В большинстве стран мира наиболее часто в структуре общей заболеваемости, первичной инвалидизации и смертности населения встречаются цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ), традиционно подразделяющиеся на острые и хронические. Среди острых форм ЦВЗ наибольшую опасность представляют инсульты. По прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2030 г. около 23,3 млн человек погибнет от сердечно-сосудистых катастроф, в том числе от инсульта. Риск инсульта увеличивается более чем в 5 раз у пациентов, перенесших ишемические нарушения мозгового кровообращения, при этом он максимален в первые дни заболевания. Следовательно, профилактика ЦВЗ подразумевает как можно более раннее начало и непрерывное продолжение в течение всей жизни.
Среди основных причин ишемических нарушений мозгового кровообращения можно выделить целый ряд состояний, способствующих раннему развитию заболевания, ускоренному прогрессированию клинической симптоматики и высокой вероятности возникновения серьезных осложнений. В патогенезе церебральной ишемии важная роль отводится нарушениям гемореологии, гемостаза и фибринолиза [1].
Сужение просвета магистральных артерий головы за счет атеросклеротических бляшек приводит к ишемии, нарушению обменных процессов на нейрональном уровне и запуску оксидативного стресса. Снижение объемного кровотока на начальном этапе ведет к функциональным нарушениям в работе клеток головного мозга, а при дальнейшем усугублении гипоперфузии — к структурным повреждениям (органический неврологический дефект).
При артериальной гипертензии, как и при атеросклерозе, патологические изменения в виде структурных очаговых и циркулярных мышечно-эластических утолщений развиваются во внечерепных и мелких церебральных артериях. Утрата мышечных и эластических элементов стенок магистральных артерий головы и потеря тонуса сосудов способствуют возникновению патологической извитости и перегибов, приводящих к нарушениям мозгового кровообращения.
Под действием повреждающих факторов (атеросклероз, артериальная гипертензия) нарушается функционирование эндотелия, т. е. формируется эндотелиальная дисфункция (ЭД), считающаяся ядром патологических изменений при ЦВЗ. Лабораторным отображением ЭД служат измененные уровни маркеров в крови (эндотелин-1, оксид азота — NO, фактор роста эндотелия сосудов, гомоцистеин и др.) до дебютирования симптомов ЦВЗ [2]. Получено большое количество данных о ведущей роли ЭД в инициации атеросклеротического поражения, развитии патологических изменений сосудистого тонуса, структуры сосудов. ЭД запускает процессы воспаления, тромбообразования, фибринолиза [3]. Все вышеуказанные факторы обусловливают целесообразность коррекции патологических изменений на уровне церебральной ЭД при ЦВЗ. Однако препаратов с доказанным эндотелиопротективным эффектом относительно немного, а их назначение при цереброваскулярной патологии ограничено побочными эффектами.
Лечение и профилактика цереброваскулярных расстройств и их последствий направлены на предупреждение прогрессирования основных патологических процессов церебральной ишемии, при этом ведущее место отводится достижению и сохранению нормального артериального давления.
Среди нелекарственных методов профилактики ЦВЗ выделяют: отказ от курения/уменьшение числа выкуриваемых сигарет, злоупотребления алкоголем, регулярная физическая активность, рациональное питание, снижение избыточной массы тела, регулярные умственные нагрузки/когнитивный тренинг.
Лекарственные методы предупреждения ЦВЗ включают: нормализацию артериального давления, липидного профиля, контроль уровня сахара в крови. Обязательным условием является назначение антиагрегантов.
В некоторых случаях используются хирургические методы профилактики ЦВЗ — каротидная эндартерэктомия, стентирование.
Эффективность профилактики цереброваскулярной недостаточности значительно возрастает, когда используются все возможные средства. Комбинация нескольких методов профилактики цереброваскулярных расстройств позволяет существенно снизить риск развития повторного инсульта и других сердечно-сосудистых заболеваний.
Большое значение в лечении и профилактике ЦВЗ отводится нейропротекции. Понятие «нейропротекция» включает естественную или терапевтическую стимуляцию физиологических и биохимических механизмов, способствующих функциональной устойчивости головного мозга [4].
