В настоящее время проблема терапии боли является одной из наиболее актуальных в мире, так как касается десятков миллионов людей только в Северной Америке и Европе [1, 2]. Кроме того, существующая ситуация с неэффективностью имеющихся методов и способов лечения алгических синдромов отчасти лежит в основе эпидемии применения наркотических анальгетиков, которая сейчас наблюдается в США и ряде других стран мира [3].

Уже долгое время наиболее доступным выбором для терапии боли воспалительного генеза, не вызывающим аддикции, являются ингибиторы синтеза простаноидов — нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Результаты статистических исследований свидетельствуют о том, что практически каждый пятый взрослый человек в США использует НПВС с частотой более 3 раз в неделю как минимум 3 мес в год [4]. Применение НПВС «по требованию» наиболее распространено среди людей, находящихся в группе высокого риска получения травм опорно-двигательного аппарата. Например, более 80% действующим военнослужащим армии США в течение 2014 г. хотя бы 1 раз был выписан препарат из группы НПВС [5]. Кроме того, не менее 50% участников соревнований по триатлону принимают НПВС для купирования болевого синдрома на этапах соревнования [6].

При такой широкой распространенности любые, даже самые редко встречающиеся, побочные эффекты (ПЭ) НПВС могут оказывать значительное влияние на здоровье людей в масштабах общей популяции. При этом для данной группы препаратов достаточно четко очерчен перечень серьезных ПЭ: поражение желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), повышение артериального давления (АД), развитие инфаркта миокарда, церебрального инсульта, сердечной недостаточности, аритмий и внезапной смерти [7].

Гастроинтестинальные осложнения от приема НПВС, такие как желудочно-кишечное кровотечение, ульцерогенез, непроходимость, явились причиной десятков тысяч госпитализаций и 6—7 тыс. смертей в год в США в конце 80-х годов XX века у людей с изначально низким риском их развития [8]. Это послужило толчком к изучению возможности практического использование блокирования второй изоформы циклооксигензы (ЦОГ), открытой в 1991 г. К сожалению, в то время биология ЦОГ-2 была недостаточно изучена, и специалисты полагали, что эта изоформа фермента участвует исключительно в процессе воспаления и канцерогенеза. Таким образом, ожидалось, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечат нужную степень обезболивания без развития желудочно-кишечных осложнений, поэтому фармакологические фирмы обеспечили новым препаратам агрессивную промоцию под флагом «безопасных НПВС». Однако в последующих рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, направленных на изучение возможности использования фармакологических средств, ингибирующих ЦОГ-2, для достижения постоперационной аналгезии и предотвращения рака ободочной кишки [9, 10], было показано, что препараты этой группы вызывают ПЭ со стороны сердечно-сосудистой системы. Это привело к тому, что фармакологические средства, наиболее селективно ингибирующие ЦОГ-2, были выведены из обращения или их использование было сильно ограничено, а исследования новых препаратов этой группы приостановлены [11, 12]. По некоторым оценкам, использование НПВС из категории селективных ингибиторов ЦОГ-2 только в США за первые 5 лет их применения привело к 70 тыс. инфарктам миокарда и 26 тыс. смертей [13]. В дальнейшем были проведены многочисленные исследования, в которые были включены тысячи пациентов, по изучению молекулярных механизмов, биохимических процессов, происходящих в организме при ингибировании ЦОГ, взаимодействии НПВС с препаратами других групп, определению профиля безопасности селективных и неселективных ингибиторов ЦОГ. В результате этих исследований был получен колоссальный массив данных — наибольший из известных в мире относительно ПЭ какого-либо класса препаратов. Тем не менее в настоящее время существует неопределенность относительно того, какие из существующих на рынке НПВС являются наиболее безопасными в терапии больных с болью воспалительного генеза и наличием коморбидностей, например с ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Так, в тексте заключения последнего анализа безопасности НПВС, проведенного FDA в 2014 г., специалисты сделали вывод о недостаточном количестве сведений сравнительных клинических исследований для ответа на данный вопрос и необходимости иметь в виду потенциальную возможность НПВС провоцировать развитие нежелательных явлений [14]. В настоящем обзоре мы предприняли попытку осветить некоторые молекулярные механизмы, лежащие в основе развития наиболее частых ПЭ НПВС, а также на основе результатов достоверных исследований уточнить особенности клинического применения одного из наиболее часто назначаемых препаратов этой группы — ацеклофенака.

