Одной из актуальных проблем современной неврологии является изучение полинейропатий (ПН) как патологии, занимающей особое место среди других заболеваний периферической нервной системы. Специфика П.Н. заключается в том, что они обычно являются не самостоятельным заболеванием, а осложнением других патологических состояний. Необходимо помнить, что клинические проявления ПН разнообразны, отличаются остротой течения, соотношением позитивных и негативных симптомов, разными закономерностями вовлечения в патологический процесс тех или иных типов нервных волокон, что и должно определять логику мышления врача для проведения дифференциальной диагностики и правильной постановки диагноза.
ПН — множественное поражение периферических нервов, представляющее преимущественно дистальный, симметричный моторно-сенсорный процесс, связанный с экзогенной интоксикацией либо с эндогенными метаболическими нарушениями и проявляющийся периферическими параличами, чувствительными, трофическими и вегетативно-сосудистыми расстройствами [1]. В основе патологического процесса лежат дистрофические, токсические, обменные, ишемические и механические факторы, приводящие к развитию изменений соединительнотканного интерстиция, миелиновой оболочки и осевого цилиндра нервного волокна [2].
Существует много классификаций ПН, в том числе по преобладанию клинических проявлений (чувствительные, двигательные, вегетативные, смешанные), по характеру течения (острые, подострые, хронические). Также распространено деление ПН на аксоно- и миелинопатии [3]. Для миелинопатии характерна демиелинизация нервного волокна, характеризующаяся нарушением сальтаторного проведения нервного импульса. Аксональные П.Н. возникают из-за нарушений транспортной функции осевого цилиндра, что в итоге приводит к расстройству нормального функционирования мышечных и нервных клеток.
В зависимости от этиологических факторов выделяют следующие варианты ПН:
— идиопатическую воспалительную ПН, включающую синдром Гийена—Барре, синдром Миллера—Фишера, острую/подострую идиопатическую сенсорную нейропатию, подострую воспалительную демиелинизирующую полирадикулонейропатию и др.;
— ПН при алиментарной недостаточности (при дефиците тиамина, никотиновой кислоты, пиридоксина, витаминов В12, Е, при синдроме Строна, постгастропластическом синдроме);
— ПН при системных заболеваниях и злокачественных заболеваниях, диспротеинемическую ПН;
— ПН при инфекционных заболеваниях;
— дисметаболическую ПН, в частности диабетическую ПН (ДПН).
По данным эпидемиологических исследований, в развитых странах ДПН относится к наиболее часто встречающемуся варианту периферических нейропатий [1]. Как показывает статистика, сахарным диабетом в мире страдают около 371 млн больных, или 7% населения Земли. Максимальный показатель уровня заболеваемости выявлен в США, где сахарным диабетом болеют около 20% жителей страны [1, 4]. В России этот показатель значительно ниже. ПН с тяжелыми проявлениями встречается в 5—10% случаев сахарного диабета [4].
Большинство рекомендаций не дает четких дефиниций диагноза ДПН, более того, ряд из них предлагает разделить ДПН на типичную и атипичные формы. Согласно консенсусу Торонто [5], постановка диагноза ДПН возможна при наличии нарушений чувствительности в виде выявления у пациента позитивных неврологических симптомов (колющие, режущие боли, парестезии, жжение в области пальцев стоп, стопах, голенях) и/или негативных симптомов (дистальное симметричное снижение чувствительности или явное ослабление/отсутствие рефлексов) и вероятен при наличии нарушений двух и более видов чувствительности. Наиболее объективными критериями можно считать рекомендации Немецкой диабетологической ассоциации, которая определяет минимальные критерии для диагностики ДПН как умеренный и выраженный сенсорный дефицит (по шкале Neuropathy disability score — NDSm 6 баллов и более) в сочетании или без других симптомов ДПН или легкий сенсорный дефицит (по шкале NDSm 3—5 баллов) с умеренно выраженной симптоматикой (по шкале NDSm более 5 баллов) [6].
Считается, что основным патогенетическим фактором развития ДПН является гипергликемия (рис. 1). 
При достаточной изученности основных аспектов этиологии и патогенеза ДПН механизм ее развития во многом неясен. На развитие ДПН, помимо гипергликемии, может влиять и возникновение эпизодов гипогликемии. Данные ряда исследований показывают, что частые эпизоды тяжелой гипогликемии могут быть ассоциированы с демиелинизацией нервного волокна и патологией передних рогов спинного мозга.
