Практическая психофармакология — одна из наиболее интересных и сложных областей практической медицины. Бурное развитие и достижение больших успехов в этой области медицинской науки позволили решить множество проблем теоретической и практической медицины. Однако решение одних проблем привело к появлению других.

Так, широкое применение психотропных препаратов, в том числе врачами общесоматического профиля, способствовало изменению клинической картины и течения многих психических заболеваний, большинство из них стало протекать как облегченные, атипичные, скрытые или маскированные варианты, опосредуя появление известных соответствующих лечебно-диагностических трудностей [1]. Не меньшей проблемой явилось и частое сочетание психической и соматической патологий со взаимным провоцирующим и модифицирующим влиянием [2].

В связи со сказанным, помимо твердой уверенности в наличии у пациента психического заболевания, перед началом психотропной терапии, а также в процессе наблюдения за пациентом, использующим такую терапию, потребовался учет ряда условий. Одним из них является определение наличия или отсутствия сопутствующих соматических заболеваний (с оценкой их возможного влияния на развитие психических симптомов), а также оценка терапии, получаемой пациентом для их лечения, с выявлением возможного риска лекарственных взаимодействий, способных как увеличить токсичность психотропных препаратов, так и снизить эффективность проводимой психотропной терапии.

Другим важнейшим условием являются необходимость выявления и коррекции нежелательных (неблагоприятных) побочных реакций (НПР), возникающих на фоне применения психотропных препаратов, а также наблюдение за течением соматических заболеваний в процессе лечения психических заболеваний с целью своевременного нивелирования ухудшения сопутствующих соматических заболеваний. Необходимо отметить, что выполнение этого условия приобретает особую важность у пациентов пожилого и старческого возраста, которые, как правило, и имеют коморбидные психическим соматические заболевания. Выполнение этого условия подразумевает знание как спектра НПР, потенцируемых различными группами психотропных лекарственных средств (ЛС), и механизмов их реализации, так и способов их выявления и адекватной коррекции.

Антипсихотики (нейролептики, большие транквилизаторы) — класс психотропных средств психолептического действия, способных редуцировать психотическую симптоматику и психомоторное возбуждение. Известная с 50-х годов прошлого века (именно в этот период был синтезирован первый препарат антипсихотического действия хлорпромазин) группа препаратов широко используется в настоящее время для решения задач практической психиатрии. Так, E. Dorsey и соавт. [3] выявили, что с 2003 по 2008 г. в США назначение антипсихотиков ежегодно увеличивалось на 34% в целом. При этом в 2008 г. объем продаж антипсихотиков составил 14,6 млрд долларов (что на 9,6 млрд долларов больше, чем в 2004 г.) [3].

Антипсихотическое действие нейролептиков традиционно связывают преимущественно с блокадой D₂-дофаминовых рецепторов, расположенных в базальных ганглиях, прилежащем ядре и коре лобных долей — структурах, играющих ведущую роль в регуляции потока информации между корой полушарий и таламусом [4]. Однако появление новых методов исследования позволило обнаружить ряд тонких биохимических механизмов действия нейролептиков, а именно выявить различную силу и тропность препаратов к связыванию с рецепторами в различных областях и структурах головного мозга. Было показано, что выраженность антипсихотического эффекта находилась в прямой зависимости от силы его блокирующего воздействия на различные дофаминергические рецепторы (D₁, D₂, D₃, D₄) [4]. Таким образом, клинический эффект антипсихотических препаратов представляет собой суммацию воздействий на различные рецепторные образования, приводящих к устранению нарушений гомеостаза.

Известно, что большинство антипсихотических препаратов не только действует на дофаминовые рецепторы, но и оказывает блокирующее влияние на рецепторы других нейромедиаторных систем: серотониновой, гистаминовой, адреналиновой, ацетилхолиновой и др. [4, 5]. Именно с этим связаны эффекты данной группы препаратов (седативный, антигипертензивный, антихолинергический, антигистаминный), определяющие довольно большой спектр показаний для их использования в клинической практике, а также ряд НПР, затрудняющих или даже ограничивающих их применение [4].

