Медицинскую и социальную значимость болевых синдромов в реальной клинической практике в настоящее время сложно переоценить. Известно, что зачастую причиной обращения пациентов за медицинской помощью становится появление или усиление боли. При этом на первое место в структуре хронических болевых синдромов выходит боль в спине. По данным литературы [1, 2], встречаемость в популяции болевого синдрома этой локализации достигает 85,5%. Распространенность боли в спине в течение года достигает до 76―90% [2, 3]. Ситуация осложняется тем, что пик заболеваемости приходится на трудоспособный возраст (30—50 лет). По статистике, до 25% случаев временной утраты трудоспособности связано именно с болью в спине, что существенно повышает социально-экономическую значимость этого патологического состояния. По результатам крупного европейского исследования, до 61% пациентов, страдающих хронической болью, не способны работать вне дома, 19% потеряли в связи с этим работу, а также в 21% случаев хронической боли диагностирована депрессия [4].

Боль в спине может быть обусловлена разными причинами, что осложняет диагностику и выбор тактики лечения. В настоящее время существует большое количество лекарственных препаратов, используемых при хронической боли в спине, в каждом конкретном случае выбор препарата продиктован пониманием превалирования тех или иных патофизиологических механизмов боли. Однако, несмотря на все усилия, современная терапия боли в спине остается несовершенной — до 40% пациентов не достигают адекватного контроля боли [4]. Это ставит вопросы о необходимости поиска новых молекул с анальгетическими возможностями, а также изучения уже имеющихся веществ, используемых по другим показаниям [5].

Известно, что при хронической боли у пациентов происходит нарушение хронобиологических ритмов, а также снижение концентрации мелатонина в сыворотке крови и в моче по сравнению со здоровыми. В настоящее время мелатонин применяется как средство коррекции биоритмов, при этом в ряде исследований был показан его независимый анальгетический эффект [6].

Впервые информация о том, что мелатонин способен влиять на боль появилась в 1969 г. [7]. С тех пор ведется активное изучение его анальгетических свойств в экспериментальных и клинических исследованиях. Однако в полной мере механизмы анальгетического действия мелатонина неизвестны и сегодня. Предполагают вовлеченность ряда нейротрансмиттерных систем и собственных мелатониновых рецепторов.

В экспериментальных работах мелатонин продемонстрировал дозозависимый анальгетический эффект в отношении ноцицептивной и нейропатической боли. В клинических исследованиях мелатонин проявил себя как вещество со значительным анальгетическим влиянием при таких хронических болевых синдромах, как фибромиалгия, мигрень, головная боль напряжения, кластерная головная боль, синдром раздраженного кишечника и др. [6].

Цель исследования ― определение роли мелатонина в патогенезе и терапии хронической боли в спине.

В открытом сравнительном исследовании приняли участие 178 пациентов в возрасте от 40 до 65 лет с хронической неспецифической болью в спине длительностью не менее 12 нед и интенсивностью более 3 баллов по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). Критериями исключения явились: специфический характер боли, беременность и/или лактация, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, алкогольная и/или наркотическая зависимость, прием антидепрессантов/противоэпилептических препаратов/барбитуратов/анксиолитиков менее чем за 1 нед до включения в исследование, выраженные нарушения функций печени и почек.

Все больные были разделены на шесть групп, составив 3 пары сравнения, состоящие из основной и контрольной групп. В 1-й паре 31 пациент основной группы и 29 пациентов контрольной группы получали комбинированный симптом-модифицирующий препарат хондроитин сульфат 500 мг и глюкозамина гидрохлорид 500 мг (ХС/ГГ) по 1 таблетке 2 раза в день 1 мес, а затем по 1 таблетке в день в течение следующих 2 мес. Больные основной группы получали дополнительно мелаксен 3 мг за 30—40 мин до сна. Пациенты наблюдались при 4 визитах — визит включения (1-й), через 1, 2 и 3 мес терапии (2, 3 и 4-й визит соответственно). Лечение продолжалось 3 мес.

Во 2-й паре 30 больных основной группы и 30 ― контрольной получали ХС/ГГ по 1 таблетке 2 раза в день и диклофенак по 25 мг 2—3 раза в день. В 3-й паре 29 пациентов основной группы и 29 ― контрольной получали диклофенак по 25 мг 3 раза в день. Пациенты основных групп 2-й и 3-й пар также получали дополнительно мелаксен по той же схеме, что и в 1-й паре. Обследование 2-й и 3-й пар происходило при включении в исследование (1-й визит) и через 1 мес терапии, после окончания лечения (2-й визит).

