Распространенность сахарного диабета (СД) значительно возросла во всем мире, представляя собой одну из глобальных проблем современного здравоохранения. Согласно результатам эпидемиологических исследований Международной федерации диабета [2], в настоящее время каждый одиннадцатый из взрослых жителей планеты (415 млн) страдает С.Д. По прогнозам [1], к 2040 г. у каждого десятого (642 млн) будет диагностирован СД. В США, по данным Центра по контролю и профилактике заболеваний [3], встречаемость СД приближается к 10% и ежегодно увеличивается. По самым пессимистичным прогнозам [4] ожидается удвоение показателя заболеваемости во всем мире в период с 2000 по 2030 г. с достижением уровня пандемии.

Среди многочисленных осложнений СД диабетическая полинейропатия (ДПН) занимает особое место, значительно снижая качество жизни и являясь одной из ведущих причин инвалидности, связанной с выраженными болями (20—30% больных), ампутациями стопы, падениями и травматизацией [5—7].

Дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия встречается, по разным данным, более чем у 20% больных СД 1-го типа (СД1) через 20 лет от дебюта заболевания и у 10—15% при вновь диагностированном СД 2-го типа (СД2), увеличиваясь до 50% через 10 лет [7]. По мнению ряда авторов, фактическая распространенность нейропатии у пациентов с диабетом составляет до 30—50% в течение заболевания [8], доходя до 90% [9—11].

При этом диабет вызывает широкий спектр нейропатических осложнений, включая острые и хронические формы, очаговые и диффузные, захватывающие каждый уровень периферического нерва, от основания до дистального отдела аксона [12—14]. Сенсомоторная дистальная полинейропатия, определяемая как «симметричная, зависящая от длины нерва, связанная с изменениями метаболизма и микрососудов в результате хронического воздействия гипергликемии», является наиболее распространенной формой: на ее долю приходится до 75% всех случаев нейропатии. Повреждения нервов при СД включают также автономную нейропатию, мононейропатию (в том числе краниальную), проксимальную асимметричную нейропатию и др. Кроме того, у пациента одновременно может быть выявлено несколько клинических форм.

Патогенез диабетической периферической нейропатии является сложным и определяется не только метаболическими и сосудистыми факторами. Гипергликемия является лишь одним из многих ключевых метаболических событий, которые, как известно, вызывают аксональное и микрососудистое повреждение. Всесторонний, но далеко не исчерпывающий список включает также токсическое ожирение, оксидативный стресс, дисфункцию митохондрий, активацию полиолового пути, накопление конечных продуктов гликирования (AGE) и повышение уровня воспалительных маркеров.

На сегодняшний день существует мнение о различии патофизиологических механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования нейропатии в зависимости от типа С.Д. Согласно данным одного из последних Кокрейновских обзоров [15], жесткий контроль гипергликемии при СД1 может значительно снизить развитие нейропатии, примерно на 60—70% (р<0,00001). У пациентов с СД2, согласно данным метаанализа рандомизированных контрольных исследований [16], не выявлено значительных преимуществ интенсивного гликемического контроля в снижении частоты развития ДПН. Этот вывод был подтвержден и в повторном Кокрейновском обзоре, который не продемонстрировал значительного улучшения маркеров нейропатии у пациентов с СД2 с интенсивным гликемическим контролем. Было показано, что при СД2 жесткий контроль глюкозы лишь незначительно снижал развитие нейропатических расстройств (на 5—7%). Даже хороший контроль уровня гликемии более чем у 40% пациентов с СД не предотвращал развития нейропатии. Многолетнее мнение о доминирующей роли только гипергликемии в развитии нейропатических нарушений при СД на сегодняшний день подвергается тщательному анализу и пересматривается под воздействием новых данных, свидетельствующих о развитии нейропатии при хорошем гликемическом контроле (уровень гликированного гемоглобина — HbA_1c<5,4%) [12, 17].

Согласно данным проведенных исследований, среди важнейших факторов, сопряженных с развитием микрососудистых нарушений при СД2, рассматриваются возраст больного [18—20], повышенные показатели системного артериального давления, значения HbA_1c, глюкозы натощак (FBG) и через 2 ч после завтрака (2 hBG) [21, 22], а также индекса массы тела, включая антропометрические показатели ожирения, такие как окружность талии (WC), соотношение талии к бедрам (WHR) и талии к росту (WHtR) [23]. Ряд исследователей [10] особо выделяют дислипидемию, артериальную гипертонию и курение как наиболее значимые факторы риска развития ДПН.