Основной областью применения и показанием к назначению антипсихотических средств являются шизофрения и другие психические нарушения. Так, кратковременное использование антипсихотиков (менее 3 мес) рекомендовано к применению в следующих случаях: для купирования острых психозов и синдромов психомоторного возбуждения различной этиологии (шизоаффективный психоз и другие бредовые психозы, органические и интоксикационные психозы, включая делириозные состояния); у больных с умственной отсталостью и расстройством личности (психопатией), маниакальными состояниями, ажитированной депрессией, депрессивно-бредовыми состояниями, некоторыми обсессивно-компульсивными и соматоформными расстройствами; при наличии непсихиатрических показаний, таких как затяжная икота, некупирующиеся тошнота и рвота, двигательные нарушения; при проведении предоперационной премедикации, нейролептаналгезии (дроперидол). Назначение антипсихотиков на короткий срок возможно также для купирования тяжелых состояний тревоги (тревожного раптуса) и инсомнии (временно, при неэффективности транквилизаторов). Длительное использование (более 3 мес) показано при лечении шизофрении, синдрома Туретта, хореи и других двигательных расстройств, терапевтически резистентного биполярного расстройства, хронических органических психозов, параноидных расстройств и детских психозов.

Известно, что многие достаточно распространенные заболевания у людей пожилого возраста нередко сопровождаются психотической симптоматикой и нарушениями поведения, требующими соответствующего лечения. Наиболее часто из них выявляются различные формы деменции (сосудистая деменция, деменция при болезни Паркинсона, болезнь Альцгеймера и др.). Результаты исследования С. Ballard и соавт. [6] показали, что поведенческие и психические расстройства (возбуждение, агрессия, психоз) возникают в какой-то момент более чем у 80% пациентов с деменцией.

Антипсихотические препараты относятся к группе психотропных лечебных средств, наиболее широко назначаемых людям пожилого возраста для купирования сопутствующих психических симптомов (например, бредового расстройства) и борьбы с ажитацией. Так, данные, имеющиеся в литературе, свидетельствуют о том, что короткие курсы антипсихотиков для купирования психических расстройств получают от 5 до 19% пожилых пациентов с деменцией, находящихся на стационарном лечении [7, 8].

Определенное значение антипсихотики имеют и при коррекции расстройств сна у больных с деменцией, обусловленных нарушением суточного ритма, в виде инверсии сна с бодрствованием в ночное время и сонливостью днем. Как правило, эти состояния сопровождаются дезориентированностью, беспокойным поведением, суетливостью, «сборами в дорогу», вязанием узлов из постельного белья, извлечением вещей из шкафов и т. д., затрудняя как ведение больных в стационаре, так и уход в домашних условиях. Особую роль здесь играет так называемый синдром заката (sundown syndrome), наиболее характерный для дементных больных и проявляющийся беспокойством, замешательством, волнением, наиболее выраженными в вечерние часы. Возникновение данного состояния связывают с сильной усталостью, испытываемой пациентами с деменцией во второй половине дня, а также, возможно, с изменением восприятия знакомой обстановки в помещении с наступлением темноты. Полноценный отдых и прежде всего сон — один из способов нивелирования подобного состояния. Учитывая малую эффективность применения у больных с деменцией транквилизаторов-гипнотиков и гипнотиков III поколения, оправданным является лечение малыми дозами нейролептиков, как временное дополнение к основной нейротрансмиттерной или вазоактивной терапии, которое, не вызывая формирования психической и физической зависимости, может быть отменено после нормализации сна без каких-либо последствий [9].

В настоящее время принято выделять две группы антипсихотических препаратов: типичные (традиционные, «антипсихотики I поколения») и атипичные антипсихотики [4, 5]. Самое общее отличие этих классов друг от друга заключается в разной степени сродства к дофаминовым D₂-рецепторам, а также степени их сродства к другим нейрорецепторам, что обусловливает основные фармакологические свойства представителей этих групп, а также их переносимость [4, 5].

К типичным антипсихотическим лекарственным средствам относятся [4]:

I. Производные фенотиазина:

— алифатические производные: хлорпромазин, левомепромазин, алимемазин;

— пиперазиновые производные: перфеназин, тиопроперазин, трифлуоперазин, флуфеназин;

— пиперидиновые производные: тиоридазин, пипотиазин, перициазин.