В настоящее время наиболее распространенными являются следующие теории патогенеза ДПН [1, 7]:
— полиоловый путь утилизации глюкозы, приводящий к накоплению в нервной ткани сорбитола, фруктозы, активизации протеинкиназы С, истощению миоинозитола и угнетению Na+, -К+-АТФазы;
— недостаточность миоинозитола. В результате усиленного поступления глюкозы внутрь нейронов транспорт миоинозитола в клетку конкурентно ингибируется, снижается активность Na+, -К+-АТФазы, что приводит к внутринейрональной аккумуляции Na+, задержке жидкости, отеку миелиновой оболочки, уменьшению числа глиальных клеток аксонов и в итоге к дегенерации периферических нервов;
— прямое глюкозотоксическое действие. Глюкоза в высоких концентрациях способна без участия ферментов вступать в реакции со свободными аминогруппами, включая белки периферических нервов, что приводит к нарушению их проводящей функции;
— нарушение обмена полиненасыщенных жирных кислот ряда ω-6 (дигомогаммалиноленовая и арахидоновая), что приводит к ослаблению эндоневрального кровотока;
— оксидативный стресс, в результате которого происходит образование свободных радикалов. Патологическое действие последних проявляется в повреждении структуры и нарушении функции биологических мембран. Реактивные формы кислорода способствуют появлению дисбаланса энергетического обмена и развитию эндоневральной гипоксии. Установлено, что гипоксия и ишемия тканей сопровождаются активацией перекисного окисления липидов;
— повреждение мелких кровеносных сосудов. Согласно так называемой сосудистой гипотезе, микроангиопатия сосудов, снабжающих кровью периферические нервы (vasa nervorum), является основной причиной повреждения нервных волокон при сахарном диабете, а развившиеся в результате этого ишемия и гипоксия способствуют активации оксидативного стресса;
— снижение соотношения инсулин/С-пептид. Результаты исследований показали влияние С-пептида на активность Na+-, -K+-АТФазы, эндотелиальной NO-синтетазы, экспрессию нейротрофных факторов, регуляцию молекулярных механизмов, лежащих в основе дегенерации нервов у больных сахарным диабетом 1-го типа;
— иммунологический механизм — выработка организмом антител к инсулину, вызывающих комплементнезависимый, кальцийзависимый апоптоз нейронов, угнетение фактора роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон.
Выделяют разные варианты ДПН, которые отличаются по клинике, патогенезу, гистологическим изменениям, течению, реакции на лечение, прогнозу [8].
ДПН могут быть условно разделены на симметричные острые ДПН (транзиторные гипергликемические ПН и острые сенсорные ПН) и симметричные хронические (дистальная сенсорная и вегетативная ПН; асимметричные острые ПН (краниальные нейропатии, изолированная периферическая нейропатия, радикулоплексопатия) и асимметричные хронические (пояснично-крестцовая радикулоплексопатия, множественная мононейропатия, туннельная нейропатия).
В зависимости от преобладания повреждения тех или иных типов волокон авторы разделяют ДПН на периферическую и автономную ДПН. Для периферической ДПН характерно наличие мышечной слабости, атрофии, снижение (отсутствие) сухожильных рефлексов, онемение и парестезии в пораженных конечностях (покалывание, жжение), возникновение болей в ногах, усиливающихся по ночам. Однако в клинической практике большинство периферических ПН сопровождаются клиническими и субклиническими признаками дисфункции вегетативной нервной системы, что возникает при нейропатиях тонких, плохо миелинизированных (А-дельта) и немиелинизированных С-волокон.
Диагностирование вегетативной нейропатии является грозным признаком неблагоприятного течения сахарного диабета, поскольку с момента появления клинической симптоматики вегетативной нейропатии ожидаемая смертность в течение последующих 5 лет составляет 50%. Факторами риска развития вегетативной нейропатии являются длительное течение сахарного диабета, плохой контроль уровня гликемии и мужской пол.
Кардиоваскулярные осложнения вегетативной нейропатии — одна из главных причин инвалидизации и развития летальных исходов у больных сахарным диабетом. Кардиоваскулярная вегетативная нейропатия рассматривается как прогностически неблагоприятный критерий для развития и других вегетативных синдромов — терморегуляторных, мочеполовых расстройств и других осложнений, например диабетической ретинопатии. Поскольку кардиоваскулярная вегетативная нейропатия имеет большое медико-социальное значение, выявление вегетативной дисфункции — одна из приоритетных задач современной неврологии и диабетологии. Характерными признаками кардиоваскулярной вегетативной нейропатии на электрокардиограмме являются дисперсия интервала S—T, удлинение интервала Q—T, инверсия положительного зубца Т, которые выявляются на поздних стадиях, когда терапия малоэффективна.