Фармакологические особенности Ацеклофенака. Ацеклофенак представляет собой производное фенилацетиловой кислоты, т. е. близок по строению к диклофенаку. Однако в его формулу включена 2,6-дихлорфениламиногруппа, что существенно изменило фармакологические свойства препарата. Впервые молекула ацеклофенака была запатентована фирмой «Almirall Prodespharma S.A.» (Испания) в 1984 г. и в последующем выведена на фармакологический рынок 19 стран Европы. Ацеклофенак и диклофенак не являются идентичными препаратами как по клинической эффективности, так и по особенностям развития ПЭ. В организме человека ацеклофенак быстро превращается в основной метаболит 4-гидроацеклофенак [15]. Другими продуктами метаболизма являются диклофенак, 5-гидродиклофенак, 4-гидродиклофенак и 5-гидроацеклофенак. Процентное соотношение этих продуктов друг к другу в плазме крови, измеренное в период t_max (2,6±1,8 ч) после перорального приема 100 мг препарата, оказывается следующим: 66,1±7,2% —ацеклофенак, 23,2±5,6 — 4-гидроацеклофенак и только 5,8±1,3 — диклофенак [15]. Согласно результатам лабораторных исследований ацеклофенак преимущественно ингибирует ЦОГ-2. По данным S. Saraf [16], соотношение ингибирующих эффектов ЦОГ-1/ЦОГ-2 для ацеклофенака составляет 26. В исследовании Р. Lidbury и соавт. [17] было показано, что ацеклофенак более селективен в отношении ингибирования ЦОГ-2, чем, казалось бы, одно из «эталонных» селективных НПВС (сНПВС) — целекоксиб. Достоинством ацеклофенака является высокая биодоступность, близкая к 100%. Пиковая концентрация в плазме крови достигается через 75—180 мин после приема внутрь, при этом прием пищи замедляет всасывание препарата, но не влияет на его степень. Важной особенностью ацеклофенака для клинической практики является способность проникать в синовиальную жидкость, в которой его концентрация достигает 60% от содержания в плазме крови. Кроме основного фармакологического эффекта (блокада ЦОГ) ацеклофенаком оказывает влияние на синтез важнейших цитокинов, таких как IL-1β и TNF-α, что было доказано ex vivo в исследовании Е. Gonzalez и соавт. [18]. Авторы показали, что длительный прием (более 6 мес) ацеклофенака в терапевтической дозе значимо снижал изначально высокий уровень активности IL-1β и TNF-α в крови у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. Кроме этого, ацеклофенак способен подавлять процесс IL—1-ассоциированной активации металлопротеиназ, что является одной из причин его положительного воздействия на синтез протеогликанов суставного хряща [19]. В ряде исследований [20, 21] было выявлено, что ацеклофенак не только не разрушал хрящ (что свойственно для ибупрофена, индометацина, диклофенака), но и способствовал его активному восстановлению, подавляя катаболизм хрящевой ткани. Рекомендуемая дозировка препарата составляет 200 мг в сутки: по 100 мг 2 раза в день (таблетки/порошок с обычным высвобождением) или 200 мг однократно 1 раз в день (таблетки с контролируемым высвобождением).

