Ежегодная заболеваемость первичными злокачественными опухолями головного мозга составляет приблизительно 3,7 случая на 100 000 населения для мужчин и 2,6 случая на 100 000 для женщин. Показатели выше в развитых странах (мужчины 5,8 и женщины 4,1 на 100 000). Во всем мире смертность для первичных злокачественных опухолей головного мозга составляет приблизительно 2,8 для мужчин и 2,0 для женщин на 100 000 [1].

Эпилептические приступы более чем в 50% случаев выступают первым клиническим симптомом опухолей головного мозга [2]. Новообразования диагностируются менее чем в 0,5% случаев у детей [3], в 10—15% у взрослых больных эпилепсией. Эпилепсия развивается более чем в 95% случаев при нейронально-глиальных опухолях и более чем в 75% — при глиомах низкой степени злокачественности [4]. Развитие приступов приводит к существенному снижению качества жизни, когнитивным нарушениям [5], травмам, социальной дезадаптации. В то же время необходимо отметить, что, по результатам ряда авторов, их возникновение является прогностически благоприятным фактором в отношении продолжительности жизни [6—8]. Перспективным является выделение клинических и инструментальных факторов, отражающих характер течения заболевания [9].

Цель исследования — установить частоту встречаемости и выявить клинико-морфологические факторы риска развития эпилептических приступов у больных с глиальными и метастатическими опухолями головного мозга.

Материал и методы

По дизайну данная работа представляет собой одноцентровое ретроспективное клиническое исследование 254 пациентов, находившихся на стационарном лечении в клинике нейрохирургии и нервных болезней Военно-медицинской академии в период с 2014 по 2017 г. Критериями включения являлись возраст 18 лет и старше, опухоли головного мозга, гистологическая характеристика которых соответствует диффузным астроцитомам и олигодендроглиомам, злокачественным глиомам, другим астроцитарным, нейрональным и смешанным нейронально-глиальным, эмбриональным, метастатическим опухолям головного мозга. Критерии невключения: возраст младше 18 лет; опухоли головного мозга, гистологическая характеристика которых соответствует лимфомам, опухолям черепных нервов, менингиомам, мезенхимальным, неменинготелиальным опухолям, гистиоцитарным, герминогенным опухолям, опухолям области турецкого седла; наличие оперативного вмешательства по поводу новообразований головного мозга в анамнезе; отсутствие гистологического подтверждения диагноза.

В исследовании больные с глиальными опухолями составили 225 (88,6%) человек, с метастатическими — 29 (11,4%). Распределение по гистологической характеристике опухолей было следующим: глиобластома — 92 (36,22%) пациента, анапластическая астроцитома — 54 (21,26%), диффузная астроцитома — 49 (19,29%), олигодендроглиома — 15 (5,9%), олигоастроцитома — 7 (2,76%), другие опухоли вследствие малого количества наблюдений (медуллобластома, субэпендимарная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, ганглиоглиома) — 8 (3,15%), вторичные опухоли (метастазы) — 29 (11,42%).

Распределение вторичных опухолей головного мозга по первичной анатомической локализации злокачественных новообразований в других органах и тканях представлено следующим образом: кожа — 4 (нодулярная меланома); щитовидная железа — 2 (папиллярная карцинома — 1, медуллярная карцинома — 1); молочная железа — 2 (инвазивная карцинома неспецифического типа); легкое — 11 (аденокарцинома — 10, железисто-плоскоклеточная карцинома — 1); сигмовидная кишка — 1 (аденокарцинома); прямая кишка — 1 (аденокарцинома); почка — 5 (светлоклеточная почечно-клеточная карцинома).

Анатомическая локализация первичной опухоли у пациентов с метастазами головного мозга установлена путем анализа клинических данных, указанных в медицинской документации (наличие первичной опухоли и метастазов, их анатомическая локализация, давность диагностики и гистологической верификации опухоли), сопоставления гистологических характеристик метастазов с первичной опухолью (сравнением гистологических препаратов первичной опухоли и метастаза в головном мозге), проведения иммуногистохимического исследования.

