Тревога рассматривается как неспецифическое состояние, которое может сопровождать любую психическую патологию. Она входит в структуру самых разных синдромов. Традиционно тревогу рассматривают как психический эквивалент реакции на стрес. В этом случае она имеет прямое отношение к естественной реакции на стрессовое воздействие и выполняет защитную функцию, мобилизуя функциональные резервы организма для формирования адекватного ответа на анксиогенные факторы.

Тревога, возникающая как ответ на неопределенную или угрожающую ситуацию, а также дефицит информации, является нормальной приспособительной реакцией, мобилизующей организм на случай возникновения реальной угрозы или трудной ситуации. Если интенсивность тревоги чрезмерна по отношению к вызвавшей ее ситуации или она вообще не обусловлена внешними факторами, ее рассматривают как патологическую [1].

Согласно концепции стресса Г. Селье, одна из основных функций психики — это уравновешивание деятельности организма с постоянно изменяющимися условиями внешней среды. Однако известно, что в его концепции основная роль в развитии и симптоматике стресса принадлежит коре надпочечников и ее гормонам — кортикостероидам [2—4], роль же ЦНС в ней почти не рассматривалась, хотя автор признавал, что стресс может играть важную роль в развитии и течении психических нарушений.

В зависимости от выраженности стрессорного воздействия и его продолжительности стрессогенный фактор может выступать в качестве триггера, провоцируя развитие психической патологии как невротической и аффективной, так и более тяжелого регистра. Как известно, тревога достаточно часто инициирует психическое расстройство. Речь идет о том, что начальную стадию психоза может характеризовать нарастающее чувство напряженности, тревоги, таящейся угрозы, подавленности, страха, фундаментальной «небезопасности» и враждебности окружающего мира. Особенно важную роль тревога играет в возникновении тревожных депрессий и аффективных психозов [5, 6]. Тревога также часто сопровождает течение психических болезней либо как фон, либо в виде преходящих состояний пароксизмального характера [7].

По мнению Ю.Л. Нуллера [8], тревога может играть роль неспецифической реакции, изменяющей течение патологического процесса в сторону большей прогредиентности с переводом последнего на более тяжелый уровень.

Основываясь на сказанном, можно выделить несколько различных вариантов тревоги: нормальную — проявление общего адаптационного синдрома, невротическую, находящуюся на пограничном уровне и уже являющуюся фактором дезадаптации, а также психотическую, которая может инициировать и сопровождать психические расстройства, возможно, влияя на течение заболевания и ухудшая прогноз. Также существует тревога пароксизмального характера, которая является ядром синдрома при некоторых тревожно-фобических расстройствах [9].

На всех этапах формирования тревоги феноменологически достаточно изученными оказываются ее проявления, в то время как механизмы формирования все еще до конца не исследованы. И.П. Лапиным [10] была предложена концепция гетерохимических механизмов формирования тревоги. Сходство ее клинических проявлений при действии разных анксиогенных факторов, как химических, так и психологических, на конечном этапе формирует в ответ единую неспецифическую реакцию, общую по проявлениям естественного соматического ответа организма, а также известный «единый» симптом тревожного возбуждения ЦНС. Основные симптомы такого возбуждения предполагают напряжение всех систем организма, включая общемозговую симптоматику. Формирование тревоги происходит благодаря сложному взаимодействию ряда систем: катехоламинергической, серотонинергической, нейроактивных аминокислот (ГАМК, глутамат и аспартат), а также вторичному включению эндокринных функций (гормоны гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы являются анксиогенными факторами).

В последнее время большое внимание уделяется исследованию роли холинергической и опиоидной регуляции в генезе тревоги. Некоторые исследователи [11, 12] указывают на анксиогенную роль холинергической системы (эффекты активации Н-холинорецепторов) в развитии тревожных расстройств. Есть также основания [13] предполагать, что к возникновению тревожной симптоматики может приводить дисбаланс в системе эндогенных опиоидных нейропептидов.