Клиническая эффективность ацеклофенака. Согласно результатам клинических исследований ацеклофенак оказывает значимый противоболевой эффект при ряде острых и хронических заболеваний: зубной боли, ревматоидном артрите, остеоартрите, анкилозирующем спондилите [22, 23]. Эффективность ацеклофенака по отношению к плацебо в отношении снижения интенсивности болевого синдрома при лечении дисменореи была доказана в двойном слепом проспективном, многоцентровом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании (p=0,005) [24]. В исследованиях класса head to head ацеклофенак продемонстрировал равную эффективность в отношении купирования болевого синдрома при дисменорее с напроксеном [24], при дорсалгиях с мелоксикамом [25]. В 2001 г. M. Doоley и соавт. [23] были опубликованы результаты первого метаанализа 13 рандомизированных клинических исследований с активным контролем (n=3574), а также серии наблюдательных, когортных и нерандомизированных исследований (n=142 746), в которых оценивали эффективность ацеклофенака в отношении купирования боли у пациентов с ревматическими и неревматическими заболеваниями. Согласно полученным данным ацеклофенак продемонстрировал высокий терапевтический эффект в отношении купирования боли, а также улучшения функции суставов и позвоночника у данной категории больных. В 2017 г. Р. Patel и T. Patel [26] опубликовали результаты метаанализа эффективности и безопасности применения ацеклофенака (200 мг/сут) в лечении остеоартрита коленного сустава. В работу было включено 9 клинических исследований, из них 8 двойных слепых, с общим числом 1976 больных и длительностью терапии от 6 до 12 мес. Оценку эффективности терапии проводили по 2 критериям — снижение выраженности болевого синдрома и улучшение функции по визуальной аналоговой шкале (ВАШ). В качестве препаратов сравнения выступали другие НПВС в эквивалентных дозах (диклофенак — 5 исследований, пироксикам — 2 исследования, напроксен — 1 исследование) и парацетамол (1 исследование). Авторы сделали вывод о том, что между ацеклофенаком и препаратами сравнения отсутствует значимое различие в отношении снижения выраженности болевого синдрома [стандартная ошибка среднего (СОШ): –0,30 (–0,62, 0,01); I²=88%], что соответствовало различию в 0,75 см (95% доверительный интервал — ДИ: 1,55, –0,02) по шкале ВАШ длиной в 10 см. Однако при частном анализе было установлено значимое преимущество в снижении интенсивности боли между ацеклофенаком и парацетамолом в пользу ацеклофенака [СОШ: –0,32 (95% ДИ: –0,63, –0,02)], что соответствовало различию по шкале ВАШ в 10 см. Авторами также был произведен расчет показателя NNTB (number needed to treat to benefit) для ацеклофенака — число больных, которых необходимо пролечить для получения 1 дополнительного ответа на терапию в виде снижения интенсивности болевого синдрома более чем 50% от начального уровня по ВАШ по сравнению с контрольной группой препаратов. Этот параметр оказался равен 8 (95% ДИ: 4, –221). После анализа влияния терапии на улучшение функции колена по шкале ВАШ исследователи установили, что ацеклофенак оказался более эффективным по сравнению с контрольными препаратами — СОШ: –0,27 (–0,50, –0,03); I²=81%, что соответствовало различию в 0,67 см (95% ДИ: 1,25, 0,07) по шкале ВАШ длиной в 10 см. При частном сравнении ацеклофенака с диклофенаком и парацетамолом было выявлено значимое преимущество ацеклофенака в отношении улучшения функции колена по шкале ВАШ [СОШ: –0,46 (95% ДИ: –0,89, –0,04)] и [СОШ: –0,45 (95% ДИ: –0,75, –0,14)], что соответствовало различию в 1,15 и 1,12 см по шкале ВАШ длиной в 10 см. На территории РФ в период с 2005 по 2019 г. было проведено 15 клинических исследований [25, 27—39] (n=4254) по оценке эффективности применения ацеклофенака при лечении остеоартрита и вертеброгенных дорсалгий. В качестве препаратов сравнения выступали диклофенак (4 исследования), мелоксикам (2 исследования), нимесулид и парацетамол (по 1 исследованию). Согласно анализу данных, представленных авторами, ацеклофенак оказал значимый положительный эффект в отношении купирования боли, улучшения функции конечностей и качества жизни, оцененных по шкалам ВАШ, NRS (numeral rating scale), WOMAC (Western Ontario and McMaster Universities Arthritis Index), простой оценки удовлетворенностью лечением, Roland-Morris Disability Questionnaire (RM24), а также не уступал по эффективности препаратам контроля. При сравнении эффективности применения обычного ацеклофенака (100 мг 2 раза в день) и ацеклофенака с контролируемым высвобождением (200 мг 1 раз в день) в лечении хронической боли в нижней части спины (n=100, 14 дней терапии [40]) было установлено, что оба препарата одинаково эффективны без значимых различий друг от друга в отношении купирования боли (по шкале ВАШ) и улучшения качества жизни больных [EuroQoL 5D (EQ-5D) и Oswestry Disability Index (ODI)].