В 3 случаях (10,34% от вторичных злокачественных новообразований головного мозга) первичная анатомическая локализация злокачественных новообразований не установлена, иммуногистохимическим методом гистогенез указанных опухолей определен как эпителиальный.

Распределение по степени злокачественности глиальных опухолей: grade IV — 95 (42,22%) пациентов, grade III — 67 (29,78%), grade II — 58 (25,78%), grade I — 5 (2,22%).

Всем пациентам выполнена МРТ на томографе Magnetom Symphony с напряженностью магнитного поля 1,5 Тесла. МРТ головного мозга выполнялась с контрастированием, в трех проекциях (сагиттальной, аксиальной, коронарной), в режимах Т1, Т2, Flair.

Полученные клинические результаты анализировались с использованием программного пакета Statistica for Windows (версия 10). Для количественных параметров рассчитывался комплекс описательных показателей, средние значения, стандартное отклонение, ошибка среднего, минимальные и максимальные значения, медианы и квартили. Сопоставление частотных характеристик (пол, локализация, гистология) качественных показателей проводилось с помощью непараметрических методов χ², χ² с поправкой Йейтса (для малых групп), критерия Фишера. Сравнение количественных параметров (возраст) в исследуемых группах осуществлялось с использованием критериев Манна—Уитни, медианного χ² и модуля ANOVA. Принципиально важные для оценки развития приступов пороговые значения возраста получены с помощью метода построения классификационных деревьев.

Результаты

Наиболее часто встречающимися клиническими проявлениями новообразований головного мозга были головная боль и эпилептические приступы, которые наблюдались в 67,32% (n=171) и 48,03% (n=122) случая соответственно. Более того, первым симптомом заболевания эпилептические приступы выступали в 41,73% (n=106) случаев, а единственным клиническим проявлением — в 9,84% (n=25).

Эпилептические приступы протекали с сохранной осознанностью (головокружение, обонятельные, вкусовые, зрительные, моторные, сенсорные, афатические, «de ja vu», тревоги и страха, слуховые галлюцинации) в 40,16% случаев (n=49), с нарушением осознанности (прекращение деятельности, кистевые и ороалиментарные автоматизмы, атонические) — в 9,84% (n=12), фокальные с эволюцией в тонико-клонические приступы — в 68,85% (n=84). По частоте приступов больные распределились следующим образом: однократный был диагностирован у 42 (34,43%) пациентов, редкие (<1 раза в месяц) — у 44 (36,07%), частые (>1 раза в месяц) — у 26 (21,31%), очень частые (>1 раза в неделю) — у 10 (8,2%). Однократный приступ был выявлен в достаточно высоком проценте случаев. Это может быть связано с последующей быстрой диагностикой новообразования по результатам структурной нейровизуализации и непродолжительным периодом времени до оперативного вмешательства. Риск рецидива приступов при однократном приступе при глиомах головного мозга по данным литературы точно неизвестен, поэтому эпилепсия диагностирована не была. Во всех остальных случаях диагностирована структурная эпилепсия. Для удобства в работе будет использоваться термин «эпилептические приступы».

С целью выделения групп риска развития эпилептических приступов были рассмотрены такие клинико-морфологические факторы, как возраст начала заболевания, пол, гистологическая характеристика опухоли, степень злокачественности, локализация опухоли в ЦНС (соответственно доли головного мозга), вовлечение проводящих путей (комиссур), количество вовлеченных долей головного мозга, латерализация очага поражения соответственно полушарию головного мозга, тип роста опухоли (один очаг, многоочаговое поражение), факт вовлечения коры головного мозга, наличие смещения срединных структур.

Средний возраст начала заболевания составил 47,42± 16,16 года. Выполнен логико-структурный анализ методом построения классификационных деревьев для поиска порогового значения возраста. Получено принципиально важное пороговое значение для возраста, соответствующее 32 и 57 годам, которое делит достоверно различающиеся возрастные группы в зависимости от частоты приступов (табл. 1).