В экспериментальных условиях были выявлены химические «анксиогены», действие которых подтверждено в клинических условиях, что позволило отнести их к группе стандартных «анксиогенов». Как правило, это средства, первично или вторично оказывающие возбуждающее действие на нейроны ЦНС. C нейрохимической точки зрения тревога имеет безусловно гетерогенный характер, о чем свидетельствуют данные по анксиогенной активности специфических препаратов, вызывающих тревогу. Анксиогненным действием обладают глутамат-позитивные и ГАМК-негативные средства, а также метилксантины, адрено- и дофаминомиметики [14—16]. Анксиогенное действие серотононегативных препаратов неоднозначно и, видимо, имеет механизмы вторичной активации возбуждающих эффектов в результате реструктуризации межмедиаторных взаимодействий на уровне функционирования нейрональных сетей [17].

Нейрохимические механизмы формирования «нормальной» тревоги связаны с активацией норадренергических нейронов голубого пятна среднего мозга и сетчатой формацией [18]. Однако области афферентации и проекций этих нейронов в коре полушарий головного мозга предполагают их взаимодействие с другими моноаминергическими нейронами в тех же областях. Поскольку обратные связи из коры мозга проецируются на нейроны ретикулярной формации и лимбическую систему, то нейрофизиологические механизмы, определяющие возбуждение этих структур, вероятно, способны включать реверберационные механизмы длительной активации нейрональных сетей в эмоциогенных зонах мозга.

Как известно, возбуждение дофамин-, норадреналин-, холин- и глутаматергических структур способно оказывать стимулирующее действие на нейроны, повышая высвобождение соответствующих медиаторов и модуляторов. Напряжение и гиперактивность перечисленных нейрохимических систем может не только вызывать симптомы тревоги, но и определять развитие психического расстройства. Активация ГАМКергической системы, напротив, имеет ингибирующий эффект и приводит к усилению процессов центрального торможения, что способствует снижению уровня тревоги и общего психического напряжения. Роль серотонинергической системы в генезе тревоги неоднозначна и связана с подтипом специфического рецептора и характера взаимодействия лиганда с последним. Так, например, антагонизм к 5-HT2c и агонизм к 5-HT1а ведет к анксиолитическому эффекту [19]. Также известно, что дофамин- и норадренергическая системы находятся в антагонистических взаимоотношениях с серотонинергической, что свидетельствует о том, что серотонинергические средства (например, СИОЗС) могут проявлять анксиолитичность через как повышение уровня серотонина, так и снижение активности катехоламинергической передачи (например, при обсессивно-компульсивных расстройствах).

В клинических условиях при инициации «патологической» реакции могут иметь место гетерогенные нейрохимические механизмы формирования тревожного возбуждения, вследствие этого для профилактики тревоги могут быть использованы «анксиолитики» разного механизма действия. Несмотря на очевидность этого положения, наиболее активными препаратами являются производные бензодиазепинов и алкоголь [20—23]. Однако следует отметить, что данные вещества отчетливо подавляют и «нормальную» реакцию тревоги. В экспериментальных условиях идеальными «стандартными» анксиолитиками являются производные бензодиазепинов, блокирующие формирование тревоги независимо от вызвавшего ее фактора. Из этого можно заключить, что их действие универсально и неспецифично, а эффект реализуется на этапе уже сформированной тревожной реакции. Затрагивается ли при этом непосредственная «точка инициации» для действия лекарственного препарата, остается малоизученным.