Наличие у больного с сахарным диабетом ДПН, особенно протекающей с поражением вегетативных волокон, повышает риск летального исхода и служит основным фактором развития диабетической стопы [8, 9].
До 75% пациентов с ДПН имеют бессимптомную форму, что предполагает необходимость ее активного выявления, поэтому у пациентов с сахарным диабетом необходимо тщательно проводить сбор анамнестических данных и жалоб у пациентов, а также детальное неврологическое и инструментальное обследование.
При некоторых формах ПН, в частности при ДПН, именно вегетативная дисфункция может определять тяжесть состояния больного.
Клинические проявления диабетической вегетативной нейропатии представлены в табл. 1. 
Патоморфологически при ДПН выявляется широкий спектр изменений, включающих аксональную дегенерацию, сегментарную демиелинизацию, ремиелинизацию, атрофию шванновских клеток, регенерацию нервных волокон с явлениями спрутинга. Морфологическим субстратом ДПН являются истончение миелинизированных волокон, диффузные или локальные демиелинизированные участки, дегенерация аксонов, уменьшение просвета vasa nervorum и утолщение базальной мембраны капилляров [9]. Наряду с вторичной демиелинизацией при сахарном диабете возможно развитие и первичной демиелинизации, связанной с нарушением метаболизма шванновских клеток, однако она, по-видимому, не играет решающей роли в развитии и прогрессировании клинической симптоматики ДПН [10]. Принято считать, что при ДПН в основе развития острых и асимметричных форм моно/полинейропатий лежат иммунные факторы (по некоторым данным, антитела к инсулину перекрестно связывают фактор роста нервов, что ведет к атрофии нервных волокон) и, возможно, ишемическое повреждение, а в основе развития хронических, симметричных форм — метаболические нарушения и микроангиопатия. Микроангиопатический компонент, как правило, присоединяется позднее и оказывает несколько меньшее патологическое воздействие.
Диабетическая микроангиопатия характеризуется микротромбозами и окклюзиями капиллярного русла, приводящими к ишемии и последующей дегенерации нервных волокон. Значимым фактором выступает эндотелиальная дисфункция, являющаяся следствием нескольких повреждающих воздействий, — метаболическое повреждение эндотелия вследствие воздействия избытка сорбитола и фруктозы, а также угнетения антиоксидантной глутатионовой системы из-за нехватки никотинамидадениндинуклеотидфосфата, который в большом количестве расходуется в полиоловом цикле. Вместе с тем конечные продукты гликирования белков индуцируют выделение провоспалительных цитокинов, обладающих повреждающим воздействием на эндотелиальные клетки.
Лечение пациентов с ДПН предполагает полную коррекцию модифицируемых факторов риска. Тщательный контроль гликемии в дебюте сахарного диабета 1-го типа позволяет отсрочить клиническую манифестацию ДПН почти на 2 года. У пациентов на ранних стадиях сахарного диабета интенсивный контроль гликемии значимо замедлял прогрессирование нейропатии [11]. Данные исследования UKPDS показали, что поддержание гликемии на уровне менее 6 ммоль/л уменьшает на 40% риск развития ПН спустя 15 лет в сравнении с пациентами, у которых уровень гликемии поддерживался на уровне менее 15 ммоль/л. Результаты исследования DCCT, длившегося 6 лет и включавшего больных сахарным диабетом 1-го типа, выявили, что на фоне более интенсивной инсулинотерапии спустя 6 лет микроангиопатические осложнения и ПН встречались на 60% реже, чем при традиционном режиме применения инсулина. Наилучшим показателем, на который следует ориентироваться при лечении сахарного диабета, является уровень гликированного гемоглобина HbA1c, который должен быть менее 7% [11]. Однако параллелизм контроля гликемии и степени выраженности клинических проявлений ДПН имеет большее значение для пациентов с сахарным диабетом 1-го типа [11, 12].
Кроме коррекции модифицируемых факторов риска, патогенетическая терапия ДПН включает применение альфа-липоевой кислоты (АЛК) (тиоктовая кислота) и витаминов группы В. АЛК считается «золотым стандартом» патогенетического лечения ДПН [1—3]. АЛК — мощный естественный липофильный антиоксидант, обладающий противоатеросклеротическим действием, способствующий нормализации углеводного и липидного обмена и являющийся важным коэнзимом пируватдегидрогеназного комплекса [13]. АЛК может синтезироваться в организме, а также усваиваться из пищи и лекарственных средств. Терапевтический эффект АЛК объясняется прежде всего ее антиоксидантным эффектом — способностью инактивировать свободные радикалы и повышать активность антиоксидантных систем организма, восстанавливая внутриклеточный уровень глутатиона и витамина Е [13, 14]. АЛК является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса, что и объясняет ее эффективность. Антиоксидантный эффект АЛК также обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, способностью связывать свободные радикалы и свободное тканевое железо, предотвращая таким образом его участие в перекисном окислении липидов. Антиоксидантное действие АЛК развивается благодаря способности липоевой кислоты переходить в дигидролипоевую, которая содержит свободные сульфгидрильные (SH)-группы.