Молекулярные механизмы. Предположение о возможном возникновении ПЭ со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне приема ингибиторов простаноидов впервые возникло во время клинических исследований влияния сНПВС на организм здоровых добровольцев. У последних было выявлено снижение концентрации простациклина (PGI₂), индуцированное приемом целекоксиба и рофекоксиба [11]. К тому времени было известно, что PGI₂ является потенциальным ингибитором агрегации тромбоцитов invitro, а его биосинтез повышен у пациентов с высоким риском тромбообразования [41, 42], например при инфаркте миокарда, остром коронарном синдроме, облитерирующем эндартериите [43, 44]. Таким образом, возникло предположение, что PGI₂ синтезируется в стенках сосудов совместно с тромбомодулином, оксидом азота, эктонуклеотидазой CD39 и другими медиаторами по механизму обратной связи для предотвращения неконтролируемого роста тромба в локусе поражения стенки сосуда. Тот факт, что образование ЦОГ-2, ответственного за метаболизм PGI₂, происходит именно в стенках сосудов, доказан в исследовании на группе мышей с делецией ЦОГ-2 в эндотелиальной ткани (tie2-Cre) и/или в гладкомышечных клетках [45]. Помимо влияния на тромбообразование ингибирование синтеза PGI₂ может приводить также к формированию атеросклеротических бляшек в стенках сосудов по 2 механизмам: прямое влияние на атерогенез и опосредованное воздействие через дестабилизацию АД [46, 47]. Кроме того, ЦОГ-2-зависимые вазодилатирующие простаноиды (PGI₂ и PGЕ₂), синтезирующиеся в интерстициальных клетках медуллярного вещества почечной ткани, играют важную роль в адаптивной регуляции АД через контроль диуреза [48]. Повышение реактивности тромбоцитов, возникающее под влиянием НПВС PGI₂ может быть частично нивелировано одновременным ингибированием активности ЦОГ-1 в самих тромбоцитах и замедлением образования прокоагулянтного и вазоактивного вещества тромбоксана А₂ [49]. Однако кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты (75—150 мг) все НПВС (как сНПВС, так и «традиционные» НПВС, за исключением, возможно, напроксена [50]) не оказывают значимого влияния на локализованную в тромбоцитах ЦОГ-1, необходимого (>95%) для нивелирования прокоагулянтного эффекта тромбоксана А₂ [51]. Следует отметить, что кардиоваскулярные риски сНПВС были доказаны в 10 плацебо-контролируемых исследованиях [12], освещены в метаанализе более чем 700 работ с общим числом пациентов около 300 тыс. [52], а также в ряде эпидемиологических исследований [53]. В виду этого была предпринята попытка прогнозировать возможные кардиоваскулярные ПЭ НПВС в зависимости от селективности ингибирования ЦОГ-2, исходя из расчета IC₈₀ (IC₈₀ — 80% ингибирующая концентрация). В этом свете наиболее известная стратификация НПВС была осуществлена Т. Warner и соавт. [51]: эторикоксиб < мелоксикам < нимесулид < целекоксиб < диклофенак < пироксикам < ибупрофен < нароксен < кетопрофен < кеторолак (чем меньше IC₈₀, тем больше выражена селективность в отношении ингибирования ЦОГ-2). Таким образом, получается, что наиболее потенциально «вредным» препаратом в плане развития кардиоваскулярных ПЭ является эторикоксиб, а менее — кеторолак. При этом мелоксикам и нимесулид оказываются прогностически более опасными, чем, например, «классический» сНПВС целекоксиб. Однако такой подход — разделения НПВС на «хорошие» и «плохие» в зависимости от значения IC₈₀ — не соотносится с результатами ряда клинических исследований. Так, в работе F. Lapi и соавт. [54] (n=29 722) было показано, что применение нимесулида не ассоциировано со значимым увеличением количества кардиоваскулярных ПЭ, а использование диклофенака и кетопрофена, наоборот. Высокий риск развития кардиоваскулярных ПЭ при использовании диклофенака описан в известном метаанализе В. da Costa и соавт. [55]. В настоящее время появляtтся все больше данных о том, что значение IC₈₀ (т.е. селективность НПВС) не является 100% предиктором развития кардиоваскулярных П.Э. Между различными НПВС (даже относящимися к одному и тому же классу) существуют тонкие различия в отношении частоты и особенностей развития ПЭ, которые связаны с многообразными, подчас не совсем понятными причинами. Например, c кратностью приема препарата (соответственно, с периодом полувыведения), c ослаблением действия других препаратов (например, целекоксиб снижает кардиопротективный эффект статинов [56]), с влиянием на метаболизм карбоангидразы [57] и пр. Частота и выраженность ПЭ НПВС напрямую зависят от дозы, длительности приема препаратов, а также от исходного состояния организма пациента (наличие тех или иных заболеваний, их стадия) [58]. Также предполагается, что на фоне приема НПВС возможно развитие ослабления эффекта ряда антигипертензивных препаратов. В метаанализе А. Johnson и соавт. [59] достоверное повышение уровня АД на фоне приема НПВС наблюдали именно в группе пациентов с артериальной гипертензией, у которых ранее медикаментозно была достигнута нормализация А.Д. При этом степень ослабления эффекта различных антигипертензивных препаратов при одновременном приеме НПВС сильно варьирует — наиболее значима она при использовании бета-блокаторов и лекарственных средств, блокирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) [60]. Причина этого заключается в том, что в нормальных условиях при использовании НПВС происходит снижение синтеза ренина как компенсация в ответ на задержку в организме ионов натрия и воды, а также вследствие прямого ингибирования ЦОГ-2. В том случае, когда система РААС хронически «подавлена» использованием соответствующих антигипертензивных препаратов, указанный выше компенсаторный механизм не эффективен, что приводит к увеличению АД [61].