II. Производные бутирофенона: галоперидол, дроперидол.

III. Производные тиоксантена: хлорпротиксен, зуклопентиксол, флупентиксол.

К атипичным нейролептикам («антипсихотикам II поколения») относятся [4]:

I. Производные дибензодиазепина: локсапин, клозапин, оланзапин, кветиапин.

II. Производные бензизоксазола: рисперидон, палиперидон.

III. Производные бензамида: сульпирид, амисульприд, тиаприд.

IV. Производные дифенилбутилпиперидина: пенфлюридол, пимозид.

V. Производные пиперазина: зипрасидон, арипипразол.

Как уже упоминалось, клиническая эффективность антипсихотических препаратов тесно связана с развитием серьезных НПР. Так, известно, что для развития антипсихотического действия необходимо достижение уровня блокады дофаминергической активности не менее чем на 60—65% (в первую очередь рецепторов D₂-типа) [5, 10]. При этом гиперпролактинемия возникает при блокаде 75% рецепторов и более; экстрапирамидные расстройства — при блокаде 80% и более [5, 10]. Указанный диапазон (блокада 60—80% дофаминовых рецепторов) составляет так называемое терапевтическое окно, в которое при их назначении необходимо уложиться для достижения требуемого действия, с одной стороны, и предотвращения НПР — с другой. А учитывая неодинаковую тропность и силу воздействия на те или иные рецепторы различных антипсихотических средств, становится понятно, что каждому из них свойствен свой профиль основного терапевтического действия и побочных эффектов.

Традиционные антипсихотики различаются между собой по уровню клинически эффективной дозы и частоте возникновения НПР: высокопотентные представители группы чаще вызывают экстрапирамидные расстройства, а менее активные — седативный эффект, ортостатическую гипотензию и холинолитические побочные эффекты. Так, алифатические фенотиазины наряду с дозозависимым антипсихотическим эффектом обладают сильной адреноблокирующей и холиноблокирующей активностью, что клинически проявляется выраженным седативным эффектом, холинолитическими побочными эффектами (сухость во рту, задержка мочеиспускания, запор и нарушения зрения), ортостатической гипотензией и меньшим влиянием на экстрапирамидную систему. Пиперазиновые фенотиазины и бутирофеноны обладают слабыми адреноблокирующими и холиноблокирующими, но сильными дофаминоблокирующими свойствами, что характеризуется наиболее выраженным антипсихотическим действием и значительными экстрапирамидными и нейроэндокринными НПР, но слабовыраженными антихолинергическими НПР и ортостатической гипотензией. Пиперидиновые фенотиазины, как и тиоксантены и бензамиды, занимают промежуточное положение (с умеренными дофамино-, адрено- и холиноблокирующими свойствами) и оказывают преимущественно умеренное антипсихотическое действие, а экстрапирамидные, нейроэндокринные, антихолинергические НПР при их применении выражены слабо и в средней степени.

Атипичные антипсихотики, обладая достаточно выраженным общим антипсихотическим действием, характеризуются отсутствием или дозозависимыми экстрапирамидными и нейроэндокринными НПР, но способны оказывать седативный эффект, вызывать ортостатическую гипотензию, и практически все представители группы способствуют увеличению массы тела.

Основные побочные эффекты антипсихотиков принято разделять в зависимости от поражения тех или иных органов и систем, при этом выделяют побочные эффекты со стороны центральной нервной системы (ЦНС), сердечно-сосудистой системы, эндокринной, пищеварительной, мочевыделительной систем и системы крови, со стороны кожи и органа зрения.

Поражение ЦНС, предположительно связанное с блокадой D₂-рецепторов в базальных ганглиях переднего отдела головного мозга, характеризуется появлением нарушения терморегуляции, сонливостью, эпилептическими припадками и нарушениями двигательной активности, наиболее серьезными из которых являются ранние экстрапирамидные синдромы (дистония, нейролептический паркинсонизм и акатизия), поздняя дискинезия и злокачественный нейролептический синдром.

Поражение эндокринной системы характеризуется аменореей, галактореей, сексуальной дисфункцией и увеличением массы тела, что также связывают с блокадой D₂-рецепторов тубероинфундибулярного тракта дофаминергической системы головного мозга, сопровождающейся снижением уровня гипоталамического дофамина, оказывающего ингибирующее действие на секрецию пролактина лактотропными клетками аденогипофиза, что и приводит к неконтролируемому усилению их секреторной активности [4, 5, 11, 12]. Увеличение массы тела также связывают со стимуляцией так называемого центра голода (латеральные ядра гипоталамуса) и повышением аппетита вследствие блокады 5-ТН₂-серотониновых рецепторов (ослабление угнетающего действия серотонина на пищевой рефлекс) и Н₁-гистаминовых рецепторов [4, 11, 12].

