Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание ЦНС, в основе патогенеза которого лежат иммунные механизмы повреждения миелиновой оболочки с последующим присоединением атрофических процессов [1]. Терапия Р.С. имеет важное социально-экономическое значение в связи с большим распространением заболевания среди лиц молодого и трудоспособного возраста, у которых оно вызывает ограничение или потерю трудоспособности вследствие нарастания необратимого поражения ЦНС [2].

В настоящее время разработаны препараты, изменяющие течение РС (ПИТРС) на более благоприятное путем воздействия на некоторые ключевые механизмы патогенеза аутоиммунного процесса и снижающие тем самым активность заболевания, что проявляется в уменьшении частоты обострений и скорости прогрессирования поражения ЦНС. По совокупности показателей эффективности и безопасности ПИТРС первого выбора являются высокодозные и низкодозные интерфероны бета и глатирамера ацетат. Эти препараты по результатам крупных многоцентровых клинических исследований [3, 4] продемонстрировали свою эффективность в плане уменьшения частоты обострения РС как по клиническим, так и по нейровизуализационным данным. Кроме того, они достаточно хорошо переносятся больными как в ближайшей, так и в долгосрочной перспективе [5].

По мере завершения срока действия патентов на выпуск оригинальных ПИТРС на фармацевтический рынок поступает значительное количество воспроизведенных ПИТРС, зачастую превосходящих оригиналы по фармакоэкономическим показателям. Тем не менее биоаналоги не являются точной копией оригинальных препаратов, что требует, согласно рекомендациям EMEA (European Medicines Agency) и Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более сложной схемы регистрации лекарств по сравнению с обычными (получаемыми химическим синтезом) дженерическими препаратами и подразумевает проведение комплекса доклинических и клинических исследований, призванных продемонстрировать сопоставимость биоаналога референтному препарату [6].

В соответствии с международными рекомендациями в Российской Федерации проведен ряд постмаркетинговых исследований с целью оценки эффективности и безопасности воспроизведенных препаратов низкодозного интерферона бета-1а 30 мкг синновекс («СиннаГен Ко», Иран) [6], высокодозных интерферона бета-1b 9,6 млн ЕД инфибета (АО «Генериум», Россия) [7], интерферона бета-1b 8 млн МЕ ронбетал (ЗАО «Биокад», Россия) [8], интерферона бета-1а 44 мкг генфаксон («Лаборатория Тютор С.А..С.И.Ф.И.А.», Аргентина) [9], а также дженерического препарата глатирамера ацетат аксоглатиран ФС [10] по сравнению с другими ПИТРС первой линии, в том числе оригинального производства. В целом воспроизведенные препараты продемонстрировали сопоставимую эффективность и безопасность, выигрывая по фармакоэкономическим показателям. В то же время, по данным ряда авторов [11, 12], в некоторых когортах больных РС выявленные отличия отдельных биоаналогов от оригинальных ПИТРС в профиле безопасности и эффективности указывают на необходимость тщательного изучения действия препаратов в рамках клинических и постмаркетинговых исследований, в том числе ведения независимых от фармацевтических компаний регистров пациентов, получающих тот или иной ПИТРС.

С учетом накопленного опыта российских посмаркетинговых исследований, в особенности выявленных у некоторых больных негативных результатов в плане эффективности и безопасности, представляется актуальным на основании особенностей клинического течения и параклинических данных проведение сравнительного анализа эффективности и безопасности терапии больных РС препаратом инфибета в сравнении с другими биоаналогами интерферонов бета: интерфероном бета-1b, генфаксоном 44, синновексом, а также с дженериком глатирамера ацетата аксоглатираном ФС.

Проведено открытое ретроспективное исследование на базе Республиканского клинико-диагностического центра по демиелинизирующим заболеваниям Минздрава Республики Татарстан. В исследование включали больных РС (диагноз установлен в соответствии с диагностическими критериями Мак-Дональда, 2010 [13]) с ремиттирующим (РС РТ) или вторично-прогрессирующим течением (РС ВПТ) в возрасте старше 18 лет, получающих лечение ПИТРС первой линии (интерфероны бета, глатирамера ацетат) в рамках Федеральной программы «Семь высокозатратных нозологий» в течение периода исследования.

Формальные критерии невключения соответствовали рекомендуемым стандартам ведения больных РС, инструкциям по применению соответствующих ПИТРС и противопоказаниям к их назначению. Кроме того, в исследование не включали пациентов, которым по не связанным с клиническими аспектами причинам в течение анализируемого периода заменяли один биоаналог интерферона на другой. Подобная ситуация была распространена среди пациентов, получавших интерфероны бета-1b и бета-1а 44 мкг. Так, в связи с задержками поставки тех или иных препаратов некоторым пациентам на ограниченный срок вынужденно назначали вместо инфибеты интерферон бета-1b либо вместо генфаксона-44 оригинальный препарат ребиф-44 и т. п.