Относительно кардиоваскулярных ПЭ ацеклофенака существуют противоречивые мнения. Так, в исследовании Р. García-Poza и соавт. [62] изучали риск возникновения нефатального инсульта, связанного с приемом НПВС, у 2888 больных. Анализируя полученные результаты, авторы сделали вывод о том, что в целом использование НПВС (как единой группы препаратов) не ассоциировано с повышением риска развития нефатального инсульта (ОР=1,03; 95% ДИ, 0,90—1,19), кроме 2 препаратов — диклофенака (OР=1,62; 1,06—2,46) и ацеклофенака (ОР=1,67; 1,05—2,67). При их длительном (>365 дней) приеме в высоких дозах у пациентов с изначально высоким кардиоваскулярным риском отмечается повышение вероятности инсульта, причем дополнительное применение ацетилсалициловой кислоты не влияло на ситуацию. В то же самое время в вышеупомянутом метаанализе Р. Patel и T. Patel. [26] при использовании ацеклофенака в дозе 200 мг/сут в лечении остеоартрита коленного сустава не было выявлено различий как по частоте развития ПЭ (ОР=0,90; 95% ДИ: 0,72, 1,12; I₂=58%), в том числе кардиоваскулярных, так и по числу больных, досрочно завершивших лечение из-за ПЭ (RR 0,84; 95% ДИ: 0,67, 1,05; I₂=9%), между ацеклофенаком и препаратами контрольной группы (диклофенак, пироксикам, напроксен и парацетамол). В метаанализе М. Dooley и соавт. [23] указывается, что суммарный риск развития каких-либо ПЭ на фоне приема ацеклофенака (200 мг/сут) в 1,83 раза ниже по сравнению с другими НПВС: диклофенаком (150 мг/сут), напроксеном (1000 мг/сут), пироксикамом (20 мг/сут), индометацином (100 мг/сут), теноксикамом (20 мг/сут) и кетопрофеном (150 мг/сут). При этом в самом метаанализе даже нет отдельного параграфа, посвященного частоте и характеру развития кардиоваскулярных ПЭ при использовании ацеклофенака, по причине их клинической незначимости. Во всех исследованиях, проведенных на территории РФ [25, 27—39], использование ацеклофенака не было ассоциировано с развитием каких-либо серьезных кардиоваскулярных ПЭ, а в исследовании КАМЕЛИЯ [25] (n=186) в группе пациентов, применявших Аэртал (ацеклофенак) для лечения вертеброгенной дорсалгии, ПЭ со стороны сердечно-сосудистой системы встречались значимо реже, чем в сравниваемой группе больных, использующих в терапии мелоксикам (ОР=3,02; 95% ДИ: 1,12—8,16; p=0,029). По данным исследования J. Yang и соавт. [40] (оценка эффективности и переносимости ацеклофенака в лечении вертеброгенных дорсалгий, n=100), использование ацеклофенака с контролируемым высвобождением (200 мг 1 раз в день) ассоциировано со значимо (p<0,05) более частым развитием отеков по сравнению с приемом препарата с традиционной формой выпуска (100 мг 2 раза в день) при условии короткого курса приема лекарств (14 дней). Следует отметить, что, на наш взгляд, существует актуальная вероятность увеличения риска развития серьезных ПЭ со стороны сердечно-сосудистой системы на фоне длительного приема ацеклофенака с контролируемым высвобождением. В настоящее время установлено, что при коротком периоде полувыведения, который отмечается у ряда НПВС, обладающих значительным потенциалом по ингибированию ЦОГ-2 (ацеклофенак в обычной дозировке 100 мг 2 раза в день), активность последней в период между приемом доз препарата частично восстанавливается, что может способствовать меньшей частоте и выраженности ПЭ со стороны сердечно-сосудистой системы [63], чего не происходит в случае применения препаратов, способных индуцировать более стойкое блокирование ЦОГ-2 (ацеклофенак с контролируемым высвобождением). Требуется проведение дополнительных клинических исследований для оценки вероятности развития такого сценария событий.