Поражение сердечно-сосудистой системы, обусловленное α₁-адреноблокирующим действием антипсихотиков, характеризуется появлением ортостатической гипотензии и нарушений сердечного ритма и проводимости с соответствующими изменениями на ЭКГ, а также удлинением интервалов QT и PR, депрессией сегмента ST [5, 11, 12].

Поражение пищеварительной системы связано с антихолинергическим действием антипсихотиков (М-холинолитический эффект) и проявляется сухостью во рту и атонией кишечника, приводящей к запорам [4, 5, 11, 12]. А с блокадой α₁-адренорецепторов и токсическим действием антипсихотиков связывают появление признаков холестаза [4, 5, 11, 12]. С блокадой М-холинорецепторов связана и задержка мочеиспускания (вследствие спазма сфинктера и атонии мочевого пузыря) — НПР антипсихотиков со стороны органов мочевыделительной системы [4, 5, 11, 12].

Характерным побочным эффектом со стороны системы крови являются цитопения, и в первую очередь агранулоцитоз, возникновение которых объясняется токсико-аллергическими процессами, провоцируемыми антипсихотическими препаратами. Помимо агранулоцитоза, возможно развитие лейкопении, а также тромбоцитопении и анемии, в том числе гемолитической [11, 12].

Побочные эффекты со стороны кожи характеризуются развитием аллергических реакций (аллергические дерматиты с макулезно-папулезными, экзантематозными высыпаниями, крапивницей, буллезный дерматит), особенно весной, так как прием антипсихотических средств повышает фотосенсибилизацию кожи [11, 12].

Со стороны органа зрения чаще всего отмечаются развитие нарушения аккомодации вследствие М-холиноблокирующего эффекта антипсихотиков, а также способность к провокации приступа закрытоугольной глаукомы у лиц с соответствующим заболеванием в анамнезе [11, 12]. Пигментный ретинит — еще один побочный эффект приема антипсихотиков, возникающий вследствие нарушения обмена меланина с отложением пигмента в тканях глаза (хрусталик, роговица, конъюнктива и сетчатая оболочка глаза) и возможностью развития необратимых дегенеративных изменений с нарушением зрения [11, 12].

Кроме того, антипсихотики способны приводить к развитию метаболических расстройств, таких как упоминавшееся уже увеличение массы тела, а также повышение содержания глюкозы, холестерина, триглицеридов в крови. Нарушение углеводного и липидного обменов объясняется, с одной стороны, увеличением массы тела (увеличение жировой ткани → инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия → интолерантность к глюкозе, дислипидемия), а с другой — развитием инсулинорезистентности под действием антипсихотиков, их влияния на функцию инсулярных β-клеток поджелудочной железы, а также блокадой 5-HT₂-серотониновых рецепторов [1, 13].

Основные НПР при лечении типичными и атипичными антипсихотиками и основные механизмы их развития представлены в табл. 1.

И наконец, еще одним не менее важным моментом, который необходимо учитывать в вопросе выбора антипсихотической терапии, является вопрос соотношения цены/эффективности терапии, что становится особенно важным, учитывая объемы затрат. Так, затраты на атипичные антипсихотические препараты в 2001 г. Департамента по делам ветеранов США составили 90 млн долларов (11,8% от общих затрат психиатрической помощи). А учитывая, что стоимость атипичных антипсихотических препаратов значительно выше стоимости классических, то, если бы вместо атипичных препаратов применялись типичные, затраты составили бы 11 млн долларов. И здесь вопрос эффективности препарата и развития НПР играет не последнюю роль. Так, лечебное средство, казавшееся наиболее приемлемым в ценовом соотношении в начале терапии, в конечном счете может быть далеко не оптимальным и даже вовсе не приемлемым вследствие недостаточного клинического эффекта с повторными госпитализациями или плохой переносимости.

Антипсихотики, являясь одними из наиболее эффективных ЛС, назначаемых для лечения психических расстройств, широко используются во всех возрастных группах, в том числе у лиц пожилого возраста. Так, в 2001 г. Министерство здравоохранения США выступило с докладом, в котором отмечалось, что с 1995 до 1999 г. число лиц старших возрастных групп, принимающих антипсихотики, увеличилось с 16 до 19,4% [14]. E. Dorsey и соавт. [3] выявили, что с 2003 по 2008 г. в США назначение антипсихотиков для лиц с деменцией в возрасте 65 лет и старше увеличивалось на 16% в год.