Всем пациентам при каждом визите проводили клинико-неврологическое обследование (сбор жалоб, анамнеза жизни и заболевания, а также общесоматический и традиционный неврологический осмотр), оценку болевого синдрома (ВАШ, опросник PainDETECT, опросник Роланда—Морриса и Освестри), экспериментально-психологическое обследование (тест Бека, шкала тревоги Спилбергера—Ханина), оценку качества сна (Питтсбургский опросник на определение индекса качества сна PSQI, индекс выраженности бессонницы ISI и анкета балльной оценки субъективных характеристик сна Я.И. Левина).

Статистическую обработку материала осуществляли с помощью компьютерной программы Stata 11. Описательная статистика использовалась для определения средних величин (М) и стандартных отклонений (σ). Для совокупностей, подчиняющихся нормальному распределению, достоверность оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Если совокупности не подчинялись нормальному распределению, применяли U-критерий Манна—Уитни и точный метод Фишера. Также использовали дисперсионный анализ ANOVA, направленный на поиск зависимостей в данных путем исследования значимости различий в средних значениях. Достоверными принимались различия при р<0,05.

В основной группе было отмечено достоверно более быстрое (через 1 мес) и выраженное снижение интенсивности боли, чем в контрольной группе (р<0,001). Средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при 1-м (до начала терапии) составила 4,29±1,07 балла, при 2-м визите — 1,84±1,71 балла (снижение на 57%), при 4-м визите (через 3 мес терапии) — 0,90±1,12 балла (снижение на 79% от исходного уровня). В контрольной группе — 4,75±1,24, 3,93±1,33 (снижение интенсивности на 17%) и 2,25±1,60 балла соответственно (снижение на 47% от исходного уровня). Различия между группами на 2, 3 и 4-м визитах были достоверны (p<0,001). Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите составила 5,39±1,17 балла, при 2-м — 2,52±1,52 балла (снижение на 53%), при 4-м — 1,42±1,28 балла (снижение на 74% от исходного уровня), в контрольной группе — 6,04±1,23, 5,21±1,42 (снижение на 14%), 3,04±1,45 балла соответственно (снижение на 50% от исходного уровня). Различия между группами были достоверными на 2, 3 и 4-м визитах (p<0,0001).

У больных основной группы по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. В отношении влияния боли на повседневную активность по опроснику Освестри статистически значимо происходило снижение среднего значения, начиная со 2-го визита (р<0,0001). По данным опросника Роланда—Морриса, до лечения у 36% пациентов отмечались значения более 7 баллов, что свидетельствовало о выраженном нарушении жизнедеятельности. Достоверное снижение наблюдалось со 2-го визита, а к 4-му визиту у всех пациентов значения составили менее 7 баллов (р<0,001). По анкете оценки субъективных характеристик сна Левина при 1-м визите среднее значение составило 19,1±2,94 балла, к 4-му визиту — 21,81±2,69 балла (р=0,001), по PSQI — 7,06±3,77 и 4,03±2,26 балла соответственно (р=0,001), по IS — 10,1±6,0 и 6,39±4,59 балла соответственно (р=0,04). По данным всех трех опросников, применявшихся для оценки сна, от 68 до 81% пациентов на момент включения в исследование имели нарушения сна разной степени выраженности. К последнему визиту их отмечали лишь 35—42% пациентов.

В основной группе, в которой пациенты дополнительно получали мелатонин 3 мг, было отмечено достоверно более выраженное снижение интенсивности боли, чем в контрольной группе (р<0,0001). Так, средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при 1-м визите (до начала терапии) составила 4,47±1,8 балла, при 2-м визите (через 1 мес терапии) — 0,93±1,28 балла (снижение интенсивности на 79%), в контрольной группе — 4,83±0,91 и 4,1±1,49 балла соответственно (снижение интенсивности на 15%). Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите составила 5,7±1,95 балла, при 2-м — 1,9±1,32 балла (снижение на 67%; р<0,0001). В контрольной группе — 6,3±1,21 и 5,4±1,13 балла соответственно (снижение на 14%; р=0,004). По опроснику Освестри в основной группе происходило более выраженное уменьшение влияния боли на повседневную активность при сопоставлении с контрольной группой. Так, в основной группе при 1-м визите средняя оценка была 25,27±13,2 балла, при 2-м — 11,33±7,89 балла (р<0,0001). В контрольной группе — 20,37±7,29 и 19,7±7,28 балла соответственно (р=0,72).