Клинические данные получены при плановых визитах пациентов, проходящих не менее 1 раза в 3 мес, во время которых проводили неврологический осмотр с определением оценки по расширенной шкале инвалидизации (Expanded Disability Status Scale — EDSS), фиксировали количество обострений и их исходы, наличие прогрессирования заболевания по шкале тяжести течения РС (Multiple Sclerosis Severity Score — MSSS) [14], оценивали переносимость препарата по клиническим (наличие и выраженность общих и местных реакций) и лабораторным (отклонения в общем анализе крови, функциональных пробах печени) критериям. Выраженность нежелательных явлений (НЯ) классифицировали в соответствии с общей терминологией критериев НЯ (CTCAE ver. 4.0.3) [15].

Для объективизации активности РС осуществляли сравнение результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга больных, проведенной через 12±3 и 24±3 мес после начала терапии ПИТРС, относительно базового МРТ (выполненного за 0—3 мес до начала ПИТРС для пациентов, начинающих терапию de novo, либо в течение 0—1 мес при смене ПИТРС). Активность Р.С. на МРТ оценивали по количеству вновь выявленных Т2-очагов и/или контрастируемых Т1-очагов. После чего активность РС дополнительно оценивали по относительному числу пациентов, соответствующих критериям достижения отсутствия активности заболевания (no evidence of disease activity — NEDA-3) [16].

Для статистического анализа данных использовалось программное обеспечение Excel из пакета Office 2003 («Microsoft», США) и Statistica v.7. («StatSoft», США). В зависимости от типа анализируемого признака и его распределения в изучаемых группах использовали параметрические и непараметрические методы. Для всех методов анализа критический уровень значимости составлял 0,05, за исключением случаев множественных межгрупповых сравнений, при которых учитывалась поправка Бонферрони.

Всего с 1 января 2014 г. по 30 сентября 2017 г. были проанализированы данные амбулаторных карт 500 пациентов. Анализируемая выборка была разделена на 5 групп в соответствии с получаемыми ПИТРС: пациенты 1-й группы (n=95) принимали инфибету, 2-й группы (n=108) — интерферон бета-1b, 3-й группы (n=83) — генфаксон-44, 4-й группы (n=109) — синновекс, 5-й группы (n=105) — аксоглатиран ФС.

Основные демографические и клинические характеристики обследованных пациентов представлены в табл. 1.

Продолжительность терапии соответствующими ПИТРС во всех группах была сопоставимой (средние значения варьировали в диапазоне от 27 до 32 мес, минимальные и максимальные — 4 до 45 мес), за исключением пациентов, получавших аксоглатиран Ф.С. Последний препарат начал поставляться в Республику Татарстан в рамках программы «Семь высокозатратных нозологий» со второго полугодия 2016 г., поэтому средняя продолжительность терапии составила 12,6±3,4 мес (от 2 до 15 мес).

По показателям шкалы EDSS 1-я и 2-я группы были сопоставимы, в 4-й группе оценка EDSS была статистически значимо ниже, чем в остальных группах. EDSS в 3-й и 5-й группах занимала промежуточное положение, будучи выше, чем в 4-й группе, но ниже, чем в 1-й и 2-й группах. Оценка по шкале MSSS была сопоставимой в 1—3-й группах и статистически значимо ниже в 4-й и 5-й группах.

Группы существенно различались по ранее получаемым ПИТРС. В 1-й группе число пациентов, начавших терапию de novo, было относительно небольшим (34%), существенную часть составляли пациенты, переведенные с терапии глатирамера ацетатом или низкодозными интерферонами (19 и 12% соответственно), преимущественно вследствие их недостаточной эффективности либо (в отношении глатирамера ацетата) неудовлетворительной переносимости. В основном пациенты были переведены с других высокодозных препаратов (генфаксон-44 и интерферон бета-1b) в связи с их неудовлетворительной переносимостью.

Во 2-й и 3-й группах число пациентов, начавших терапию de novo, было выше (48 и 43% соответственно). Тем не менее большинство составляли пациенты, переведенные с глатирамера ацетата и с низкодозных интерферонов по причине неэффективности или неудовлетворительной переносимости (14 и 20% и 4 и 8% соответственно), и больные, прежде принимавшие другие высокодозные интерфероны (36 и 28% соответственно), которым по причине административного характера оригинальный препарат был заменен на биоаналог. Таким образом, во 2-й группе основное число пациентов, переведенных с других высокодозных интерферонов, ранее получали бетаферон, а в 3-й группе — ребиф-44.

В 4-й группе 51% пациентов начали терапию de novo: 17% были переведены с оригинального препарата авонекс (причина административного характера), 15% — с глатирамера ацетата (недостаточная эффективность или непереносимость), 17% — с высокодозных интерферонов (неудовлетворительная переносимость).

В 5-й группе 70% пациентов получали оригинальный глатирамера ацетат, 14% — высокодозные интерфероны (смена терапии вследствие неудовлетворительной переносимости). Терапию de novo препаратом аксоглатиран ФС начали 26% пациентов.

Во всех группах прослеживалось статистически значимое снижение среднегодовой частоты обострений через 12 и 24 мес терапии относительно базовых значений (в 5-й группе оценку через 24 мес не проводили, так как пациенты этой точки не достигли), которое было наиболее выраженным в группах пациентов, начавших терапию de novo. При прямом сравнении абсолютных значений среднегодовой частоты обострений группы статистически значимо не различались через 12 или 24 мес терапии (рис. 1).