Однако именно у лиц старших возрастных групп по мере старения существенно изменяется как эффективность, так и особенно переносимость антипсихотических препаратов, что увеличивает у этих пациентов частоту НПР по сравнению с лицами молодого возраста с теми же патологическими состояниями [15]. Именно лица пожилого возраста, имея, как правило, сопутствующие соматические заболевания, чаще подвержены лекарственным взаимодействиям, а возрастные изменения метаболизма и работы внутренних органов (желудочно-кишечный тракт, печень, почки, сердечно-сосудистая система), влияющих на фармакокинетику и фармакодинамику ЛС (как психотропных, так и соматических), повышают их токсическое действие [15]. Естественно, что перечисленное выше отражается и на спектре НПР, обусловленных фармакологическим действием антипсихотиков, выделяя те из них, которые развиваются наиболее часто и являются наиболее актуальными для лиц старших возрастных групп. К ним относятся сердечно-сосудистые события (мозговой инсульт, инфаркт миокарда, нарушения сердечного ритма и проводимости, внезапная сердечная смерть), отеки, падения и переломы, нарушение походки, сонливость, спутанность, инфекционные осложнения. Именно о них и пойдет речь в данном обзоре.

Описание наиболее часто встречающихся НПР, ассоциированных с приемом некоторых антипсихотических лекарственных средств, которые зарегистрированы в международной базе данных НПР ВОЗ (абсолютное количество сообщений), соответствующие количественные данные (на 18.12.18) представлены в табл. 1 [16]. В табл. 2 суммированы

В 2011 г. Агентство исследований и оценки качества медицинского обслуживания (Agency for Healthcare Research and Quality — AHRQ) Великобритании выступило с докладом, в основу которого легли результаты метаанализа L. Schneider и соавт. [17], объединившего 17 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (опубликованных и неопубликованных), изучавших эффективность и переносимость атипичных антипсихотиков оланзапина, арипипразола, рисперидона и кветиапина у 3353 пациентов с деменцией (средний возраст 81,2±7,8 года), средний период наблюдения составил 10 нед. Метаанализ показал, что использование атипичных антипсихотиков было связано с повышенным риском смерти у пациентов с деменцией по сравнению с плацебо (относительный риск — ОР — 1,54, 95% доверительный интервал — ДИ — 1,06—2,23; р=0,02). Так, смертельный исход наблюдали у лиц, рандомизированных в группу антипсихотиков, чаще, чем в группе плацебо: 118 (3,5%) и 40 (2,3%) случаев соответственно.

Позже М. Maglione и соавт. [18], рассмотрев 6 крупных когортных исследований, в которых сравнивали показатели смертности у пожилых пациентов с деменцией, принимающих атипичные (антипсихотики II поколения) и типичные (антипсихотики I поколения) антипсихотики, показали, что у пациентов, получающих типичные антипсихотики, риск смертельного исхода такой же или даже выше, чем у больных, находящихся на лечении атипичными антипсихотиками.

К настоящему времени накоплено большое количество исследований, изучавших риск смертельного исхода и/или серьезные НПР антипсихотиков у пожилых пациентов с деменцией [6,19—21]. В целом данные этих исследований согласуются с приведенными выше и свидетельствуют о высоком риске смерти от антипсихотиков как I (типичных), так и II (атипичных) поколения. При этом в большинстве исследований, изучавших смертность при назначении типичных антипсихотиков, рассматривались эффекты галоперидола, изучение атипичных антипсихотиков чаще всего касалось эффектов рисперидона, оланзапина, кветиапина, реже — арипипразола. Небольшое количество исследований было посвящено изучению риска смертельного исхода или серьезных НПР при применении зипразидона [20, 22].

Результаты исследований убедительно продемонстрировали 2—3-кратное увеличение смертности при использовании антипсихотиков по сравнению с плацебо, а в большинстве из них были зафиксированы статистически значимые различия показателей смертности в группах антипсихотиков. Так, типичные представители группы имели более высокие показатели смертности по сравнению с атипичными [22—24], например сравнение галоперидола с рисперидоном выявило в группе галоперидола увеличение риска смерти почти в 1,5 раза [23].