Во всем мире наблюдается высокая частота возникновения гастроинтестинальных ПЭ на фоне приема НПВС, спектр которых достаточно широк и варьирует от легкой диспепсии до развития эрозий и пептических язв. Согласно анализу клинических данных, проведенному G. Singh [64], в США ежегодно прогнозируется 107 тыс. госпитализаций и 16,5 тыс. смертей вследствие жизнеугрожающих осложнений со стороны ЖКТ, ассоциированных с приемом НПВС. Результаты исследования, осуществленного в Дании, свидетельствуют об увеличении количества НПВС-ассоциированных язвенных поражений ЖКТ с 39% в 1993 г. до 53% в 2002 г. [65]. Основным звеном патогенеза гастроинтестинальных ПЭ является угнетение активности ЦОГ-1, что индуцирует нарушение синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка, а также изменение реологии крови, способствующее возникновению желудочно-кишечных кровотечений. Кроме того, большинство из известных НПВС являются слабыми кислотами, способными оказывать прямое деструктивное действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки. Использование НПВС также индуцирует снижение кровотока в слизистой оболочке желудка, уменьшение выработки защитной желудочной слизи и бикарбонатов, стимуляцию образования соляной кислоты и пепсиногена, усиление апоптоза и десквамации эпителиальных клеток, изменение гастродуоденальной моторики, повышение проницаемости слизистой оболочки тонкой кишки, делающей возможной транслокацию бактерий и их компонентов в глубину слизистой оболочки и в подслизистый слой, что приводит к возникновению хронического воспаления [66]. Любопытно отметить, что частота возникновения гастроинтестинальных ПЭ на фоне приема НПВС не зависит от длительности использования препаратов. Основными немодифицированными факторами риска развития НПВС-ассоциированных нежелательных явлений со стороны ЖКТ являются возраст старше 60 лет, анамнестические сведения о наличии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения. Среди модифицированных факторов риска эксперты выделяют одновременный прием ацетилсалициловой кислоты или другого НПВС, глюкокортикостероидов, антикоагулянтов/антиагрегантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, инфицирование Helicobacter pylori [67].