Таблица 1. Частота развития эпилептических приступов у больных различных возрастных групп

Из представленных результатов видно, что у пациентов старше 57 лет частота развития эпилептических приступов достоверно (p<0,001 по критерию χ² при оценке таблицы сопряженности, состоящей из трех возрастных групп с частотой эпилептических приступов в каждой из них) снижается и составляет 30,86%. Отношение риска (OR) для возраста 18—32 года составляет 2,32, для группы пациентов 33—57 лет — 3,15. Более низкий риск развития эпилептических приступов характерен для больных с новообразованиями головного мозга старшей возрастной группы, что согласуется с результатами других исследований [10]. При этом в развитых странах распространенность эпилепсии представляется стабильной в средней возрастной группе и увеличивается после 50 лет [11].

В исследование вошли 146 мужчин, 108 женщин. Эпилептические приступы у мужчин развивались в 48,03% (n=69) случаев, у женщин — в 49,07% (n=53). Статистически значимых различий получено не было.

Частота развития эпилептических приступов достоверно отличалась в зависимости от гистологической характеристики опухолей (p<0,001). У больных с глиальными опухолями эпилептические приступы развивались в 51,11% (n=115) случаев, при метастатических опухолях — в 24,14% (n=7). Наибольшая частота приступов наблюдалась при диффузных астроцитомах, анапластических астроцитомах, олигодендроглиомах, олигоастроцитомах, достигая 69,39% (n=34), 61,11% (n=33), 60,00% (n=9), 57,14% (n=4) случаев соответственно. Наименьшая частота приступов наблюдалась при глиобластомах и метастатических опухолях, составляя 34,78% (n=32) и 24,14% (n=7) случаев соответственно. В группе других опухолей, куда вошли пациенты с малым количеством наблюдений (медуллобластома, субэпендимарная астроцитома, пилоцитарная астроцитома, ганглиоглиома), приступы развивались в 37,50% (n=3) случаев.

Частота развития эпилептических приступов достоверно различалась в зависимости от степени злокачественности опухолей головного мозга (p<0,001). Частота приступов возрастала со снижением степени злокачественности опухоли, составляя 33,68% (n=32) при grade IV, 59,70% (n=40) при grade III, 68,97% при grade II (n=40). При опухолях grade I приступы наблюдались в 60% (n=3) случаев. Снижение частоты развития приступов при опухолях большей злокачественности может быть объяснено более быстрым ростом образований с разрушением проводящих путей. Можно предполагать и иные механизмы эпилептогенеза.

Частота развития эпилептических приступов в зависимости от локализации новообразования представлена в табл. 2.

Таблица 2. Частота встречаемости эпилептических приступов в зависимости от локализации опухоли в ЦНС

Опухоли лобной доли наблюдались в 121 из 254 случаев. При этом приступы при поражении лобной доли развились у 61 (50,41%) из 121 пациента. При отсутствии вовлечения лобной доли в патологический процесс приступы развивались в 45,86% (61 из 133) случаев. Эти различия были статистически незначимы.

При поражении височной доли частота развития приступов составляла 54,95% случаев (61 из 111), при отсутствии вовлечения височной доли — только 42,66% (61 из 143) (p=0,07).

Таким образом, несмотря на отсутствие статистически значимых различий, получена клинически важная информация о том, что у более чем ¹/₂ пациентов с опухолевым поражением височной доли и ¹/₂ больных с опухолевым поражением лобной доли ведущим симптомом болезни является развитие эпилептического приступа.

Поражение затылочной доли характеризовалось развитием приступов только лишь в 20,69% (6 из 29) случаев, что статистически значимо отличалось (p<0,01) от частоты встречаемости при отсутствии вовлечения затылочной доли (развитие эпилептических приступов в 56,5% (116 из 225) случаев).

Получены статистически значимые различия при вовлечении в патологический процесс проводящих путей головного мозга (комиссур) (p<0,001), а также субтенториальной локализации опухоли (p<0,001). В обеих группах вероятность развития приступов снижается.

Таким образом, к факторам, снижающим риски развития эпилептических приступов, относятся вовлечение в патологический процесс затылочной доли головного мозга, проводящих путей (комиссур) и субтенториальная локализация опухоли. К фактору, приводящему к увеличению риска развития приступов, — поражение височной доли головного мозга.