Интересным представляется исследование D. Maust и соавт. [25], в котором изучались показатели смертности и индексы потенциального вреда (NNH — the number needed to harm) у 90 786 пациентов с деменцией в возрасте 65 лет и старше, получающих антипсихотическую терапию, в сравнении с плацебо. Наблюдение велось в период с 1 октября 1998 г. по 30 сентября 2009 г. Лица, получавшие галоперидол, имели наиболее высокий риск смертельного исхода, равный 3,8% (95% ДИ 1,0—6,6; р<0,01) с NNH 26 (95% ДИ 15—99); в группе рисперидона показатель смертности был 3,7% (95% ДИ 2,2—5,3; р<0,01) с NNH 27 (95% ДИ 19—46); в группе оланзапина — 2,5% (95% ДИ 0,3—4,7; р<0,02) с NNH 40 (95% ДИ 21—312) и в группе кветиапина — 2,0% (95% ДИ 0,7—3,3; р<0,01) с NNH 50 (95% ДИ 30—150). Оценка зависимости доза—эффект выявила прямую связь показателей риска смерти от доз антипсихотиков. Так, при анализе групп пациентов, принимавших атипичные антипсихотики (оланзапин, кветиапин и рисперидон), показано, что ОР смерти в подгруппах высоких доз был на 3,5% выше (95% ДИ 0,5—6,5; р=0,02), чем в подгруппах низких доз. При сравнении атипичных антипсихотиков риск летальности, скорректированный на дозу кветиапина, был увеличен для рисперидона — 1,7% (95% ДИ 0,6—2,8; р=0,003) и оланзапина — 1,5% (95% ДИ 0,02—3,0; р=0,047) [25].

В исследованиях, посвященных изучению связи продолжительности лечения с риском летальности, было отмечено, что наибольшие показатели смертности отмечались в течение первых 120—180 дней лечения и были выше у лиц, получающих типичные антипсихотики (63% против 23%) [25, 26].

А в исследовании С. Rafaniello и соавт. [27] показано, что наибольшие показатели смертности отмечались у пациентов в возрасте старше 85 лет (9,0 на 100 человеко-лет; 95% ДИ 6,4—12,7) и среди пациентов мужского пола (7,5 на 100 человеко-лет; 95% ДИ 5,3—10,6).

В свою очередь изучение причин смертельных исходов выявило их наиболее частую обусловленность сердечно-сосудистыми событиями (сердечная недостаточность — СН, внезапная сердечная смерть) или инфекционными процессами (пневмония).

Негативное воздействие антипсихотиков на сердечно-сосудистую систему является одним из самых распространенных НПР, а частота их распространения, по данным крупных клинических исследований, достигает 75% [28]. В 2003 г. специалисты Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (USFDA — Food and Drug Administration) выступили с докладом «Цереброваскулярные нежелательные явления, включая инсульт, у пожилых пациентов с деменцией». В основу доклада было положено исследование, в котором говорилось о развитии цереброваскулярных побочных явлений (мозговой инсульт, транзиторная ишемическая атака у пациентов с деменцией в возрасте 73—97 лет, средний возраст 85 лет) на фоне лечения рисперидоном [29]. Дальнейшие исследования только подтвердили ранее озвученное, выявив более высокую частоту серьезных цереброваскулярных событий у пациентов, получавших рисперидон, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Объединенные данные 14 плацебо-контролируемых исследований показали, что рисперидон был связан с 3-кратным повышением риска цереброваскулярных событий по сравнению с плацебо (37/1175 против 8/779; отношение шансов — ОШ — 3,64 (95% ДИ 1,72—7,69; р=0,0007) [18, 29]. Вскоре после этого аналогичные данные были получены в отношении оланзапина и арипипразола [30].

Данные рандомизированных клинических исследований, свидетельствовавшие о высоком риске цереброваскулярных событий, ассоциированном с приемом атипичных антипсихотиков, сформировали представление в среде практикующих специалистов о предпочтительности использования типичных антипсихотиков. Однако в исследовании S. Gill и соавт. [31], в котором изучались клинические эффекты и побочные явления типичных и атипичных антипсихотиков у 32 710 пожилых людей (старше 65 лет) с деменцией, выявлено, что лица, получавшие атипичные антипсихотические средства, не показали значительного увеличения риска мозгового инсульта по сравнению с теми, кто получал типичные антипсихотики. Показатели заболеваемости были сопоставимыми (1,6% для атипичных и 1,5% для типичных антипсихотиков, ОР 1,01, 95% ДИ 0,8—1,3). Изучение риска для отдельных атипичных антипсихотиков не выявило статистически значимых различий по отношению к типичным антипсихотикам. Так, отношение рисков инсульта для пациентов, получавших рисперидон, составляло 1,04 (95% ДИ 0,82—1,31), оланзапин — 0,91 (95% ДИ 0,62—1,32), кветиапин — 0,78 (95% ДИ 0,38—1,57).