В большинстве исследований, изучавших применения ацеклофенака в терапии различных заболеваний, авторы отмечают хорошую переносимость препарата и редкую частоту возникновения ПЭ со стороны ЖКТ. Так, в метаанализе M. Doоley и соавт. [23] указывают, что средняя частота развития гастроинтестинальных ПЭ на фоне приема ацеклофенака составила менее 5%, что значимо не отличалось от данных, полученных при оценке частоты желудочно-кишечных осложнений во время применения индометацина, диклофенака, пироксикама, кетопрофена, теноксикама или напроксена. По результатам метаанализа Р. Patel и T. Patel [26], во время использования ацеклофенака для лечения боли при остеоартрите коленных суставов гастроинтестинальные ПЭ возникали на 33% реже, чем в случае применения препаратов контроля (диклофенак, пироксикам, напроксен и парацетамол) — ОР 0,69; 95% ДИ: 0,57, 0,83; I₂=12%. Расчет числа больных, которых необходимо пролечить для снижения количества ПЭ со стороны ЖКТ на 1 случай для ацеклофенака по сравнению с препаратами контроля составило 11 (95% ДИ: 8—20). Отечественные исследователи также отмечают хороший профиль переносимости ацеклофенака в отношении развития гастроинтестинальных ПЭ (частота возникновения менее 3%). В исследовании КАМЕЛИЯ (оценка клинической эффективности и безопасности применения ацеклофенака и мелоксикама при острой вертеброгенной дорсалгии) значимых различий между исследуемыми препаратами в отношении количества гастроинтестинальных ПЭ (ОР 0,88; 95% ДИ: 0,35—2,19; р=0,784) и отказов от терапии по этой причине (р=0,299) получено не было [25]. В работе АЭРОПЛАН (сравнение препарата Аэртал и нимесулида у 60 больных ревматоидным артритом) анализировали влияние ацеклофенака на эндоскопическую картину ЖКТ [34]. По данным этого исследования, применение препарата Аэртал достоверно реже приводило к возникновению осложнений со стороны желудка и двенадцатиперстной кишки (единичные эрозии), чем назначение нимесулида (эрозии, множественные эрозии и язва). В работе J. Yang и соавт. [40] по изучению эффективности и переносимости ацеклофенака в лечении вертеброгенных дорсалгий применение ацеклофенака с контролируемым высвобождением (200 мг 1 раз в день) было ассоциировано с возникновением большего количества гастроинтестинальных ПЭ, чем ацеклофенак в дозировке 100 мг 2 раза в день: диспепсия (4 против 1), изжога (10 против 3, p<0,05), тошнота (2 против 1), рвота (1 против 0), боль в животе (2 против 0) и диарея (1 против 0). При этом серьезных ПЭ, повлекших экстренную госпитализацию пациентов, в исследовании не отмечено.