Нейропротекцию определяют как непрерывную адаптацию нейронов к новым функциональным условиям, как способ предотвращения повреждений мозговой ткани, вызванных ишемией. Современная нейропротекция действует на уровне молекулярного каскада, который обусловливает дисфункцию и смерть нейронов. Нейропротекция при нарушениях мозгового кровообращения направлена на увеличение периода «терапевтического окна1» и остановку каскада патологических реакций. Первичная нейропротекция (прерывание быстрых реакций глутамат-кальциевого каскада, свободнорадикальных процессов) позволяет увеличить период «терапевтического окна» для активации реперфузии; вторичная нейропротекция направлена на прерывание отдаленных последствий ишемии: избыточный синтез NO и оксидативный стресс; активацию микроглии и связанных с ней дисбаланса цитокинов, иммунных сдвигов, локального воспаления, нарушения микроциркуляции и гематоэнцефалического барьера, трофической дисфункции и апоптоза [5].
Для лечения больных ЦВЗ используется большое количество нейропротективных препаратов, но только незначительная их часть изучена в плацебо-контролируемых рандомизированных исследованиях, и ни один не получил доказательств в качестве средства лечения и профилактики ЦВЗ. Вопрос об эффективности других лекарственных средств остается дискуссионным.
В последние годы биологическая активность белка S100b на молекулярном уровне рассматривается с позиции его непосредственного участия в регуляции развития и апоптоза нервных и глиальных клеток. Интерес к изучению механизмов действия белков группы S100, в частности нейроспецифического белка S100b, обусловлен его участием в процессах интегративной деятельности головного мозга с развитием заболеваний нервной системы. Белок S100 был открыт в 1965 г. как фракция глиальных белков мозга, которые продуцируются главным образом астроцитами. Белок S100 представляет комбинацию двух тесно связанных белков семейства: S100A1 (S100α) и S100b (S100β) [6]. Благодаря способности к регуляции активности целого ряда белков, S100A1 и S100b вовлечены в трансдукцию сигналов, контролирующих активность ферментов энергетического обмена в клетках мозга, кальциевый гомеостаз, клеточный цикл, функции цитоскелета, транскрипцию, пролиферацию и дифференцировку клеток, их подвижность, секреторные процессы, структурную организацию биомембран [6]. Однако наиболее необычной характеристикой некоторых членов семейства S100 является их способность секретироваться внеклеточно. Белки S100 во внеклеточном секторе проявляют свойства цитокинов и взаимодействуют с рецепторами продуктов неферментативного гликозилирования (RAGE-рецепторами), которые экспрессируются в нервной системе нейронами, микроглией, астроцитами, клетками сосудистой стенки [7, 8].
Исследования последних лет показывают, что изменение уровня сывороточного белка S100b может быть диагностически ценным в оценке воздействия на головной мозг ряда факторов (инсульт, интоксикация, травма). Исследованию уровня S100b в крови и цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с посттравматическим повреждением головного мозга посвящен ряд работ [9]. В острой стадии заболевания происходит увеличение уровня S100b в крови и ЦСЖ, которое коррелирует с тяжестью повреждения мозга (по данным КТ, МРТ) и может быть предиктором неблагоприятного исхода [10].
С целью дифференциальной диагностики инсульта E. Liswati и соавт. [11] исследовали уровни биохимических маркеров: белка S100b, нейронспецифической енолазы (NSE), основного белка миелина (МВР), сердечного белка, связывающего жирные кислоты (H-FABP). В исследование вошли 44 пациента, перенесших инсульт, из них у 25 больных был ишемический инсульт (ИИ), у 19 — геморрагический (по данным МРТ). В течение первых 72 ч с момента наступления инсульта в плазме крови определяли уровень S100b, NSE, МВР и H-FABP. По мере увеличения концентрации маркеров (белка S100b и МВР) чувствительность и специфичность метода возрастала до 77,8 и 84,6% соответственно. Авторы заключили, что образцы крови, полученные в течение первых 24 ч от момента инсульта, должны быть использованы в проведении дифференциальной диагностики ИИ и геморрагического инсульта.
Можно заключить, что белок S100b играет важную роль в реализации основных функций нейронных систем головного мозга, таких как генерация и проведение нервного импульса, регуляция синаптических и метаболических процессов, пролиферация и дифференцировка нейронов и глии [12].
