В настоящее время острая поясничная боль (ПБ) остается актуальной проблемой в связи с ее широкой распространенностью, которая в развитых странах достигает размеров неинфекционной эпидемии. ПБ является пятой по частоте среди причин обращения к врачу, и одной из самых распространенных (56,7%) форм хронических болевых синдромов [1]. Вероятность в течение жизни перенести эпизод ПБ составляет 60—90%, число случаев ПБ в год составляет 15—45 на 100 человек; около 40% пациентов обращаются за медицинской помощью по поводу ПБ [2]. В течение жизни около 80% европейцев испытывают ПБ; распространенность ее тяжелых форм составляет 14% [3]. Около 1/3 пациентов, страдающих ПБ, жалуются на ограничение мобильности вследствие персистирующих или рецидивирующих эпизодов болевого синдрома. Высокая инвалидизация лиц трудоспособного возраста из-за поражений опорно-двигательного аппарата делает проблему лечения ПБ актуальной [4].
ПБ, или дорсопатия, в МКБ-10 подразделяется на деформирующие дорсопатии, спондилопатии, другие дорсопатии (дегенерация межпозвонковых дисков, симпаталгический синдром) и дорсалгии. Дорсопатии могут протекать остро (до 3 нед), подостро (3—12 нед) и хронически (более 12 нед). Все болевые синдромы в спине можно классифицировать по следующим категориям [5]: 1) по причине возникновения (вертеброгенные и невертеброгенные); 2) по механизму развития (рефлекторные, компрессионные, на фоне нестабильности позвоночного двигательного сегмента, сосудистые, воспалительные); 3) по локализации (локальные, отраженные и иррадиирующие); 4) по длительности (острые и хронические). В зависимости от причины выделяют вертеброгенные (обусловленные изменениями позвоночника) и невертеброгенные болевые синдромы [6]. Дорсопатии характеризуются хроническим течением и периодическими обострениями, при которых ведущим фактором является болевой синдром. Доропатией страдают более 45% населения в развитых странах. Хотя эпизод боли в спине часто бывает кратковременным, примерно у 25% пациентов в последующем развивается хроническая боль, которая может служить причиной длительной нетрудоспособности [5].
Ведущим механизмом формирования болевого синдрома при скелетно-мышечных расстройствах является воздействие альгогенов — веществ-метаболитов арахидоновой кислоты на ноцицепторы с формированием ноцицептивной боли. Наиболее целесообразно в этих случаях применять нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые считаются «золотым стандартом» в купировании ПБ [2]. НПВП, имеющие более чем 50-летнюю историю, являются самыми востребованными препаратами в современном мире. При общей тенденции к старению населения растет и число пациентов, нуждающихся в применении НПВП. Лечение в первую очередь направлено на уменьшение и купирование болевого синдрома. Рекомендуются ограничение физической активности, применение НПВП в сочетании с миорелаксантами, а при хронической боли — реабилитационные программы, постепенно расширяющаяся дозированная физическая и рациональная двигательная активность, сон на жесткой постели с использованием ортопедического матраца и обучение больного индивидуально подобранному для него двигательному режиму [6].
Широкое внедрение в клиническую практику НПВП нового класса — селективных (нимесулид и др.) и специфических ингибиторов циклооксигеназы ЦОГ-2 (коксибов) позволило в значительной степени снизить количество побочных эффектов НПВП. Механизм действия НПВП заключается в ингибировании ЦОГ — ключевого фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и тромбоксан. Большинство НПВП являются органическими кислотами, которые связываются с белками крови, накапливаются в очаге воспаления и обладают способностью подавлять активность ЦОГ. ЦОГ — полиферментный комплекс, включающий целый ряд компонентов (диоксигеназа, изомераза, редуктаза), который в присутствии молекулярного кислорода катализирует основные реакции в превращении арахидоновой кислоты с образованием циклических эндоперекисей. НПВП классифицируются по степени селективности к изоформам ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (табл. 1).
При лечении пациентов с ПБ селективность не всегда имеет решающее значение, так как, во-первых, для купирования острого болевого синдрома препараты назначают на короткое время, во-вторых, применение метода полимодальной аналгезии позволяет значительно снизить дозировку каждого из используемых лекарственных средств и уменьшить риск развития побочных реакций. Кроме того, высокая селективность в отношении ЦОГ-2 снижает антиноцицептивный потенциал препарата, т. е. достаточно выбрать неселективный ингибитор ЦОГ с минимальными параметрами гастроинтестинальной токсичности.