Актуальным является вопрос — насколько возможно отождествлять тревожные состояния, являющиеся нормальной реакцией организма и в структуре различной психической патологии? В последнем случае можно допустить аналогию с высказыванием Г. Селье об общем адаптационном синдроме, что подавление тревоги при психическом заболевании может оказаться не всегда оправданным, поскольку она несет защитную функцию с мобилизацией механизмов деятельности мозга, направленных против патологических нейрохимических нарушений, первично ассоциированных с психическим расстройством. Впрочем, состояние общего психического напряжения сопровождает многие симптомы психических заболеваний. Поэтому, несмотря на формальное отнесение некоторых из них к «тревожной» рубрике МКБ-10, нозологически ситуация выглядит не столь однозначно. Появление симптомов тревоги в структуре заболевания не означает стабильности его нозологической формы. Возможно, при патологии может иметь место состояние инициации тревожного возбуждения по типу «нормальной» реакции и, в дополнение к этому, неотъемлемой частью симптомокомплекса будет «специфическая» тревожная реакция, которая развилась в структуре первичного психического расстройств и несет радикал «патологической тревоги». Таким образом, нельзя исключить сосуществование двух патогенетически разнородных тревожных реакций: одна определяет защитную функцию, другая — прогредиентность психического расстройства и его специфическую симптоматику. Сказанное в известной степени может иметь отношение и к состояниям резистентности при лекарственной терапии.

Тревога в структуре заболеваний шизофренического спектра встречается достаточно часто, и формы ее проявления могут быть разными — от пароксизмальных состояний с приступами ауто- и гетероагрессивного поведения, до стойкого психомоторного возбуждения. Тревога при заболеваниях шизофренического спектра может быть начальным симптомом ухудшения психического состояния, аффективным компонентом при неполной ремиссии, частично определять характер переживаний или находиться в структуре характера продуктивной симптоматики в обострении, а также быть реакцией на заболевание после купирования острого состояния [24, 25]. Производные бензодиазепинов зачастую оказываются малоэффективными. Это может означать, что данная форма патологической тревоги тесно связана с нейрохимическими нарушениями, имеющими отношение к основному заболеванию. Можно предположить, что в патогенезе указанных расстройств принимают участие дофамин-, серотонин- и в меньшей мере ГАМК и ВАКергическая составляющие нейрохимического патогенеза. Недостаточная эффективность бензодиазепиновых производных позволяет исключить их первичную роль в реализации таких форм проявлений тревоги и может говорить о том, что данные препараты «работают» только на уровне общей тревожной реакции на болезнь, сформированной после купирования острого состояния. Препараты с узким спектром (с избирательной антидофаминовой активностью) часто оказываются более эффективными при купировании данных состояний, однако их эффекта бывает недостаточно. В эксперименте действие подобных средств неоднозначно [26]. В такой ситуации средствами выбора оказываются антипсихотики широкого действия [27] — клозапин и оланзапин, аминазин, клопиксол. Их высокая эффективность подчеркивает гетерохимический характер формирования тревоги при этой патологии.

Депрессия часто сопровождается тревогой, которая может влиять на течение и клиническую картину основного заболевания. Так, например, при тревожной депрессии как бредовые идеи, так и другие расстройства могут иметь двойственный характер. Моторные нарушения могут быть представлены как двигательным беспокойством (вплоть до ажитации), так и тревожным ступором. При анергических депрессиях тревога может возникать как реакция на общую несостоятельность и истощаемость [28].

Соотношение тревожного и депрессивного радикала в структуре заболевания, опираясь на нейрохимические изменения, можно сравнить с двумя сторонами одной медали. Предполагается, что генез тревожной реакции в большей мере определяется уровнем взаимодействия катехоламин- и серотонинергической медиации. Если речь идет о серотонинергических процессах как первичных нарушениях при патологии депрессивного спектра, вероятно первичное снижение медиации в серотонинергических структурах, тогда как при «нормальной» тревоге речь может идти о гиперактивности катехоламинергической передачи (катехоламины и серотонин в большинстве случаев выступают как функциональные антагонисты в деятельности ЦНС) и вторичном подавлении серотонинергических структур [29].

Известно, что «анксиолитичность» при назначении СИОЗС развивается после гиперстимуляции серотонинергических структур и вторичной десенситизации серотониновых рецепторов. Вслед за периодом стимуляции тревоги и установлением баланса de novo между серотонин-катехоламинергическими процессами наступает редукция симптомов депрессии. Однако в отличие от шизофренической патологии эффективность производных бензодиазепинов в данной нозологической ситуации выше, и последние часто используются в качестве корректоров для купирования тревоги на этапе активизации серотонинергических процессов [30].