У пациентов с ЦВЗ перспективным представляется использование отечественного комбинированного препарата диваза (ООО «НПФ ‟Материа Медика Холдинг”») в связи с уникальным составом и механизмом действия, а также весомой доказательной базой. Диваза создана на основе релиз-активных антител к мозгоспецифическому белку S100 (РА АТ S100) и к эндотелиальной NO-синтазе (РА АТ eNOS). Спектр фармакологических эффектов дивазы обусловлен ее модифицирующим влиянием на функциональную активность белка S100 и eNOS, т. е. ключевых компонентов, участвующих в реализации важнейших процессов в ЦНС2. Механизм действия РА АТ eNOS заключается в регуляции работы каскада NO-синтаза → NO-гуанилатциклаза → цГМФ. Доказано, что препарат увеличивает активность еNOS, а также продукцию цГМФ, в конечном итоге вызывая вазодилатацию. Эндотелиопротективное действие РА АТ eNOS показано в модели дефицита NO (при введении блокатора NO-синтазы L-NAME) [13].
Механизмы реализации эффектов мозгоспецифического белка S100 обеспечиваются несколькими путями. Тот факт, что S100 является Сa2+-связывающим, объясняет механизм действия РА АТ S100 в рамках трансмембранного переноса ионов [14]. Влияние Р.А. АТ S100 обусловлено более стабильным связыванием белка S100 c ионами Сa2+, что запускает ток Na+ внутрь клетки, а Cа2+ — наружу. При этом изменение трансмембранного потенциала генерирует потенциал действия, в результате чего нервный импульс распространяется к соседним нейронам. В этом заключается модулирующее влияние РА АТ S100 на синаптическую передачу различных рецепторов (ГАМК, серотониновых, s1, NMDA).
Совместное применение РА АТ S100 и РА АТ eNOS в составе дивазы характеризуется ноотропным, вазоактивным, антиоксидантным, ангиопротективным и антигипоксическим действием. Корригирующее влияние препарата на процессы нейрональной пластичности и церебральной гемодинамики проявляется в стимуляции репаративных процессов в ЦНС, восстановлении процессов обучения и памяти, повышении умственной работоспособности3.
Проведенные в последние годы исследования показали высокую эффективность дивазы в отношении нивелирования основных симптомов цереброваскулярных расстройств. Так, П.Р. Камчатновым и соавт. [15] проведена несравнительная наблюдательная программа и дана оценка эффективности и безопасности дивазы, назначаемой с целью коррекции эмоциональных нарушений у больных хроническими цереброваскулярными болезнями (ХЦВБ). Положительная динамика выраженности тревоги, астении и эмоциональной лабильности отмечена спустя 4 нед терапии дивазой (p<0,05), в дальнейшем, до окончания курса терапии, проявления тревоги продолжали уменьшаться (p<0,01). Достоверные отличия по результатам теста MMSE были получены ко 2-му месяцу терапии. На фоне приема дивазы ухудшения состояния и нежелательных явлений не зафиксировано; седативного и миорелаксантного действия, пристрастия или привыкания к препарату, отрицательной динамики лабораторных показателей не отмечено.
В публикации О.В. Воробьевой и соавт. [16] приведены обобщенные результаты опыта клинического применения дивазы в медицинских центрах Москвы и Московской области, Санкт-Петербурга, Казани, Новосибирска, Смоленска. Через 3 мес терапии дивазой MMSE-тестирование показало улучшение когнитивных функций (в частности, памяти). Отмечено достоверное снижение выраженности тревожных расстройств. Был сделан вывод, что лечение дивазой на протяжении 12 нед приводит к значимым эффектам в коррекции когнитивных, астеноневротических и психовегетативных нарушений.
Е.И. Чукановой и соавт. [17] проведено сравнительное клинико-лабораторное исследование применения дивазы у больных с умеренными когнитивными расстройствами на фоне ХЦВБ. Пациенты находились на амбулаторном лечении и получали дивазу сублингвально по 2 табетки 3 раза в день на фоне базовой терапии в течение 12 нед. В первые недели терапии дивазой регрессировали тревожные расстройства, отмечалась нормализация настроения, регрессировала инсомния. Получено достоверное уменьшение уровней фактора Виллебранда и фибриногена в крови, что предполагает терапевтическое влияние дивазы на патогенетические механизмы ХЦВБ. Авторы заключили, что диваза может назначаться не только в качестве симптоматической, но и патогенетической терапии хронической цереброваскулярной патологии.