Динамика показателей по шкале EDSS у обследуемых пациентов представлена на рис. 2.

Результаты оценки эффективности терапии в плане влияния на субклиническую активность заболевания суммированы в табл. 2.

Таким образом, терапия больных препаратом инфибета, как показывают клинические данные, результаты МРТ и частоты достижения NEDA-3, демонстрирует схожую эффективность по сравнению с другими высокодозными интерферонами бета. При этом он обладает большей эффективностью, чем низкодозные интерфероны бета и глатирамера ацетат.

Неожидаемых серьезных НЯ, которые можно было связать с исследуемыми препаратами, не зафиксировано. В большинстве случаев наблюдаемые побочные реакции были легкой или умеренной выраженности (1-я или 2-я степень по CTCAE). Единичными исключениями были 2 случая отклонений со стороны функциональных проб печени у пациентов, получающих интерферон бета-1b (3-я степень по CTCAE), 1 случай тромбоцитопении (3-я степень по CTCAE) на фоне терапии препаратом инфибета (впрочем, во всех 3 случаях имели место альтернативные причины наблюдаемых лабораторных аномалий — сопутствующая терапия, иные токсические воздействия, другая патология). Из ожидаемых серьезных НЯ также следует отметить 2 случая генерализованных аллергических реакций, а также 3 случая выраженных местных реакций (3-я степень по CTCAE) на фоне терапии препаратом аксоглатиран ФС и 4 случая — на фоне терапии препаратом генфаксон-44.

Относительная частота гриппоподобного синдрома в 1—4-й группах существенно варьировала: транзиторный синдром развивался статистически значимо ниже (38%) в 4-й группе по сравнению со 2-й и 3-й группами (59 и 65% соответственно), а 1-я группа (54%) занимала пограничное между ними положение. Стойкий гриппоподобный синдром был статистически значимо более редким в 1-й и 4-й группах (12 и 8% соответственно) по сравнению со 2-й и 3-й группами (28 и 30% соответственно).

Инъекционные реакции легкой степени чаще всего отмечались в 3-й и 5-й группах (59 и 68% соответственно) по сравнению с 1-й, 2-й и 4-й группами (23, 32 и 19% соответственно), различия были статистически значимыми. Аналогичная ситуация наблюдалась и в отношении инъекционных реакций умеренной и выраженной степени (28 и 24% против 4,8 и 3% соответственно).

Частота отклонений со стороны функциональных проб печени в группах пациентов, получающих интерфероны бета, оказалась сопоставимой и варьировала от 9 до 15% (межгрупповые различия не были статистически значимыми). Гематологические отклонения статистически значимо чаще развивались во 2-й и 3-й группах (28 и 31% соответственно) по сравнению с 4-й группой (7%), в 1-й группе их частота занимала пограничное между ними значение (16%).

Различия в структуре и выраженности побочных реакций ПИТРС закономерно отразились на частоте прекращения терапии и их причинах. Наиболее высокая среднегодовая частота прекращения терапии по всем причинам отмечена в 5-й группе (16,7%), наименьшая в 1-й и 4-й группах (8,5 и 7,7%), средняя — во 2-й и 3-й группах (10,3 и 10,7% соответственно). Относительная частота причин прекращения терапии в группах варьировала (рис. 3).

Таким образом, терапия препаратом инфибета сопровождалась развитием ожидаемых НЯ, характерных для интерферонов бета, в то же время частота их развития оказалась близка к уровню низкодозного интерферона бета-1а. Сравнительно хорошая переносимость послужила причиной для редкой отмены терапии препаратом инфибета у обследуемых больных РС.

Результаты проведенного открытого сравнительного ретроспективного исследования по изучению особенностей протекания РС на фоне терапии препаратом интерферон бета-1b (инфибета) и другими ПИТРС на основе анализа историй болезни пациентов, проживающих в Республике Татарстан и находящихся на диспансерном наблюдении в РКДЦ, позволяют сделать следующие выводы. С одной стороны, инфибета продемонстрировала эффективность практически по всем конечным точкам — как клиническим, так и параклиническим, сопоставимую с другими высокодозными интерферонами (интерферон бета-1b и генфаксон-44) и превышающую таковую у низкодозных интерферонов бета (синновекса) и глатирамера ацетата (аксоглатирана ФС). С другой стороны, частота и выраженность основных клинических побочных реакций инфибеты была значимо ниже, чем у других высокодозных интерферонов бета и приближалась к таковой у низкодозных интерферонов. По лабораторным показателям безопасности препарат также либо сопоставим, либо отличается в лучшую сторону от других высокодозных интерферонов. Таким образом, препарат инфибета, сохраняя все преимущества высокодозных интерферонов, в то же время имеет лучший профиль переносимости, что делает его одним из оптимальных препаратов первого выбора для лечения пациентов как с рецидивирующе-ремиттирующим, так и с вторично-прогрессирующим РС.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: timuur@gmail.com