Мишени патогенетического действия АЛК при ДПН представлены на рис. 2. 
АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и поддерживает работу других антиоксидантных систем организма [12]. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатион—убихинон. Дополнительным преимуществом АЛК является доказанный выраженный эффект утилизации глюкозы [16].
Противодействуя окислительному стрессу, АЛК предупреждает ингибирование активности NO-синтазы и усиливает кровоток в эндоневрии, улучшает микроциркуляцию, снижая риск ишемического поражения нервной ткани и увеличивая скорость проведения импульса по нерву [16]. АЛК потенцирует противовоспалительное действие глюкокортикоидов и оказывает иммуностимулирующее воздействие. Высокая эффективность и патогенетическое воздействие АЛК доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями. Так, M. Nagamatsu и соавт. [17] провели экспериментальное исследование эффективности АЛК на животных моделях (крысах) со стрептозоцининдуцированной диабетической нейропатией. Оценивались показатели улучшения периферического кровотока, скорость проведения импульса по нерву. Скорость кровотока у крыс с диабетом снижалась на 50%, так же как и скорость проведения импульса по нервам. Через месяц применения АЛК в дозе 100 мг/кг (дозозависимый эффект) оба показателя нормализовались.
Подавляющее большинство крупных клинических исследований продемонстрировало эффективность АЛК в дозах 600—1800 мг/сут при приеме в течение 4—6 мес, при этом «следовой» терапевтический эффект прослеживался в течение 3—4 нед после окончания курса лечения. Положительный эффект от применения АЛК заключался в уменьшении субъективных признаков нейропатии (парестезии, боль, симптомы вегетативной дисфункции), улучшении вибрационной чувствительности и электрофизиологических характеристик нервных волокон. Эффективность и безопасность АЛК доказаны результатами многочисленных рандомизированных исследований [18—23], где применялись ее различные лекарственные формы (растворы для внутривенного введения и таблетки), дозы, схемы лечения.
K. Ruhnau и соавт. [18] провели рандомизированное исследование эффективности перорального приема препарата АЛК (600 мг/сут) у пациентов с ПН, развившейся на фоне сахарного диабета 2-го типа, по сравнению с плацебо. Длительность исследования составила 3 нед. Эффективность оценивалась по динамике нейропатической симптоматики (боль, жжение, парестезия, онемение). Авторы отметили положительную динамику и отсутствие развития значимых побочных реакций.
Исследование ALADIN I [19], результаты которого были опубликованы в 1995 г., стало первым двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием, подтвердившим эффективность лечения АЛК. Согласно полученным данным, внутривенное введение АЛК в дозе 600 мг в течение 3 нед было признано наилучшим по соотношению польза/риск: частота побочных эффектов соответствовала уровню плацебо, а эффективность почти соответствовала дозе 1200 мг. При более высокой дозе чаще наблюдались такие нежелательные реакции, как возникновение тошноты, рвоты и развитие головных болей.
Результаты исследования ALADIN II [20] выявили, что при лечении АЛК в дозах 600 и 1200 мг в течение 2 лет было достигнуто клинически значимое улучшение функциональных параметров, в частности существенно увеличивалась скорость сенсорной нервной проводимости по сравнению с группой контроля.