Обращает на себя внимание тот факт, что если отсутствует поражение височной и лобной долей головного мозга, то наблюдается резкое снижение частоты развития приступов (27,45%, n=14).

По локализации поражения головного мозга больные были распределены на две группы: в первую группу вошли пациенты с вовлечением коры больших полушарий головного мозга (n=160), во вторую — с подкорковой локализацией новообразований (n=94). В первой группе эпилептические приступы наблюдались в 60,00% (n=96) случаев, во второй — только лишь в 27,66% (n=26). Это различие было статистически значимым (p<0,001).

По локализации новообразования соответственно полушарию головного мозга больные были распределены на три группы. В первую группу вошли пациенты с левосторонней локализацией очага поражения (n=113), во вторую группу — с правосторонней (n=118), в третью группу — с двусторонним поражением (n=23). Приступы развивались всего лишь в 21,74% случаев при вовлечении в патологический процесс обоих полушарий головного мозга, при левостороннем процессе в 51,33%, правостороннем — в 50,0%. Таким образом, у пациентов с однополушарным опухолевым поражением эпилептические приступы встречались чаще, чем у больных с вовлечением обоих полушарий (p<0,05).

Не было получено статистически значимых различий частоты приступов при солитарном и многоочаговом поражении головного мозга.

При поражении одной доли приступы наблюдались в 54,84% случаев (n=85), при вовлечении в патологический процесс двух долей головного мозга и более — в 37,37% (n=37) (p<0,01) (см. рисунок).

Больная М., 65 лет. Диагноз: анапластическая олигодендроглиома правой лобной доли с прорастанием через мозолистое тело в левую лобную долю.

Клинически эпилептических приступов нет. В лобных долях с обеих сторон с распространением через колено мозолистого тела определяется обширная зона патологического МР сигнала неправильной формы, неоднородно гиперинтенсивная на Т2-ВИ (а, б).

При отсутствии смещения срединных структур приступы развивались чаще — в 58,99% (n=82) случаев, при наличии — реже, в 34,78% (n=40). Получены статистически значимые различия (p<0,001).

Обсуждение

Наиболее значимыми этиологическими факторами эпилепсии во всех регионах России являются травма головы, инсульт, опухоль головного мозга, перинатальная патология и инфекционные заболевания [12]. Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что эпилепсия и эпилептические приступы выступают одним из ведущих клинических проявлений глиальных и метастатических опухолей головного мозга и развиваются в 51,11 и 24,14% случаев соответственно. На высокую частоту развития приступов при новообразованиях головного мозга указывают и результаты других исследований [2].

Значение эпилептических приступов по-разному оценивается в мировой литературе. Наличие приступов, по мнению ряда авторов, является прогностически благоприятным фактором в отношении продолжительности жизни пациентов [6—8]. В обзорной работе S. van Breemen и соавт. и по результатам P. Moots и соавт. [13, 14] было показано, что при приступах пациенты с опухолями головного мозга были моложе, имели менее злокачественные новообразования и выше значения статуса Карновского. X. Fan и соавт. [8] на основании метаанализа, включавшего 11 исследований и 2088 пациентов сделали вывод, что приступы выступают независимым прогностическим фактором с более благоприятным прогнозом (продолжительность жизни) при их развитии у больных с диффузными глиомами. Однако есть и противоположное мнение. A. Rigamonti и соавт. [15] установлено, что у больных с глиобластомами наличие приступов не оказывает влияния на продолжительность жизни. В то же время не вызывает сомнения, что наличие эпилептических приступов у больных с глиомами головного мозга оказывает существенное влияние на качество жизни этих пациентов [16, 17], которое значительно ниже по сравнению со здоровыми людьми.

Следовательно, поиск и выделение клинико-морфологических прогностических факторов, определяющих риски развития эпилептических приступов у больных с новообразованиями головного мозга, позволит определить группы риска, осуществлять за ними динамическое наблюдение.