По особенностям фармакокинетики и анальгетической активности НПВП можно разделить на 4 большие группы: 1) с относительно низкой анальгетической активностью и коротким периодом полувыведения; 2) с высокой анальгетической активностью и коротким периодом полувыведения; 3) с умеренной анальгетической активностью и средним периодом полувыведения; 4) с высокой анальгетической активностью и длительным периодом полувыведения [1]. Классическим представителем 1-й группы является ибупрофен, также в данной группу входят салицилаты (аспирин) и мефенамовая кислота. Препараты 2-й группы относятся к классическим средствам для купирования ревматических (артритических) болей, наиболее широко используется диклофенак, индометацин, лорноксикам и кетопрофен. К препаратам 3-й группы относится напроксен. В 4-ю группу вошли оксикамы: мелоксикам, пироксикам и теноксикам.
Для лечения острых скелетно-мышечных болевых синдромов особое внимание следует уделять препаратам 2-й группы [2]. Относительно новым лекарственным средством является декскетопрофен (производное пропионовой кислоты) — водорастворимая соль правовращающего энантиомера кетопрофена. Многие лекарственные средства представляют собой комбинации так называемых энантиомеров, различающиеся трехмерной пространственной конфигурацией, направлением вращения плоскости поляризации света и, главное, своими фармакологическими свойствами. Кетопрофен также является рацемической смесью, содержащей равные количества двух энантиомеров: левовращающего R-кетопрофена и правовращающего S-кетопрофена. Антиноцицептивным эффектом обладает только один, в то время как другой обладает слабо выраженным обезболивающим действием, но значительно повышает частоту развития побочных эффектов. Установлено, что только S (+)-изомер (правовращающий) ингибирует ЦОГ [8]. Эти два энантиомера имеют разные характеристики, так, S-кетопрофен в 3000 раз более активен в отношении ингибирования синтеза простагландинов, чем R-кетопрофен. Декскетопрофен в отличие от кетопрофена содержит 99,9% активного S-энантиомера.
Соединение декскетопрофена с трометамоловой солью и высокая степень очистки действующего вещества от R (-)-кетопрофена обеспечивают улучшенные физико-химические свойства препарата. Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют, что декскетопрофена трометамол быстро и полностью абсорбируется после приема внутрь, а максимальная концентрация в плазме крови достигается быстрее, чем у кетопрофена и составляет 15—45 мин. До 70—80% препарата выводится с мочой в течение первых 12 ч, в основном, как ацилглюкуроноконъюгат. Отсутствие в моче после приема декскетопрофена R (-)-изомера свидетельствует об отсутствии у человека биоинверсии S (+)-изомера. Мощная ингибирующая активность препарата декскетопрофена трометамола в отношении ЦОГ предопределяет его анальгезирующий эффект на периферическую и ЦНС, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью.
Считается, что пациентам с отсутствием риска поражения желудочно-кишечного (ЖК) тракта и низким кардиоваскулярным риском можно назначать любые НПВП (табл. 2).
J. Beltrán и соавт. [9] сравнивали анальгетическую эффективность и переносимость декскетопрофена трометамола с рацемическим кетопрофеном в краткосрочной терапии остеоартрита колена. В многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование были включены 183 пациента в возрасте от 30 до 75 лет с продолжительностью болей не менее 3 мес. Исходные интенсивность боли и уровень функциональной способности в двух группах были сопоставимы. Через 3 нед лечения появилось статистически значимое различие между группами в пользу декскетопрофена. Оказалось, что внутривенное введение декскетопрофена вызывает меньше болезненных ощущений, нежели инъекции рацемического кетопрофена [10].
Анализ эффективности декскетопрофена представлен в ряде исследований, проведенных отечественными авторами за последнее десятилетие. Так, была изучена анальгетическая эффективность декскетопрофена при лечении 30 больных с острой ПБ [2]. Длительность заболевания составляла не более 3 нед, интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) — не менее 5 баллов; в основной группе (n=20) назначался декскетопрофен по 75 мг в сутки в течение 5 дней; в группе сравнения (n=10) — диклофенак натрия по 100 мг в сутки в течение 5 дней. Оценку интенсивности боли проводили по ВАШ через каждые 15 мин в течение первых 1,5 ч, а также через 3, 4, 5 и 6 ч после приема первой дозы препарата, наличие ограничения повседневной активности из-за боли в спине (по данным субъективной оценки пациентом) на 2, 3, 4 и 5-й дни приема препаратов. Достоверное снижение интенсивности боли отмечено через 30 мин после приема первой дозы препарата в основной группе, в группе сравнения — к 45-й минуте. К концу лечения в основной группе полный регресс болевого синдрома наблюдался в 30%, значительный — в 45%. Пациенты основной группы отметили регресс боли через 33,80±21,63 мин после приема препарата. Достоверное уменьшение ограничения повседневной активности на фоне приема декскетопрофена отмечено к 3-му дню лечения. По результатам исследования сделан вывод о том, что декскетопрофен является эффективным препаратом для лечения пациентов с острой ПБ при назначении коротким 5-дневным курсом монотерапии, декскетопрофен превосходит диклофенак натрия по скорости наступления обезболивающего действия [2].