Эти данные были подтверждены результатами других исследований, которые также показали, что риск инсульта после применения типичных антипсихотических средств оказался сходным с использованием атипичных [32].

В целом же абсолютное большинство результатов рандомизированных клинических исследований, проводивших сравнение рисков цереброваскулярных событий у пациентов с деменцией, получавших и не получавших антипсихотики, свидетельствует о том, что группы пациентов, находящихся на антипсихотической терапии, имеют повышенный риск развития мозгового инсульта. Исследование М. Liu и соавт. [33] показало, что использование антипсихотической терапии у пациентов с деменцией увеличивает риск инсульта в 1,17 раза по сравнению с пациентами без антипсихотического лечения (95% ДИ 1,01—1,40; р<0,05). В исследовании E. Sacchetti и соавт. [34] было выявлено, что риск развития инсульта в группе антипсихотической терапии в конце 1-го месяца лечения был в 12,4 раза выше, чем у лиц без таковой. Похожие результаты были зафиксированы и в исследовании В. Kleijer и соавт. [35]: ОШ инсульта в группе антипсихотической терапии составил 9,9 (95% ДИ 5,7—17,2) по сравнению с группой без антипсихотиков. Снижение риска до сопоставимых показателей в группах сравнения было отмечено спустя 3 мес использования антипсихотический терапии (ОШ 1,0; 95% ДИ 0,7—1,3).

И наконец, заслуживают особого внимания результаты двух рандомизированных клинических исследований, оценивавших риск развития цереброваскулярных событий у пожилых пациентов с наличием или отсутствием деменции, получающих антипсихотическую терапию: наличие деменции в 2 раза повышает риск развития инсульта (95% ДИ 2,58—3,08; р<0,001) [33, 36].

Влияние антипсихотиков на сердце изучено достаточно хорошо. Известно, что практически все антипсихотические препараты обладают в той или иной степени негативным влиянием на миокард как за счет прямого воздействия, так и за счет опосредованного [37—39]. Прямое кардиотоксическое действие антипсихотиков проявляется тяжелыми повреждениями миокарда с развитием выраженных дистрофических процессов (миокардиодистрофия), что может привести к миокардиальной дисфункции и в итоге к фатальной сердечной недостаточности, а также нарушениями ритма и проводимости, артериальной (в том числе ортостатической) гипотензии. Косвенное действие антипсихотиков на сердце реализуется через появление таких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, как повышение массы тела и метаболические расстройства (нарушение углеводного и липидного обменов) [40—42].

Метаанализ с использованием данных 14 плацебо-контролируемых исследований показал, что серьезные сердечно-сосудистые события (инфаркт миокарда, желудочковые аритмии, отек и вазодилатация) были отмечены у 7,1% пациентов, получавших рисперидон, оланзапин, кветиапин или арипипразол (230/3256) и 3,8% пациентов, получавших плацебо (70/1825) [18].

Известно, что антипсихотики существенно различаются между собой по воздействию на сердечно-сосудистую систему. Так, в исследовании М. Maglione и соавт. [18] было отмечено, что сердечно-сосудистые события чаще отмечались у пациентов, принимающих оланзапин (40/778 по сравнению с плацебо 34/1010; ОШ 2,30; 95% ДИ 1,08—5,61) и рисперидон (119/1757 по сравнению с плацебо 9/440; ОШ 2,10; 95% ДИ 1,38—3,22). Статистически значимой связи между сердечно-сосудистыми событиями на фоне терапии кветиапином или арипипразолом выявлено не было.

Сравнение рисков развития сердечно-сосудистых событий у лиц в группах типичных и атипичных антипсихотиков выявило, что риск развития сердечно-сосудистых событий в течение первых 180 дней лечения был выше в группе типичных антипсихотиков (ОР 1,23, 95% ДИ 1,10—1,36) [44, 45]. Однако сравнение исключительно лиц с деменцией показало отсутствие какого-либо значимого различия риска в группах типичных и атипичных антипсихотиков (ОР 1,12, 95% ДИ 0,80—1,56) [43, 44].