Следующее исследование NATHAN I [21] было сфокусировано на изучении возможностей вторичной профилактики. Следовало установить, способна ли АЛК остановить прогрессирование ДПН. В исследовании приняли участие 460 пациентов с сахарным диабетом, у которых была диагностирована дистальная симметричная ПН лeгкой и умеренной степени. В рандомизированном двойном слепом исследовании пациенты в течение 4 лет применяли АЛК 600 мг или плацебо. Первичной конечной точкой явилась оценка по разработанной Mayo Clinic шкале NIS (LL)+7. Эта шкала включает шкалу нейропатических симптомов нижних конечностей NIS-LL, пять электрофизиологических параметров, а также исследование изменений пульса и вибрационной чувствительности. Дизайн исследования NATHAN-I предполагал не только подтверждение эффективности по снижению темпов прогрессирования ПН с помощью АЛК, но и доказательность клинически значимого улучшения функций нервной системы, что является достаточно сложной задачей, особенно у пациентов с изначальным функциональным дефицитом. В исследовании NATHAN-I показатели NIS-LL+7 при применении в течение 4 лет АЛК в дозе 600 мг выявили значимые различия по сравнению с группой контроля в отношении выраженности нейропатического дефицита, например по шкалам NIS и NIS-LL (р=0,028 и р=0,051 соответственно), а также по шкале NIS-LL в отношении мышечной слабости, степень выраженности которой уменьшалась при применении АЛК и увеличивалась при использовании плацебо (р=0,045). По шкале NSC для «уровня мышечной слабости», которая является существенной составляющей качества жизни пациентов пожилого возраста, установлены существенные различия: при применении АЛК показатель улучшился на 0,05 пункта, при применении плацебо — ухудшился на 0,04 пункта (р=0,008). Показатели вариабельности ритма сердца и скорости нервной проводимости улучшились у всех пациентов, которым назначали АЛК, при этом различия некоторых параметров были клинически значимы. Частота побочных реакций при применении АЛК в дозе 600 мг, как и в предыдущих исследованиях, была сопоставима с таковой при использовании плацебо.
В рамках следующего проведенного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования SYDNEY-1 [22] ставилась цель оценить эффективность 3-недельного курса внутривенной терапии АЛТ 600 мг при строгих условиях проведения эксперимента. Результаты SYDNEY-1 показали: терапия с использованием АЛК 600 мг/сут достоверно уменьшает нейропатический дефицит. Комплексное клинико-нейрофизиологическое обследование пациентов продемонстрировало, что внутривенное введение АЛК в течение 3 нед способствует достоверному снижению выраженности нейропатических симптомов и объективной неврологической симптоматики. Учитывая дозозависимый характер развития побочных явлений, оптимальной была признана доза 600 мг.
В исследовании NATHAN-I [21] было установлено, что АЛК в дозе 600 мг при длительном применении способствует значимому уменьшению нейропатического дефицита.
Результаты метаанализа четырех проведенных исследований АЛК (ALADIN-I и -III, SYDNEY-I и NATHAN-I), включившего 1258 пациентов с «симптомной» периферической нейропатией, из которых 716 пациентов получали АЛК и 542 — плацебо [23], показали, что АЛК при краткосрочном и длительном применении оказывает положительное клиническое действие на нейропатический дефицит, а также способна модифицировать течение ДПН.
Результаты ряда проведенных отечественных исследований [24, 25] также продемонстрировали эффективность АЛК. В работе О.Ю. Аникеевой и Е.Н. Смирновой [26] доказано положительное влияние на нейропатические симптомы включения препарата АЛК в состав комплексной терапии пациентов с сахарным диабетом. При анализе результатов данного исследования было показано, что прием препарата в дозе 600 мг/сут в течение 3 мес оказывает положительное влияние на все виды чувствительности (болевая, температурная, тактильная, вибрационная) и лабораторные показатели (уровень HbA1c, С-пептида, инсулина, глюкозы крови натощак и постпрандиально, С-реактивного белка и атерогенных фракций липидов — общий холестерин, липопротеиды низкой плотности, триглицериды).
Данные исследования И.И. Матвеевой и соавт. [27] показали, что лечение пациентов с дистальной ДПН является эффективным: улучшаются клиническая симптоматика, состояние периферических нервов, уменьшаются окислительный стресс, инсулинорезистентность. В исследовании участвовали 126 пациентов с впервые выявленным сахарным диабетом 2-го типа, которым вводили препарат АЛТ в дозе 600 мг/сут в течение 10 дней внутривенно, с переходом на пероральный прием в аналогичной дозировке в течение 8—10 нед.
По данным IMS Health (компания, оказывающая маркетинговые и консалтинговые услуги в сфере здравоохранения и фармации — IMS, 2017) [28], в России наиболее часто применяемым препаратом АЛК является берлитион. При П.Н. АЛК назначают внутривенно в дозе 600 мг ежедневно. После окончания курса внутривенных инфузий АЛК принимают перорально по 600 мг 1 раз в день натощак. Лечение проводят повторными курсами по 3 мес.
Таким образом, в лечении ДПН АЛК является патогенетическим препаратом, продемонстрировавшим способность эффективно уменьшать воздействие окислительного стресса, улучшать показатели периферического кровотока и скорости проведения нервного импульса. АЛК при краткосрочном и длительном применении дает доказанный положительный клинический эффект при нейропатическом дефиците, а также способна модифицировать течение ДПН за счет наличия у нее «следового» терапевтического эффекта.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
*e-mail: chukanova-elena@yandex.ru