Проведено исследование влияния декскетопрофена на механизмы дизрегуляции в комплексной терапии у пациентов (n=39) с ПБ [11]. Пациенты были разделены на две группы: с вертеброгенным (n=23) и невертеброгенным болевым синдромом (n=16). Декскетопрофен назначался в дозе 75 мг в сутки (по 25 мг 3 раза в сутки) в течение 5 дней. Динамику состояния оценивали по: ВАШ, ранговому индексу боли по опроснику Мак-Гилла, Освестровскому опроснику нарушения жизнедеятельности (ООНЖ) при ПБ, электромиографическому (ЭМГ) и МРТ обследованиям с оценкой изменений в поясничном отделе позвоночника. Фоновые значения рангового индекса составили 18,4±9,7 и 21,2±11,7 балла соответственно. На 5-е сутки выявлено достоверное снижение данного показателя до 14,6±9,2 во 2-й группе пациентов. Динамика ООНЖ свидетельствует о преимущественном снижении последнего у пациентов с невертеброгенной болью в спине; показатели ЭМГ продемонстрировали тенденцию к уменьшению спонтанной активности мышечных волокон и нормализации латентности Н-рефлекса при исследовании большеберцовых нервов у пациентов с вертеброгенной дорсалгией. Авторы сделали вывод о высокой эффективности декскетопрофена у пациентов с острой дорсалгией [11].
Изучение анальгезирующей эффективности и переносимости комплексной терапии декскетопрофеном и нимесулидом у больных с острыми вертеброгенными болевыми синдромами проведено Э.Ю. Соловьевой и соавт. [12]. В исследование вошли 60 пациентов с длительностью заболевания не более 7 дней. Больных разделили на две группы с учетом назначенной схемы лечения: в 1-й группе — декскетопрофен (75 мг в сутки) в течение 5 дней с последующей отменой препарата, во 2-й группе — декскетопрофен (75 мг в сутки) в течение 5 дней, с 6-го по 19-й день назначали нисемулид (200 мг в сутки). Динамику состояния оценивали по ВАШ в нескольких категориях (спонтанная боль, боль при движении, степень ограничения функции исходно и на фоне терапии), также оценивали лабораторные показатели крови (креатинин, АСТ, АЛТ) и субъективную переносимость препаратов. В обеих группах отмечен положительный эффект от проведенного лечения в виде уменьшения выраженности спонтанной боли, боли при движениях и ограничения двигательной функции. Достоверное снижение интенсивности боли отмечено в течение первых 90 мин после приема декскетопрофена. Повышения уровня трансаминаз не зарегистрировано. В ходе исследования получены данные о выраженном обезболивающем и противовоспалительном эффектах декскетопрофена (75 мг в сутки) в течение 5 дней, переносимость препарата в 75% оценена как «очень хорошая», значительное улучшение состояния отмечено в 59%. Таким образом, была подтверждена эффективность декскетопрофена в качестве монотерапии в лечении острых вертеброгенных болевых синдромов [12].
В течение длительного времени декскетопрофен успешно применяется в ортопедии. Его парентеральное введение — эффективный способ купирования болевого синдрома после артроскопических операций [13]. Одной из наиболее широких сфер применения декскетопрофена в медицине становится хирургия. Адекватность управления послеоперационной болью — один из наиболее важных факторов в терапии пациента и предотвращении осложнений заболевания, основное условие реализации программы послеоперационной реабилитации [14]. В послеоперационном периоде, несмотря на применение широкого спектра медикаментозной и немедикаментозной аналгезии, у 1/3—¾ больных отмечается болевой синдром. Эффективность обезболивания при назначении опиоидов в качестве монотерапии не превышает 25—30%, поскольку их действенная анальгетическая доза часто близка к дозе, при которой развиваются угнетение дыхания, седативный эффект, парез ЖКТ тракта, дисфункция мочевых и желчевыводящих путей. Считается, что только 1 из 25 госпитализированных пациентов с травмами удовлетворен обезболиванием на догоспитальном этапе. При обследовании 3000 пациентов с различными травмами установлено, что 62% из них не были удовлетворены обезболиванием на догоспитальном этапе, что повлекло за собой хронизацию болевого синдрома [15]. Е.А. Побел [7] было проведено сравнительное исследование инъекционной формы декскетопрофен и опиоидов в качестве послеоперационного обезболивания. В исследование вошли 42 пациента травматологического отделения: основная группа составили 21 пациент, получавший опиоиды, в группу сравнения вошли 21 больной, получавший декскетопрофена трометамол (в/в или в/м инъекции). У 81% больных, получавших декскетопрофен, было достаточно 2-кратного введения препарата в сутки (каждые 12 ч) в 1-е послеоперационные 48 ч, заменяющего, таким образом, введение опиоидов, остальным 19% больным препарат вводился 1 раз в сутки. Начиная с 3-х суток после операции пациентам обеих групп вводили 50 мг декскетопрофена в/м 1 раз в сутки. У 76% больных группы сравнения и у 86% основной уменьшение выраженности болевого синдрома зафиксировано к концу 1-го часа после введения препарата. Длительность обезболивающего эффекта в группе сравнения составила 4,5±1,8 ч, в основной — 6,5±1,2 ч; длительность назначения декскетопрофена — 4,6±2,0 дня, опиоидов — 4,8±1,6 дня. Хорошая и отличная переносимость декскетопрофена отмечена у 90,5% больных. По результатам исследования сделаны выводы, что однократное введение декскетопрофена (50 мг в/в или в/м) обеспечивало длительное обезболивание; по скорости наступления эффекта действие декскетопрофена (50 мг в/м) сходно с 4 мг морфина п/к, однако продолжительность обезболивания была значительно выше; в/м введение декскетопрофена (50 мг 1 или 2 раза в сутки) уменьшает потребность в наркотических анальгетиках; нежелательных эффектов на фоне приема декскетопрофена трометамола не выявлено [7].