М.Н. Дадашевой и соавт. [18] описан клинический случай назначения дивазы у больного 57 лет с транзиторной ишемической атакой (ТИА) в вертебрально-базилярной системе. Несмотря на быстрое восстановление кровотока при ТИА, отмечалась кратковременная ишемия ткани головного мозга, которая оказала повреждающее действие на антиоксидантные системы. На фоне проводимой базовой терапии был назначен препарат диваза. В ходе лечения отмечена положительная динамика. Данный эпизод повторился однократно, при этом его интенсивность и продолжительность были минимальными. Описанный клинический случай позволяет сделать вывод, что у пациентов с ЦВЗ назначение дивазы способствует улучшению кровоснабжения пораженной области головного мозга, не вызывая феномена обкрадывания.
В исследовании О.А. Мудровой и соавт. [19] дана оценка эффективности дивазы в коррекции когнитивных и эмоциональных нарушений у пациентов в раннем восстановительном периоде И.И. Больные были рандомизированы на две группы. Пациенты основной группы получали базовую терапию и дивазу (по 2 таблетки 3 раза в день в течение 12 нед), в группе контроля — только базовую терапию. Дивазу назначали с 21-го дня от начала И.И. Через 3 нед лечения дивазой отмечено улучшение памяти (субъективно), достоверное снижение тревоги. Положительная динамика по шкале MMSE у больных основной группы свидетельствует, что восстановление познавательных функций у них происходило достоверно быстрее и более качественно, чем у пациентов, пролеченных только базисными препаратами.
О влиянии дивазы на степень выраженности когнитивных нарушений свидетельствует опыт наблюдения за больными, перенесшими инсульт [20]. Память, по мнению пациентов, улучшилась в среднем на 25% (p=0,003 в сравнении с плацебо), отмечена тенденция к улучшению когнитивных функций по шкале MMSE.
В.В. Фатеева и соавт. [21, 22] в своих работах показали эффективность и безопасность дивазы в коррекции когнитивных и эмоциональных нарушений при ХЦВБ на основе анализа клинических данных и лабораторных маркеров Э.Д. Обследование включало исследование когнитивных функций, а также количественное определение маркеров ЭД (активность еNOS, число циркулирующих десквамированных эндотелиоцитов, уровни эндотелина-1, С-реактивного белка, хемоаттрактантного протеина-1, фактора роста эндотелия сосудов, белка S100 в плазме и сыворотке крови). На фоне терапии дивазой продемонстрировано снижение исходно повышенных уровней лабораторных коррелятов ЭД до референтных значений (р<0,01). Применение дивазы для коррекции неврологических нарушений у больных с начальными и умеренными проявлениями ХЦВБ приводит не только к клиническому улучшению, но и к нормализации биомаркеров церебральной ишемии и ЭД [22].
В настоящее время завершены и опубликованы результаты многоцентрового открытого клинического исследования эффективности и безопасности применения препарата диваза в лечении астеноневротических и когнитивных расстройств у больных пожилого и старческого возраста, готовятся к публикации данные наблюдательной неинтервенционной программы ДИАМАНТ по изучению эффективности и безопасности препарата диваза у пациентов с ХЦВБ и когнитивными расстройствами.
В ряде проведенных исследований показаны высокая эффективность, хорошая переносимость и безопасность ноотропного, вазоактивного и антиоксидантного препарата диваза в терапии ЦВЗ (ХЦВБ, ИИ, ТИА) и сопутствующих заболеваний (когнитивные нарушения, астенические состояния).
Препарат диваза хорошо переносится пожилыми пациентами, при печеночной и почечной недостаточности не требуется коррекция дозы. Рекомендовано назначать по 2 таблетки 3 раза в день между приемами пищи, курс составляет от 3 до 6 мес. Целесообразны повторные курсы приема дивазы 2—3 раза в год.
Таким образом, назначение дивазы для терапии и профилактики ЦВЗ обосновано за счет патогенетического влияния на церебральную ишемию, в том числе на ЭД, и высокого потенциала доказательной базы.
Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
e-mail: shavlovskaya@1msmu.ru