У больных основной группы по данным всех опросников наблюдалась положительная динамика. По шкале депрессии Бека на момент включения в исследование у 20 (67%) пациентов имелись признаки субдепрессии, у 4 (13%) — клинической депрессии, ко 2-му визиту только у 2 (7%) пациентов наблюдались признаки клинической депрессии и у 9 (30%) — субдепрессии (р=0,0001). Статистически значимо ко 2-му визиту выявлялось снижение уровня тревожности по шкале Спилбергера (р=0,024). По опроснику Роланда—Морриса до лечения у 14 (47%) пациентов имелись значения, превышающие 7 баллов, что свидетельствовало о выраженном нарушении жизнедеятельности, ко 2-му визиту у всех пациентов значения оказались менее 7 баллов (р<0,0001). По опроснику PainDetect при 1-м визите у 4 (13%) пациентов значения были более 18 баллов, что указывало на наличие нейропатического компонента боли, ко 2-му визиту только у 2 (7%) больных сохранялись значения более 18 баллов (р=0,02).

По всем опросникам оценки качества сна наблюдалась достоверная положительная динамика. По анкете Левина среднее значение при 1-м визите составило 18,13±2,61 балла, при 2-м — 21,0±2,24 балла (р=0,00001), по PSQI — 7,33±2,89 и 4,9±2,87 балла соответственно (р=0,0018); значения индекса бессонницы IS — 10,07±4,93 и 6,37±3,41 балла соответственно (р=0,0013). Таким образом, от 70 до 93% пациентов на момент включения в исследование имели нарушения сна разной степени выраженности, а по окончании исследования только 27—50% больных отмечали такие нарушения.

В основной группе, где дополнительно пациенты получали мелатонин, было отмечено достоверно более выраженное снижение интенсивности боли, чем в группе сравнения (р≤0,05). Так, средняя интенсивность боли в покое по ВАШ в основной группе при 1-м визите (до начала терапии) составила 5,14±1,41 балла, при 2-м (через 1 мес терапии) — 2,0±2,2 балла (снижение интенсивности на 61%), в контрольной — 5,44±1,76 и 3,44±1,62 балла соответственно (снижение интенсивности на 37%). Средняя интенсивность боли при движении по ВАШ в основной группе при 1-м визите составила 6,86±1,79 балла, при 2-м — 2,57±2,41 балла (снижение интенсивности на 63%; р≤0,05), в контрольной группе —6,44±1,54 и 4,56±1,76 балла соответственно (снижение интенсивности на 29%; р≤0,05).

По опроснику Спилбергера в основной группе происходило более выраженное уменьшение реактивной тревожности по сопоставлению с контрольной группой. В основной группе при 1-м визите показатель составил 40,28±6,63 балла, при 2-м — 34,07±5,5 балла (р≤0,05), в контрольной группе — 40,72±6,65 и 41,67±5,53 балла соответственно (р=0,72).

В отношении изменения качества сна по опроснику Левина в основной группе происходило более выраженное улучшение сна по сопоставлению с контрольной группой. В основной группе при 1-м визите средний показатель составил 19,57±3,48 балла, при 2-м — 23,0±1,52 балла (р≤0,05), в контрольной группе — 19,22±1,31 и 21,61±2,3 балла соответственно (р≤0,05). В отношении изменения качества сна по Питтсбургскому опроснику в основной группе происходило более выраженное улучшение сна при сопоставлении с контрольной группой. В основной группе при 1-м визите средний показатель составил 6,79±3,75 балла, при 2-м — 3,93±1,86 балла (р≤0,05), в контрольной группе —6,11±1,75 и 5,5±1,54 балла соответственно (р=0,78).

В ходе выполнения работы стало очевидно, что некоторые пациенты из основных групп, где дополнительно к стандартной терапии использовался мелатонин, продемонстрировали чрезвычайно высокий ответ болевого синдрома на терапию. У таких пациентов интенсивность боли в покое и при движении на последнем визите снизилась от исходного уровня до 0—1 балла по ВАШ. Однако часть пациентов, которые также получали дополнительно мелатонин в той же дозе, не продемонстрировали значимого снижения интенсивности болевого синдрома. Эти наблюдения заставили более тщательно изучить исходные факторы, которые могли бы предопределять анальгетические возможности мелатонина у конкретного пациента.

Так, среди 3 пар основных групп были выделены 2 подгруппы: 14 пациентов, условно хорошо ответивших на терапию (респондеры), и 12 пациентов, условно неудовлетворительно ответивших на терапию (нон-респондеры). Респондерами считались пациенты, которые на последнем визите имели интенсивность болевого синдрома в покое и при движении 0—1 балл по ВАШ. Нон-респондерами были признаны пациенты, которые на последнем визите имели интенсивность боли в покое и при движении 4 балла и более по ВАШ. По средним значениям в группах респондеров и нон-респондеров статистически значимых отличий по большинству шкал на момент включения в исследование не выявили (см. таблицу). Ожидаемо выше уровень боли при движении и в покое, а также влияние боли на качество жизни у нон-респондеров. Однако обращает на себя внимание факт, что эти группы отличались по среднему значению шкалы Бека, которое было статистически значимо выше в группе респондеров.