Таким образом, за последние десятилетия были достигнуты определенные успехи в изучении механизмов, лежащих в основе патофизиологии нейропатии при С.Д. Вопросы ведения пациентов с СД, а также подходы, касающиеся предотвращения развития нейропатических осложнений, активно обсуждаются с учетом понимания, что агрессивный гликемический контроль является эффективным подходом изменения течения болезни и ее осложнений при СД1, но не при СД2. Лечение должно быть направлено на коррекцию патогенетических нарушений, факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и включать симптоматическую терапию. Жесткий контроль массы тела и акцент на физические упражнения являются значимыми для пациентов с нейропатией при диабете и предиабете, равно как и реализация стратегий, ориентированных на изменяемые факторы риска. В качестве дополнительных вариантов патогенетически обоснованной фармакотерапии при ДПН наряду с исследованиями антиоксиданта (α-липоевая кислота) рассматриваются витамины группы В.

Положительное влияние витаминов группы B при ДПН основано на их действии непосредственно на механизмы, определяющие контроль боли, поскольку они обладают антиноцицептивными и антигипералгическими эффектами. В одном из исследований [24] на животных были оценены возможные антиаллодинические эффекты тиамина, пиридоксина и цианокобаламина, а также дексаметазона и их комбинации. Было показано, что подкожное введение этих препаратов значительно уменьшало тактильную аллодинию у крыс. В более позднем исследовании [25] были представлены данные о возможности применения комбинации витаминов группы B в лечении болевой нейропатии. Результаты экспериментов показали усиление анальгетического эффекта при одновременном применении витаминов группы В и нестероидных противовоспалительных препаратов, что позволило значительно облегчить проявления нейропатии. Перспективной представляется комбинированная терапия, основанная на использовании витаминов группы В с противосудорожными средствами, такими как прегабалин, габапентин и антидепрессант дулоксетин. В одном из недавних исследований [26], где была предложена комбинированная терапия этими препаратами, была показана возможность снижения у пациентов с ДПН дозы прегабалина и габапентина, при этом был отмечен лучший лечебный эффект по сравнению с монотерапией антиконвульсантами [27].

Цель настоящего исследования — изучение эффективности препарата кокарнит в лечении больных с ДПН.

В клинике неврологии МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского проведено обследование и лечение 41 больного с ДПН (средний возраст 56,78±1,54 года). Все пациенты прошли комплексное клиническое обследование, включающее общеклинический и биохимический анализы крови (в том числе определение уровня HbA_1c) и мочи, липидограмму, электрокардиографию, рентгенографическое исследование органов грудной клетки. В исследование включали пациентов старше 18 лет обоего пола, страдающих СД2 с наличием симптомов ДПН, подписавших информированное согласие. Критерии исключения: известная гиперчувствительность к любому компоненту исследуемого препарата; тяжелая форма артериальной гипертонии, артериальная гипотония; острый инфаркт миокарда; гиперкоагуляция, эритремия, эритроцитоз; нестабильное течение СД2; коллагеновые болезни; воспалительные заболевания легких; беременность и лактация; почечная недостаточность; нарушение функции печени; злокачественные опухоли; цитотоксическая и иммуносупрессивная терапия; отказ пациента от сотрудничества; полинейропатия иного генеза; прием препаратов, содержащих витамины группы В, АТФ, кокарбоксилазу позднее чем за месяц до начала исследования.

Пациенты методом случайной выборки были распределены в 2 группы, сопоставимые по возрасту: 26 больных основной группы (средний возраст 55,58±1,76 года) получали в комплексном лечении препарат кокарнит, 15 пациентов группы сравнения (средний возраст 58,86±2,92 года) — стандартную терапию.

Средняя длительность течения СД2 в обеих группах составляла 9,18±0,94 года: в основной группе 8,81±1,12 года, в группе сравнения — 9,33±1,70 года. Таким образом, группы были сопоставимы и по длительности течения СД2.

Эффективность проводимой терапии оценивали по выраженности симптоматики по общей шкале симптомов (Total Symptom Score — TSS), шкале неврологических симптомов (Neurogical Symptoms Score — NSS), шкале нейропатического дисфункционального счета (Neuropathy Disability Score — NDS). Второстепенными показателями, подтверждающими эффективность терапии, были оценка качества жизни по соответствующему опроснику (The Short Form-36 — SF-36), болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), а также электромиографических показателей.