Применения декскетопрофена трометамола охватывает такие области медицины, как гинекология, стоматология. Во всех проведенных исследованиях показана высокая эффективность декскетопрофена трометамола, сходная с другими анальгетическими препаратами. Проведено проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование анальгетической эффективности применения таблетированной формы декскетопрофена трометамола (25 мг) у 26 женщин после медицинского аборта [16]. Сравнительная оценка эффективности проводилась с в/в инъекциями ацетаминофена 1000 мг (n=23), нанесением лидокаина в виде спрея на слизистую цервикального канала (n=23), петидина 100 мг (n=25) и диклофенака натрия (n=25). В ходе исследования показана близкая терапевтическая эффективность исследуемых анальгетиков при применении в интра- и послеоперационном периодах. В исследовании C. Eroglu и соавт. [19] дана оценка сравнительной эффективности низких доз инъекций метилпреднизолона (40 мг), ацетаминофена (300 мг) и декскетопрофена трометамола (12,5 мг) при отеках, развившихся после удаления третьих ретинированных моляров. Препараты назначали за 1 ч до процедуры. В послеоперационном периоде препараты назначали в дозах, которые были использованы перед началом процедуры в течение 2 суток. Статистически значимой разницы эффективности препаратов получено не было.
Результаты исследований подтверждают высокую эффективность совместного назначения для купировании острой боли (умеренная, выраженная интенсивность) декскетопрофена трометамола (25 мг) и трамадола гидрохлорида (37,5—75 мг) после абдоминальной гистеростомии (n=606) [20, 21] и декскетопрофена трометамола (25 мг) и трамадола гидрохлорида (100 мг) после артропластики тазобедренного сустава (n=641) [20].
В 2015 г. был зарегистрирован препарат фламадекс («Сотекс», Россия), содержащий 50 мг декскетопрофена трометамола в инъекционной форме [9], и 25 мг декскетопрофена трометамола в таблетированной форме [10]. Схема лечения острого болевого синдрома декскетопрофеном включает последовательное назначение инъекционной и таблетированной форм.
В проведенных исследованиях показана высокая эффективность таблетированной и инъекционной форм декскетопрофена трометамола. Подтверждены выраженный и быстрый болеутоляющий эффект, благоприятный профиль безопасности и хорошая переносимость декскетопрофена, что позволяет рекомендовать его у взрослых пациентов для купирования острой боли и терапии хронических болевых синдромов в период обострения, а также в комплексном лечении дегенеративно-дистрофических заболеваний позвоночника.
Рекомендуемая доза для инъекционной формы фламадекса: 50 мг каждые 8—12 ч; при необходимости возможно повторное введение препарата с 6-часовым интервалом. Суточная доза не должна превышать 150 мг. Фламадекс показан для кратковременного применения, лечение следует ограничивать периодом острых симптомов (не более 2 сут). Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста обычно не требуется, однако в связи с физиологическим снижением функции почек рекомендуется снизить дозу препарата: общая суточная доза 50 мг при легких нарушениях функции почек у пациентов пожилого возраста.
В зависимости от интенсивности болевого синдрома рекомендуемая доза для таблетированной формы фламадекса составляет 12,5 мг (½ таблетки) каждые 4—6 ч или 25 мг (1 таблетка) каждые 8 ч., препарат принимают внутрь во время еды; максимальная суточная доза составляет 75 мг. Для пациентов с нарушениями функции печени и/или почек, лиц пожилого возраста терапию фламадексом следует начинать с более низких доз; максимальная суточная доза — 50 мг в сут. Курс лечения таблетированной формой фламадекса не должен превышать 3—5 дней.