Таким образом, в отличие от тревоги при расстройствах шизофренического спектра тревога при депрессивных состояниях поддается коррекции через активацию ГАМКергической передачи и/или гипофункции ВАКергических систем. Это может свидетельствовать о том, что данная тревога является смешанным вариантом естественного ответа мозга.

При обсессивно-компульсивных состояниях, вероятно, ведущим механизмом развития тревоги является идеаторный компонент, и, подобно расстройствам шизофренического спектра, ведущая роль в патологии принадлежит нарушениям катехоламин- и дофаминергической нейротрансмиссии. При генерализованном тревожном расстройстве в клинической картине болезни преобладала стойкая тревога той или иной степени выраженности, с чувством внутреннего напряжения и соматическими симптомами [31]. Для панического расстройства характерны внезапные приступы пароксизмальной тревоги с выраженным вегетативным компонентом и возможным утяжелением состояния с присоединением агорафобии и избегающего поведения [9]. При генерализованной тревожной реакции и пароксизмальных тревожных расстройствах генез формирования тревоги может иметь смешанный характер, связанный во многом с наличием очага патологического возбуждения нейронов в анксиогенных зонах мозга и включением реверберационных механизмов вторичной активации катехоламинергических поцессов.

При лечении тревожно-фобических расстройств «быстрое» действие по сравнению с препаратами серотонин- или адренергической модуляции показывают высокопотентные производные бензодиазепинов (алпразолам, клоназепам) [32]. Потенциально можно также ожидать активности от средств тимостабилизирующего действия и стабилизаторов клеточных мембран типа блокаторов кальциевых каналов [33].

Тревога, развивающаяся в период интоксикации психостимуляторами, имеет патогенез, сходный с таковым при заболеваниях шизофренического спектра, т. е. с преобладанием активности дофамин- и катехоламинергических процессов. Так, например, амфетамин и кокаин обладают дофаминпозитивным эффектом, что может приводить к различным психическим нарушениям, в том числе психотическим состояниям [34]. Никотин, воздействуя на Н-холинорецепторы, может вызывать или усиливать тревогу, оказывая пресинаптическое растормаживание в гетеросинаптических структурах. Однако с ростом никотиновой толерантности этот эффект исчезает. Тревожная реакция при алкогольной абстиненции в большей мере ассоциирована с недостаточной активностью ГАМКергической передачи и/или гиперфункцией ВАКергических систем [35—37]. Поэтому одними из препаратов выбора при лечении абстинентного состояния являются бензодиазепины. Существует мнение, что часто алкоголь на ранних этапах развития зависимости используется больным как «универсальный анксиолитик». Однако настоящей причиной развития влечения к нему может быть первичная коморбидная тревожная или депрессивная патология [38, 39].

Основные классы психотропных препаратов в той или иной мере имеют противотревожный радикал в своем действии, хотя их нейрохимическая активность и клиническая эффективность различаются. Тем не менее эталоном выраженности противотревожного действия по-прежнему остаются производные бензодиазепинов. Наиболее известные представители данного класса препаратов, помимо анксиолитического эффекта, инициируют появление гиперседации и миорелаксации, снижают уровень эмоционального реагирования и подавляют когнитивные реакции. Вызывая состояние «искусственного псевдокомфорта», они формируют состояние зависимости, что послужило причиной их ограничений во врачебной практике.

Другие средства, несущие в спектре активности анксиолитическое действие, также несвободны от подобных эффектов, причем общим для всех препаратов является их способность оказывать прежде всего гипноседативное действие, которое, вероятно, неотделимо от анксиолитического. Возникает вопрос — являются ли анксиолитичность и седация тождественными понятиями?