По результатам нашего исследования, факторами, которые оказывают влияние на развитие эпилептических приступов, являются возраст пациента, гистологическая характеристика, степень злокачественности, локализация и рапространенность онкологического процесса и вовлеченность коры головного мозга.

По нашим данным, более молодой (<57 лет) возраст является независимым фактором риска развития эпилептических приступов. Это согласуется с результатами других исследований. По результатам G. Kaloshi и соавт. [10], в возрасте старше 60 лет эпилептические приступы развивались в 47% случаев, в молодом возрасте — в 85%. О той же тенденции в частоте возникновения эпилептических приступов, связанной с увеличением возраста, говорится в работе группы других авторов, так, в возрасте старше 55 лет вероятность развития приступов снижается в 2 раза [18].

Наиболее эпилептогенными опухолями являются нейронально-эпителиальные опухоли: дисэмбриопластические нейроэпителиальные опухоли, ганглиоглиомы. В работе M. Kerkhof и C. Vecht [19] частота эпилепсии при дисэмбриобластических нейроэпителиальных опухолях достигает 80—100%, глиомах низкой степени злокачественности — 65—85%, глиомах высокой степени злокачественности (глиобластомах) — 30—60%. K. Chaichana и соавт. [18] отметили, что для анапластических астроцитом характерны приступы в предоперационном периоде (p=0,03). Снижение частоты развития эпилептических приступов при возрастании степени злокачественности получено и в нашем исследовании. Нами также было показано, что наибольшая частота приступов характерна для диффузных и анапластических астроцитом, олигодендроглиом, олигоастроцитом.

Xing Su и соавт. [20] на основании мета-анализа публикаций была выявлена связь между локализацией опухоли и риском развития приступов. Авторами было показано, что при лобной локализации опухоли развитие приступов более характерно, чем при затылочной локализации. В нашем исследовании также отмечено, что при локализации новообразования в затылочной доле головного мозга, субтенториальном расположении, а также при вовлечении проводящих путей (комиссур) частота развития эпилептических приступов снижается, хотя наибольшая их частота встречается при поражении височной доли.

Полученные нами данные подтверждаются и другими авторами [18, 21]. Так, показано, что факторами, приводящими к развитию приступов, являются вовлечение в патологический процесс височных долей головного мозга и супратенториальная локализация опухоли [21] и коры головного мозга [18].

Важным фактором риска развития эпилептических приступов является размер новообразования. Увеличение размеров опухоли связано со снижением вероятности развития эпилепсии. По данным K. Chaichana и соавт. [18], при размере новообразования >3 см вероятность развития эпилепсии снижается в 3 раза.

Таким образом, по данным нашего исследования, клинико-морфологическими факторами, которые способствуют возникновению эпилептических приступов у пациентов с новообразованиями головного мозга, являются более молодой возраст (до 57 лет), гистологическая характеристика, соответствующая диффузным и анапластическим астроцитомам, олигодендроглиомам, олигоастроцитомам, I—III степень злокачественности, поражение одной доли и одного полушария, височной и лобной долей, вовлечение коры головного мозга.

Заключение

Эпилепсия и эпилептические приступы являются одним из ведущих клинических проявлений новообразований головного мозга, развиваются в 51,11 и 24,14% случаев при глиальных и метастатических опухолях головного мозга. К факторам риска развития эпилептических приступов относятся более молодой возраст (до 57 лет), гистологическая характеристика, соответствующая диффузным астроцитомам, анапластическим астроцитомам, олигодендроглиомам, олигоастроцитомам, степень злокачественности grade I—III, поражение височной доли, вовлечение коры головного мозга. К факторам, снижающим риски развития приступов, относятся возраст старше 57 лет, гистологическая характеристика, соответствующая глиобластомам и метастатическим опухолям, степень злокачественности grade IV, подкорковая локализация образования, поражение затылочной доли, вовлечение в патологический процесс проводящих путей (комиссур), субтенториальная локализация опухоли, отсутствие поражения височной и лобной долей головного мозга, вовлечение в патологический процесс обоих полушарий головного мозга, поражение двух долей головного мозга и более, наличие смещения срединных структур.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.