Если более детально рассматривать пациентов обеих групп в отношении депрессивных проявлений по шкале Бека, то ситуация выглядит следующим образом. В группе респондеров на момент включения в исследование 8 (56%) пациентов имели признаки клинически значимой депрессии, 3 (22%) — субдепрессии и у 3 (22%) пациентов по данным опросника Бека депрессивных проявлений обнаружено не было. В группе нон-респондеров депрессивные проявления были представлены в значительно меньшей степени. Так, на момент включения в этой группе ни один из пациентов не демонстрировал признаков клинически значимой депрессии, у 7 (58%) определялись признаки субдепрессии и у 5 (48%) пациентов депрессивных проявлений не обнаружено. Таким образом, можно утверждать, что статистически значимо уровень депрессивных проявлений на момент включения в исследование был выше у респондеров, чем у нон-респондеров (уровень депрессии по шкале Бека, р≤0,05). Вероятно, исходно более высокий уровень депрессивных проявлений предопределял более значимый ответ болевого синдрома на терапию мелатонином.

Интересен тот факт, что статистически группы респондеров и нон-респондеров на момент включения в исследование не отличались по уровню нарушения сна. Улучшение сна также происходило одинаково в обеих группах (качество сна без статических различий на момент включения, р≤0,05) (см. таблицу). Такое наблюдение наталкивает на мысль, что нарушение сна не является несомненным предопределяющим фактором, и анальгетические эффекты мелатонина реализуются не только через нормализацию сна у пациента.

По данным литературы [8], при краткосрочном применении мелатонина (менее 3 мес) побочных явлений обычно не наблюдается. Среди описанных нежелательных явлений — утренняя сонливость, чувство усталости, ночные кошмары, головные боли. При этом в экспериментальных работах даже превышение дозы в несколько тысяч раз не вызывало признаков интоксикации. Такие данные позволяют предполагать, что мелатонин действительно обладает высоким профилем безопасности. В настоящем исследовании в основной группе, применяющей дополнительно мелатонин, не было зафиксировано ни одного нежелательного явления на протяжении всего лечения.

Мелатонин, зарекомендовавший себя как вещество с анальгетической активностью при целом ряде хронических болевых синдромов, продемонстрировал в ходе проведенной работы способность снижать интенсивность боли как в покое, так и при движении в случае боли в спине при добавлении к стандартной терапии этого патологического состояния. Вместе с тем в паре, где длительность наблюдения составила 3 мес (1-я пара), удалось оценить быстроту наступления анальгетического эффекта и было отмечено, что при добавлении мелатонина к терапии симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия происходил не только более значительный, но и более быстрый анальгетический эффект. Выраженность анальгетического эффекта у пациентов основной группы через 1 мес приема комбинированной с мелатонином терапии была сопоставима с таковой у пациентов контрольной группы через 3 мес терапии симптом-модифицирующими препаратами замедленного действия, т. е. скорость наступления анальгетического эффекта увеличивалась практически в 3 раза при добавлении к терапии мелаксена. Короткий срок и кратность визитов в двух других парах сравнения (2-я и 3-я пары) не позволили оценить быстроту наступления анальгетического эффекта. Однако, сопоставляя выраженность снижения боли в основных группах всех 3 пар сравнения, можно косвенно сделать вывод о влиянии сочетания мелатонина с различными препаратами, применяемыми стандартно для лечения боли в спине, на исход терапии. Так, оказалось, что при сочетании мелатонина с нестероидными противовоспалительными препаратами (в данном случае использовался диклофенак) через 1 мес приема такой комбинации наблюдалось еще более выраженное снижение интенсивности боли в покое и при движении по сравнению с результатами, полученными в группе, где пациенты принимали симптом-модифицирующие препараты замедленного действия в сочетании с мелатонином. Обсуждая причину эффективности именно такой комбинации, вероятно, следует думать прежде всего о мультимодальности точек приложения этих препаратов, каждый из которых вносит свою лепту в реализацию аналгезии.

Известно, что анальгетический эффект мелатонина сложный и реализуется, с одной стороны, через ряд нейротрансмиттерных систем (бензодиазепиновая, опиоидная, серотонинергическая, дофаминергическая, глутаматергическая), а с другой стороны, путем взаимодействия с собственными мелатониновыми рецепторами. Эти данные были доказаны в экспериментальных исследованиях [9] с использованием специфических антагонистов.