Одним из самых доступных анксиолитиков является этанол. Многие его эффекты сходны с эффектами бензодиазепиновых анксиолитиков, и это не случайно. Механизм действия алкоголя и бензодиазепинов ассоциирован с усилением активности ГАМКергической передачи в головном мозге. В диапазоне от малых до среднеэффективных анксиолитических доз как алкоголь, так и производные бензодиазепинов не показывают отчетливых дозозависимых эффектов. Это связано с тем, что оценить в условиях эксперимента наличие анксиолитических доз в диапазоне «активирующего действия» практически невозможно, поскольку любые поведенческие методики регистрации анксиолитичности в качестве критерия предполагают измерение активности моторного компонента поведенческого ответа. Подобный подход в клинической практике еще более ограничен ввиду того, что лица, эпизодически употребляющие алкоголь с анксиолитической целью, не попадают в поле зрения психиатров и наркологов. В связи с этим очень трудно говорить об анксиолитичности алкоголя, когда он применяется в малых дозах, не вызывающих отчетливой седации. Если алкоголь в подобных условиях обладает анксиолитическим действием и эффект не связан с развитием седативных эффектов, то «лекарственное употребление» вполне можно было бы трактовать с позиций терапии идеальным анксиолитиком. Вероятно, это утверждение справедливо и для класса бензодиазепиновых анксиолитиков. Однако и здесь вопрос остается открытым, поскольку хорошо известно, что в диапазоне малых доз эти препараты способны скорее оказывать «растормаживающее» действие, которое можно рассматривать с позиций как формирования «анксиолитичности», так и стимулирующего влияния. Из-за усиления моторных реакций затруднена методологическая оценка анксиолитического эффекта. Дополнительные проблемы в проведении такого исследования создают и определенные этические аспекты, связанные с рисками в отношении здоровья пациента.

Рассмотренные аспекты влияния бензодиазепинов и алкоголя на состояние тревоги подчеркивают отсутствие специфичности в действии этих средств. Создается впечатление, что препараты оказывают эффект на этапе сформированной тревожной реакции. Вероятно, можно «заподозрить» даже профилактическое действие этих препаратов в дозах, превышающих минимальный диапазон действия.

Хорошо известны также анксиолитические эффекты адреноблокаторов, которые в большей мере купируют вегетативный компонент тревожного состояния по сравнению с эквивалентом психическим. Центральная «анксиолитичность» адреноблокаторов выражена меньше в силу того, что широкая представленность адренорецепторов на синапсах может вызывать как стимулирующий, так и ингибирующий эффекты в отношении выброса медиаторов и котрансмиттеров.

Анксиолитическое действие антидепрессантов и антипсихотиков также во многом связано с наличием у них быстрого неспецифического седативного действия, однако в отличие от производных бензодиазепина их противотревожное действие нарастает в процессе лечения, что, видимо, указывает на развитие определенного гомеостаза и представляется специфичным в отношении вторично сопутствующей тревоги. Если в клинических условиях анксиолитическое действие бензодиазепинов в некоторых случаях ослабевает (что не всегда связано с развитием толерантности к этим препаратам), то парадоксально, что в таких условиях оказываются эффективны некоторые антипсихотические средства. Вероятно, в подобном случае генерация тревоги связана с активностью дофаминергической системы, а возможности ГАМК ограничены ввиду того, что активность вставочных тормозных ГАМК-нейронов уже реализована на максимальном уровне функционирования. В отличие от производных бензодиазепинов антипсихотики подавляют патологическую тревожную реакцию, связанную с психотическими нарушениями. В той же мере анксиолитическим эффектом обладают и антидепрессанты, когда в структуре заболевания определяется отчетливый депрессивный синдром. Однако широта нейрохимического спектра действия этих препаратов не позволяет однозначно трактовать нейрохимический механизм их анксиолитического действия. Можно предположить, что с учетом основного действия анксиолитичность антипсихотиков могла бы определяться их антидофаминовым действием, а антидепрессантов — серотонопозитивным. Если учитывать характер внутрицентральных межмедиаторных взаимодействий, где зачастую дофамин и серотонин выступают как функциональные антагонисты, то формирование анксиолитичности при их использовании лежит в рамках установления специфического серотонин-дофаминового гомеостаза. Что касается системных реакций на антидепрессанты и антипсихотики, спектр их результирующего влияния на основные формы естественного поведения часто совпадает (торможение этапов развития пищевого и полового поведения, седация), в том числе по анксиолитичности, особенно при длительном назначении препаратов.