Оценка безопасности проводимой терапии включала контроль и фиксацию возникновения и течения всех нежелательных явлений, в том числе влияющих на самочувствие; симптомы и признаки болезни; клинически значимые изменения биохимических параметров; сопутствующие заболевания и несчастные случаи.

Пациентам основной группы препарат кокарнит (трифосаденин 10 мг, цианокобаламин 0,5 мг, никотинамид 20 мг, кокарбоксилаза 50 мг) вводили 1 раз в сутки внутримышечно в дозе 2 мл на протяжении 9 сут в составе комплексной терапии, а затем по 1 ампуле внутримышечно, согласно инструкции, на 12, 15, 18, 21, 24, 27-е сутки. В течение настоящего исследования было проведено несколько визитов (1, 9, 30, 60-е сутки), на которых проводились мероприятия по оценке безопасности и эффективности терапии. Исследование было проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice — GCP).

Для статистической обработки материала использовали пакет программы BioStat 2009 Professional 5.8.4. При сравнении двух зависимых выборок применяли парный t-критерий и непараметрический тест Вилкоксона. При сравнении двух независимых выборок использовали непараметрический U-критерий Манна—Уитни. Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Д’Агостино—Пирсона. Корреляционный анализ двух выборок проводили c использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для всех видов статистического анализа различия между группами признавались статистически значимыми при допустимой вероятности ошибки р<0,05.

На фоне проводимой терапии наблюдалась положительная динамика у всех пациентов основной группы (100%). Регрессировали или уменьшили выраженность следующие симптомы: утомляемость, жжение, онемение, покалывание, боли, судороги в нижних конечностях. Было отмечено нарастание силы мышц в нижних конечностях, что облегчало движение, повышало выносливость при физических нагрузках. У пациентов группы сравнения положительная динамика была отмечена лишь в 20% случаев (3 из 15 больных). У большей части больных группы сравнения положительной динамики субъективной симптоматики не выявлено. Пациенты отмечали некоторое уменьшение выраженности болевого синдрома, онемения, их менее беспокоили парестезии, однако симптоматика продолжала проявлять себя и по-прежнему сохранялись слабость в ногах и ограничение объема активных движений.

По данным оценки болевого синдрома по ВАШ у пациентов основной группы после проведенного лечения был выявлен статистически значимый регресс болевых ощущений. У части пациентов группы сравнения также отмечалась положительная динамика в виде уменьшения боли, однако в целом по группе средние показатели не достигли степени статистической значимости. По ВАШ средний показатель до лечения в основной группе составлял 5,77±0,37 балла. В основной группе уже к 30-м суткам было отмечено статистически значимое изменение показателя, которое сохранялось к 60-м суткам (4,46±0,31 балла). В группе сравнения, где средний показатель оценки по ВАШ исходно составлял 6,4±0,46 балла, на фоне терапии не было достигнуто его значимого снижения (6,2±0,51 балла) (табл. 1).

В ходе исследования была проведена сравнительная оценка качества жизни пациентов в динамике на фоне проведенного лечения по опроснику SF-36. Среднее значение показателя физического функционирования (PF) у пациентов основной группы и группы сравнения составляло до лечения 60,77±5,33 и 42,33±6,38 балла соответственно. Исходно показатель физического функционирования в основной группе был выше, чем у пациентов группы сравнения (р=0,0035). После лечения было отмечено статистически значимое изменение показателя только в основной группе (64,04±5,27 балла; р=0,0035), в то время как в группе сравнения динамика не достигла степени статистической значимости (45,33±6,29 балла; р=0,0516).

Среднее значение показателя ролевого функционирования (RР) исходно было сопоставимо у пациентов основной группы и группы сравнения (29,81±7,47 и 36,67±9,4 балла соответственно). После проведенного лечения отмечена динамика показателя, которая достигала степени статистической значимости только у пациентов в основной группе — 42,31±6,9 (р=0,0209) и 35,0±9,38 балла соответственно.

Среднее значение показателя боли (Р) до лечения было сопоставимо в основной группе и группе сравнения (45,58±4,09 и 41,73±6,62 балла соответственно). После лечения статистически значимое изменение между показателем до и после лечения наблюдали только в основной группе — 50,38±3,59 балла (р=0,0281) и 42,4±6,23 балла соответственно.