Ежедневно во всем мире более 30 млн человек используют НПВС [65]. Такое широкое распространение этой группы препаратов стало возможным вследствие их высокой эффективности в терапии боли, воспаления, гипертермии и широкой доступности, так как во многих странах, в том числе и в РФ, НПВС относятся к безрецептурным лекарственным средствам. Тем не менее использование НПВС ассоциировано с определенными рисками развития нежелательных явлений, среди которых наиболее значимыми являются кардиоваскулярные и гастроинтестинальные ПЭ. К настоящему времени накоплен значительный опыт применения НПВС при различных заболеваниях, регулярно публикуются международные консенсусы и рекомендации по профилактике развития ПЭ на фоне приема НПВС, тем не менее ситуация с их возникновением кардинально не меняется. Причин этому много: недостаточная информированность врачей и пациентов о нежелательных явлениях, связанных с приемом НПВС, наличие помимо «класс-специфичных» еще и «препарат-специфичных» ПЭ для этой группы лекарственных средств, противоречивость результатов клинических исследований и недоверие к ним специалистов, возникшее после опубликования выводов расследования, посвященного распространению на фармакологическом рынке рофекоксиба (так называемый Vioxx-scandal) и, что немаловажно, отсутствие конкурентоспособных более безопасных препаратов из других фармакологических групп, которые могли бы так же эффективно купировать боль и воспаления, как НПВС. Поэтому понимание особенностей фармакодинамики и рисков развития ПЭ, ассоциированных с применением как всей группы НПВС, так и отдельных ее представителей, является чрезвычайно важным для практических врачей.

Несмотря на то что с момента патентования молекулы ацеклофенака прошло более 35 лет, определение места препарата среди других представителей группы НПВС вызывает дискуссии. Подводя итог выше представленным данным, можно с уверенностью заявлять о том, что ацеклофенак является надежным, многократно проверенным в клинических исследованиях препаратом, обладающим преимущественной селективностью в отношении к ЦОГ-2, что обусловливает его значимый положительный терапевтический эффект в купировании боли и воспаления, сравнимый с другими НПВС (диклофенак, мелоксикам, нимесулид напроксен, пироксикам). При отдельных негативных публикациях результаты метаанализов достоверных клинических исследований демонстрируют благоприятный профиль переносимости ацеклофенака. Более того, в ряде исследований применение ацеклофенака было ассоциировано со значимо более низким риском развития ПЭ как со стороны сердечно-сосудистой системы, так и ЖКТ по сравнению с другими НПВС [23, 25, 26, 33]. Препарат-специфичной особенностью ацеклофенака является его способность проникать в синовиальную жидкость, в которой концентрация молекулы достигает 60% от содержания в плазме крови, а также подавление катаболизма хрящевой ткани (хондропротективное действие) [20, 21]. Появление ацеклофенака с контролируемым высвобождением изначально было встречено с большим воодушевлением, так как, по мнению специалистов, должно было повысить комплаентность больных к лечению без ущерба эффективности и переносимости. Однако результаты недавно проведенного исследования [40] свидетельствуют о том, что использование формы контролируемого высвобождения ацеклофенака ассоциировано со значимо более высоким риском развития ПЭ как со стороны ЖКТ, так и потенциально со стороны сердечно-сосудистой системы (высокая частота возникновения отеков).

Таким образом, НПВС остаются препаратами первой линии в терапии болевых синдромов, связанных с воспалением, уменьшить применение которых не представляется возможным. Из этого следует, что риск развития ПЭ на фоне их приема будет оставаться достаточно высоким. Поэтому практикующим врачам следует иметь в виду, что в большой группе НПВС существуют препараты, например, Аэртал (ацеклофенак), клинический эффект и безопасность которых доказана многолетней практикой, результатами клинических исследований и их метаанализами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Сведения об авторах

Самарцев И.Н. — https://orcid.org/ 0000-0002-7659-9756; e-mail: alpinaigor@mail.ru

Живолупов С.А. — https://orcid.org/ 0000-0003-0363-102X; e-mail: peroslava@mail.ru

Нажмудинов Р.З. — e-mail: nazhmudinov003@mail.ru

Как цитировать:

Самарцев И.Н., Живолупов С.А., Нажмудинов Р.З. Идентификация нестероидных противовоспалительных средств как основа концепции необходимости соотнесения эффективности и рисков. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019;119(12):124-131. https://doi.org/10.17116/jnevro2019119121124

Автор, ответственный за переписку: Самарцев Игорь Николаевич — e-mail: alpinaigor@mail.ru