Учитывая достаточно значительное снижение интенсивности боли как в покое, так и при движении при добавлении к стандартной терапии мелатонина, вполне закономерно были получены данные об улучшении функциональных способностей у таких пациентов и снижении выраженности влияния боли на повседневную активность (по результатам опросников Освестри и Роланда—Морриса). Такие результаты позволяют предположить, что добавление к стандартной терапии мелатонина существенно улучшило качество жизни данных пациентов.

Обсуждая механизмы реализации мелатонином анальгетических свойств, следует коснуться описанных в литературе [6] его возможностей снижать уровень тревоги и депрессивных проявлений. Снижая уровень тревоги и вегетативных реакций, улучшая настроение и адаптивные возможности организма, мелатонин способствует повышению болевого порога. Полученные в настоящей работе данные в отношении депрессивных проявлений и тревоги несколько неоднозначны — не во всех группах пациентов, которые дополнительно принимали мелатонин к стандартной терапии, отмечалось статистически значимое снижение депрессии и тревоги. В двух из трех основных групп наблюдалось снижение реактивной тревожности — во 2-й и 3-й парах. Выраженность депрессивных проявлений статистически значимо снизилась лишь в 1-й паре. Исходя из полученных данных, можно было бы ошибочно сделать вывод, что значимость анксиолитического и нормотического эффектов мелатонина сильно преувеличена, если бы не результаты, которые были получены при оценке предикторов эффективности терапии. Так, в группе респондеров выраженность депрессии была статистически выше, чем в группе нон-респондеров. Ко 2-му визиту выраженность депрессии у респондеров снижалась, и показатель приближался к таковому в группе нон-респондеров. Этот факт позволяет предполагать, что нормотимическое действие мелатонина определенно вносит вклад в реализацию мелатонин-индуцированной аналгезии и более высокий уровень депрессивных проявлений на момент включения в терапию может предопределять более значимый клинический эффект в отношении боли.

Эффективность мелаксена как препарата, восстанавливающего циркадианные ритмы и нормализующего сон, не представляет сомнений. В настоящее время именно для этого его принято назначать в клинической практике. Было высказано предположение [10], что анальгетические возможности мелатонина отчасти могут быть обусловлены его способностью восстанавливать циркадианные ритмы, нарушенные при хронической боли, и улучшать сон, что повышает адаптивные возможности организма. В настоящей работе были получены достоверные данные об улучшении качества сна от визита к визиту у пациентов основных групп, в которых к стандартной терапии был добавлен мелатонин.

Таким образом, полученные в данной работе результаты позволяют всерьез обсуждать анальгетические свойства мелатонина. Уже накоплено достаточно много данных, указывающих на его комплексный механизм действия при болях [6]. В настоящее время уже не представляют сомнений и собственные анальгетические возможности мелатонина, которые реализуются через ряд нейротрансмиттерных систем и путем взаимодействия с собственными мелатониновыми рецепторами [6].

Вместе с тем в альгологии чрезвычайно высокими остаются вопросы безопасности использования препаратов. Зачастую высокая эффективность лекарственного средства напрямую коррелирует с высоким риском развития нежелательных эффектов, что затрудняет использование целого ряда препаратов для лечения боли в спине. Особенно актуальным этот вопрос становится тогда, когда речь идет о выборе препарата пожилому пациенту или при наличии сопутствующей патологии у больного. В этом отношении мелаксен имеет ряд преимуществ. По данным литературы, при его краткосрочном применении (менее 3 мес) побочных явлений обычно не наблюдается. В настоящей работе также не было зафиксировано ни одного нежелательного явления на протяжении всего исследования

В случае применения мелаксена у пожилого пациента возникает еще одно неоспоримое преимущество — известно, что синтез и секреция мелатонина с возрастом существенно снижаются, с чем ряд ученых связывает нарушения сна, возникающие у пожилых людей. Таким образом, применение мелатонина у пожилого пациента, страдающего болью в спине, позволяет восполнить этот дефицит.

Учитывая вышеизложенные свойства мелаксена, получившие подтверждение и по материалам литературы, и в данной работе, а также принимая во внимание хорошую переносимость препарата и низкий уровень встречаемости нежелательных реакций, его можно рассматривать как высокоэффективный и безопасный препарат для применения в комплексной терапии хронических болевых синдромов, особенно в случае боли исходно не очень высокой интенсивности, коморбидной с депрессивными проявлениями и нарушениями сна у пациента.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.