Средний показатель общего здоровья (GH) исходно у пациентов основной и группы сравнения статистически значимого различия не имел (43,35±3,43 и 42,47±4,83 балла соответственно). После лечения статистически значимая разница была отмечена у пациентов только в основной группе — 49,31±3,62 балла (р=0,0329) и 42,6±5,41 балла соответственно.

Среднее значение показателя жизнеспособности (VT) до лечения у пациентов основной и группы сравнения было сопоставимы (41,15±4,34 и 45,33±5,80 балла соответственно). После лечения статистически значимая разница показателей была отмечена у пациентов только в основной группе (47,12±3,95 балла; р=0,0288), в группе сравнения — снижение среднего значения без статистически значимого различия (29,06±6,03 балла).

Среднее значение показателя социального функционирования (SF) у пациентов основной и группы сравнения не имело статистически значимого различия до лечения (58,88±4,59 и 58,53±8,6 балла соответственно). После лечения статистически значимая разница в виде увеличения значения среднего показателя была выявлена у пациентов только в основной группе (67,5±4,27 балла; р=0,0113), в группе сравнения отличие не достигло статистически значимого различия (59,4±8,77 балла; р=0,3173).

Среднее значение эмоционального функционирования (RE) у пациентов основной и группы сравнения исходно не имело статистически значимого различия (44,84±8,47 и 45,33±5,80 балла). После проведенного лечения показатель в основной группе значительно не изменился (47,34±7,47 балла), в группе сравнения было отмечено статистически значимое снижение (43,27±7,95 балла; р=0,018).

Среднее значение показателя психологического здоровья (MH) исходно статистически значимо изменилось только в основной группе после проведенного лечения. До лечения в основной и группе сравнения показатели составляли 50,31±3,97 и 48,27±4,01 балла, после лечения 55,38±3,67 балла (р=0,0438) и 48,27±4,85 балла соответственно.

При окончательном анализе качества жизни пациентов согласно опроснику SF-36 показатель его усредненной оценки после проведенного лечения статистически значимо увеличился только у пациентов в основной группе, в группе сравнения изменений выявлено не было.

Вышеописанные изменения физического и психологического здоровья пациентов на фоне проводимого лечения подтверждались данными оценочных клинических шкал. После курса лечения отмечено достоверное улучшение по сравнению с исходными данными по шкале TSS, NSS, NDS в основной группе. В группе сравнения динамика показателей не достигла степени достоверной разницы, хотя исходно обе группы были сопоставимы по всем вышеперечисленным оценочным шкалам (табл. 2).

Пациентам обеих групп была проведена оценка электромиографических показателей. У большей части пациентов отсутствовала значимая асимметрия значений, за исключением нескольких больных, что позволило анализировать их величину до и после проведенного лечения.

При детальном персонифицированном анализе данных электромиографического исследования положительная динамика показателей была выявлена у всех пациентов основной группы. Изменения в целом не имели характера «драматического улучшения» за короткий период наблюдения, но свидетельствовали о положительном влиянии проведенной терапии, что отмечалось в первую очередь в нарастании амплитуды М-ответа и повышении скорости проведения по нерву.

Диапазон распределения амплитуды М-ответа по малоберцовому нерву (в точке стимуляции предплюсны) составлял у пациентов основной группы до лечения 1,24—14,12 мВ. У 7 из 19 больных до лечения показатели амплитуды М-ответа были ниже границы нормы (в точке стимуляции на предплюсне) и у 11 из 19 (в точке стимуляции головки малоберцовой кости). К 60-м суткам наблюдения после проведенного лечения у 8 пациентов с исходно сниженными показателями отмечалась положительная динамика. Не выявлено динамики значения амплитуды М-ответа у 4 пациентов с исходно сниженными показателями и у пациентов, имевших исходно нормативные параметры.

При исследовании скорости распространения возбуждения (СРВ) по моторным волокнам малоберцового нерва у пациентов основной группы диапазон распределения составлял 35,1—56,0 м/с. У 15 из 19 пациентов были отмечены значения ниже границы нормы. После проведенного лечения диапазон показателя СРВ по малоберцовому нерву изменился, составляя 37,4—56,6 м/с. Было выявлено увеличение скорости проведения по нерву на 3—7 единиц у 7 пациентов, что являлось весьма значимым для представленного периода наблюдения в ходе восстановительного лечения диабетической нейропатии. При этом у пациентов отмечались также положительные изменения и других показателей на электронейромиограмме, в частности снижение значения резидуальной латентности и порога возникновения М-ответа при проведении стимуляции в ходе исследования, что, безусловно, являлось косвенным свидетельством протекающих репаративных процессов в нервных окончаниях.