Особенностью развития серотонин-дофаминового гомеостаза является то, что его формирование занимает продолжительное время, а в начале терапии при одновременном назначении препаратов могут проявляться антагонистические эффекты, обусловливающие обострение как тревоги, так и основной патологии. Таким образом, на этапе лечения хронической тревоги сочетанное назначение антипсихотика и антидепрессанта может оказаться оправданным при соблюдении прочих условий их адекватного применения, включая комбинацию с препаратами бензодиазепинов. При терапии высокорезистентных состояний обсессивно-компульсивного спектра в отсутствие эффекта монотерапии используют комбинированное лечение, которое может оказаться эффективным.

Вопреки точке зрения об анксиолитичности антидепрессантов хорошо известны факты их провоцирующего действия на тревогу, особенно в структуре психозов, что ограничивает их применение при шизофренических психозах и крайне затрудняет терапию таких состояний.

Однако анксиолитические эффекты антипсихотиков и антидепрессантов крайне сложно назвать специфическими в рамках фармакологических эффектов, формирующихся при их назначении, возможно, это результат их вторичного влияния на иные патологические процессы, опосредованные длительной дизрегуляцией нейромедиаторных систем.

С точки зрения фармакодинамического действия, очень привлекательной в качестве анксиолитических препаратов выглядит группа противоэпилептических средств. Специфически не затрагивая медиаторную передачу, эти препараты снижают патологическую гиперактивность нейронов, минимально влияя на клетки с нормально детерминированной активностью. Однако клинически установлена не очень высокая активность противоэпилептических препаратов как анксиолитиков. Тем не менее, если достижимо появление антиконвульсанта с высоким уровнем безопасности, то, вероятно, он мог бы рассматриваться как универсальный анксиолитик, предупреждающий трансформацию «нормальной» тревоги в «патологическую». Таким образом, с учетом потенциальной способности предупреждать развитие патологической тревоги вне зависимости от ее нозологической представленности, можно рекомендовать продолжительное использование антиконвульсантов для лечения тревожной симптоматики как в рамках тревожных расстройств, так и при других психических заболеваниях. Препараты из группы антиконвульсантов, особенно прегабалин, могут быть рекомендованы в качестве адъювантной трапии для лечения депрессии или шизофрении, в структуре которых присутствует тревожная симптоматика.

Пока, однако, наиболее мощными и универсальными анксиолитиками остаются производные бензодиазепинов, способные быстро подавлять как патологическую, так и физиологическую составляющую тревоги; антидепрессанты и антипсихотики могут быть рекомендованы для подавления тревоги в рамках нозоспецифических проявлений тревожной реакции в структуре известных психических заболеваний. Антипсихотические препараты с широким спектром действия (оланзапин, кветиапин, клозапин, аминазин, левомепромазин) способны оказывать анксиолитическое действие как неспецифически, подобно бензодиазепинам, так и специфически, особенно при вторично инициированной патологической тревоге смешанного нейрохимического генеза.

За пределами настоящей публикации авторы оставляют препараты, обладающие анксиолитической активностью, действие которых может носить нейрометаболический характер, а также препараты, позиционируемые преимущественно в качестве снотворных средств.

Таким образом, тревога, формирующаяся в рамках развития естественной реакции напряжения, преимущественно ассоциирована с активацией норадренергической системы мозга. Нейрохимическая гетерогенность тревожной реакции связана главным образом с тревожным радикалом вторично инициированной тревожной реакции, обусловленной первичным болезненным процессом. Универсальность действия производных бензодиазепинов и алкоголя при психических нарушениях в отношении тревоги неспецифична. Анксиолитическое действие антипсихотиков и антидепрессантов проявляется по мере установления специфического нейрохимического гомеостаза и может рассматриваться как нозоспецифическое. Анксиолитическая активность противоэпилептических средств не является нозоспецифичной и способна проявляться на этапе профилактики формирования очагов гипервозбудимости в нейрональных сетях эмоциогенных зон ЦНС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.