Нарушение сердечного ритма и проводимости является одним из наиболее часто встречающихся НПР антипсихотической терапии. Из них наиболее распространены синусовая тахикардия и удлинение интервала QT [37, 38].

В настоящий момент известны два механизма синусовой тахикардии, возникающей на фоне терапии антипсихотиками: блокада М-холинорецепторов миокарда (устранение тормозящего влияния блуждающего нерва на синоатриальный узел, косвенное усиление симпатического влияния на сердечную мышцу) и рефлекторное увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС) на фоне артериальной гипотонии, вызванной антипсихотиками [37, 38]. Синусовая тахикардия отмечается на фоне приема практически всех типичных антипсихотиков, за исключением пиперазиновых фенотиазинов [45], а также некоторых атипичных (рисперидон и клозапин) [46], у лиц как с сердечно-сосудистой патологией, так и без нее. Однако клиническое значение синусовой тахикардии, возникающей под действием антипсихотиков, неодинаково и определяется наличием или отсутствием сопутствующей сердечно-сосудистой патологии, в том числе ишемической болезни сердца (ИБС), имеющейся практически у всех лиц старших возрастных групп. Так, если у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний синусовая тахикардия может расцениваться как нежелательное, но сравнительно безопасное явление, то у лиц с ИБС она влечет за собой риск прогрессирования заболевания, утяжеления ангинозных приступов и даже развития инфаркта миокарда [38].

В исследовании А. Рariente и соавт. [47], включавшем 37 138 пациентов с деменцией в возрасте старше 65 лет, которые получали ингибиторы холинестеразы, наблюдались и 10 969 (29,5%) пациентов, которым была назначена терапия антипсихотическими препаратами, период наблюдения составил 1 год. В результате обнаружено, что у 138 (1,3%) пациентов, принимавших антипсихотики, развился инфаркт миокарда. При этом относительный риск его развития после начала антипсихотической терапии составил 2,19 (95% ДИ 1,11—4,32) за первые 30 дней, 1,62 (95% ДИ 0,99—2,65) в течение первых 60 дней, 1,36 (95% ДИ 0,89—2,08) за первые 90 дней и 1,15 (95% ДИ 0,89—1,47) для первых 365 дней.

Другой частой и очень грозной НПР антипсихотиков является удлинение интервала QT, объясняемое хинидиноподобным действием препаратов, приводящим к снижению проницаемости клеточной мембраны, прежде всего для быстрого тока ионов натрия в клетку в фазу быстрой деполяризации трансмембранного потенциала действия [37]. При этом нарушается также транспорт ионов калия и кальция. Результатом становятся увеличение продолжительности потенциала действия и эффективного рефрактерного периода, снижение скорости предсердно-желудочкового проведения, укорочение рефрактерного периода предсердно-желудочкового узла, повышение автоматизма синоатриального узла [38].

J. Reilly и соавт. [48] обнаружили, что из 495 больных у 8% пациентов с деменцией применение антипсихотиков сопровождалось удлинением интервала QTс с увеличением риска в возрасте старше 65 лет (ОШ 3,0; 95% ДИ 1,1—8,3), а также при использовании высоких (ОШ 5,3; 95% ДИ 1,2—24,4) или очень высоких доз антипсихотических препаратов (ОШ 8,2; 95% ДИ 1,5—43,6). В другом исследовании у 111 пациентов, получавших типичные антипсихотические препараты, по сравнению с 42 пациентами контрольной группы, не получавшими данные ЛС, ЧСС была выше — 83 против 72 уд/мин (разница 11; 95% ДИ 6—16), а интервал QTc был длиннее — 404 против 388 мс (разница 16; 95% ДИ от 8 до 25).

Удлинение интервала QT — НПР многих антипсихотических препаратов. Известно, что эта НПР развивается у пациентов, получающих терапию антипсихотиками, независимо от того, имеются или нет у них сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, однако степень ее выраженности неодинакова для разных представителей группы. Так, в большей мере этот побочный эффект характерен для зипразидона и тиоридазина, на фоне приема которых интервал QTc увеличивался в среднем на 35,6 и 20,3 мс соответственно [49], в то время как для рисперидона, кветиапина и галоперидола аналогичный показатель не превышал 15 мс [50], а для оланзапина удлинение интервала QT вообще является б