В ходе настоящего исследования был также проведен анализ уровня HbA_1c у пациентов на фоне проводимой терапии с использованием препарата кокарнит (n=18). В результате было получено статистически значимое снижение значений уровня: с 7,8±0,38% до начала лечения до 7,54±0,36% после (р=0,0346). Также при проведении визитов, начиная с 30-х суток наблюдения, пациенты подтверждали нормализацию уровня гликемии и даже в ряде случаев (на фоне привычной дозы сахароснижающих препаратов) снижение показателя сахара крови, что позволяло корректировать дозу для контроля СД.

Таким образом, в результате настоящего исследования были получены результаты, свидетельствующие об эффективности применения данного комплекса в лечении пациентов с ДПН. Уменьшение выраженности болевых проявлений, отражающих статистически значимое изменение по ВАШ, динамика показателей по опросникам TSS, NSS на фоне лечения свидетельствовала о его положительном влиянии на основные симптомы ДПН. Регресс неврологического дефицита в ходе лечения был подтвержден оценкой по шкале NDS. Полученные данные совпадают с результатами проведенных ранее исследований. Так, в одном из представленных Кокрейновских обзоров, посвященных применению витаминов группы В в лечении больных с периферической нейропатией, указывалось на эффективность лечения нейропатии, уменьшение клинических проявлений, снижение порога восприятия вибрации при пероральном приеме бенфотиамина [29]. H. Hammes и соавт. [30] в результате исследования на животных также отмечали положительную динамику на фоне бенфотиамина при повреждении периферических нервов в моделированном СД. В другом плацебо-контролируемом исследовании фазы III [31] с участием пациентов, получавших бенфотиамин в течение 6 нед, было выявлено улучшение при оценке симптоматики нейропатии в основной группе по сравнению с группой плацебо. Положительное действие бенфотиамина, как показывают данные проведенных исследований, реализуется посредством активации транскетолазы, препятствию альтернативным путям, вызванным неконтролируемым притоком глюкозы в клетки, включающим пути полиола, гексозамина, протеинкиназы-С и образование конечных продуктов гликирования, тем самым препятствуя развитию и прогрессированию ДПН [32].

Клиническая эффективность комбинированной терапии, включающей бенфотиамин и витамин B₆, также отмечена в исследовании H. Stracke и соавт. [33], когда в результате лечения у пациентов с ДПН выявлено значительное снижение болевых ощущений. Положительные данные динамики клинических проявлений коррелировали с лабораторными тестами (HbA_1c) и электрофизиологическими параметрами (моторная/сенсорная проводимость), что позволило сделать вывод о благоприятном влиянии терапии, которая привела к значительному субъективному и объективному улучшению и была эффективным выбором для лечения ДПН.

В настоящем исследовании было продемонстрировано статистически значимое снижение уровня HbA_1c на фоне лечения у пациентов основной группы, что представлялось весьма значимым достижением комплексной терапии при СД.

Немаловажное значение имеет также и безопасность сахароснижающей терапии у пациентов с С.Д. Полученные в ходе настоящего исследования результаты, свидетельствующие об эффективности терапии витаминами группы B у пациентов с СД, имеют безусловное практическое значение, связанное с долгосрочным использованием метформина, являющегося одним из двух пероральных сахароснижающих препаратов в типовом перечне основных лекарственных средств ВОЗ. Согласно действующим медицинским рекомендациям, метформин — препарат первого выбора для лечения СД2, особенно у людей с избыточной массой тела и ожирением с нормальной функцией почек. Длительный прием метформина связан с мальабсорбцией витамина B₁₂ (цианокобаламин) и повышенным уровнем метилмалоновой кислоты, что может оказывать вредное воздействие на периферические нервы у пациентов с СД2 [34, 35]. Комбинация поливитаминов с гипогликемической терапией представляется целесообразной и может потенциально защитить от низких пограничных концентраций витамина B₁₂ таких пациентов [36, 37].

Таким образом, применение препарата кокарнит, содержащего витамины группы B, а также трифосаденин и никотинамид представляется патогенетически обоснованным и эффективным в комплексном лечении пациентов с диабетической нейропатией.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: kotovsv@yandex.ru;
ORCID: http://orcid.org/0000-0002-8706-7317.