расходам и полипрагмазии. Тем не менее популярность «полимодальных препаратов» остается достаточно высокой.

Следует также отдельно остановиться на мемантине. Уже более года назад появилось указание Минздрава Р.Ф. о необходимости внесения изменений в инструкции по его применению [42, 43]. В частности, предусматривалось, чтобы показания для мемантина включали только среднетяжелую и тяжелую степень ДБА [42]. Однако в некоторых отечественных справочниках препарат все еще рекомендуется для лечения легкой степени тяжести ДБА, а также СД, ДНУ [43]. Кроме того, мемантин советуют назначать больным с нарушением функций ЦНС легкой и средней степени тяжести (ослабление памяти и способности к концентрации внимания, потеря интереса к деятельности, быстрая утомляемость, ограничение способности обслуживать себя), церебральным и спинальным спастическим синдромом (вследствие черепно-мозговой травмы, рассеянного склероза, инсульта), болезнью Паркинсона, паркинсонизмом.

Очевидно, что проблема неоправданного применения полимодальных препаратов, по крайней мере у больных деменцией, требует безотлагательного решения. Ее оптимальным решением был бы полный отказ от их использования, вплоть до получения убедительных доказательств эффективности при том или ином заболевании. Тем не менее добиться этого на практике будет чрезвычайно трудно, даже при поддержке со стороны государственных организаций. Возможно, требуется широкая и откровенная дискуссия по данной проблеме в медицинской печати. В нашей стране уже появляются публикации на эту тему [1, 29], которые вполне могут положить начало обсуждению рациональных подходов к фармакотерапии деменции.

Конфликт интересов отсутствует.