Первое описание синдрома беспокойных ног (СБН) относится к 1675 г. и принадлежит Томасу Уиллису. Для его лечения он предлагал использовать опиоиды. Ранее описание похожих симптомов можно найти в древних китайских и греческих трактатах. Термин «синдром беспокойных ног» впервые ввел в обращение Карл Экбом в 1945 г., что дало толчок к изучению этой проблемы. К. Экбом в своих работах отметил наследственный характер заболевания, а также его связь с анемией, дефицитом витамина B12 и беременностью. Случаи развития СБН у больных с почечной недостаточностью были описаны позже — в 1953, 1966 гг. [1]. Учитывая вклад обоих ученых в описание заболевания, СБН нередко обозначают как болезнь Уиллиса—Экбома. Е. Лагарези установил связь между СБН и периодическими движениями ногами и впервые продемонстрировал эффективность препаратов леводопы для коррекции СБН. В 1990 г. были опубликованы первые диагностические критерии СБН, которые затем пересматривались в 1995, 2003, 2012 гг. Последние диагностические критерии относятся к 2014 г., в них были включены особенности постановки диагноза у детей [2].
Эпидемиология
Средняя распространенность СБН в европейской и североамериканской популяции среди взрослых составляет 5—10% с развитием синдрома средней или тяжелой степени тяжести у 2—3% населения [3, 4]. Считается, что у представителей неевропейской расы заболевание встречается значительно реже (0,1—3,3%), что объясняется генетическими факторами, социокультуральными особенностями и факторами внешней среды [5—7]. Женщины среднего возраста страдают СБН в 2 раза чаще по сравнению с мужчинами [8, 9]. СБН встречается в любом возрасте, его распространенность увеличивается после 20 лет и достигает максимума (у 20% населения) в 80-летнем возрасте [10—12]. Распространенность синдрома в детской практике составляет 2—4%, большинство (70—80%) этих случаев относится к семейным вариантам заболевания [12, 13]. СБН часто наблюдается у беременных женщин: у 1 из 3 отмечаются подобные жалобы, преимущественно в III триместре [11]. При этом риск развития СБН в более позднем возрасте у таких женщин повышается в 4 раза [14].
СБН — сенсомоторное расстройство, характеризующееся непроизвольными движениями в конечностях, преимущественно в ногах, которые возникают в период покоя (чаще в первой половине ночи) и спровоцированы неприятными ощущениями в них. Наиболее часто с подобными жалобами пациенты обращаются к неврологам (специалистам по экстрапирамидной патологии), а также сомнологам, поскольку нарушение сна — практически обязательное осложнение СБН. Нередко такие пациенты встречаются на приеме у гематолога, нефролога, ревматолога.
Патогенез
Развитие СБН связывают с несколькими факторами, среди которых основными считают наследственную предрасположенность, дисфункцию дофаминергических систем, нарушение метаболизма железа.
Наследственная предрасположенность прослеживается более чем у 40% пациентов. СБН ассоциируется с полиморфизмом в генах MEIS1, BTBD9, MAP2K5, LBXCOR1 [15]. Описаны аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный типы наследования [15]. Риск развития СБН среди родственников первой линии возрастает в 6—7 раз по сравнению с популяцией [16]. Более того, близнецовые исследования демонстрируют высокую конкордантность [17].
Механизмы дофаминергической дисфункции в патогенезе заболевания стали активно изучать с момента применения леводопы для лечения СБН. Результаты исследований содержания дофамина в ЦСЖ у пациентов с СБН не отличаются от группы контроля [18], но вместе с тем отмечается повышение активности тирозингидроксилазы, участвующей в синтезе дофамина, а также уровня его метаболитов ортометилдофамина и гомованилиновой кислоты [19, 20]. При аутопсии количество нейронов черной субстанции в отличие от болезни Паркинсона (БП) оставалось в пределах нормы [21], но при позитронно-эмиссионной томографии определяется снижение количества переносчиков дофамина [21, 22]. Кроме того, в посмертных исследованиях выявляется уменьшение количества D2 рецепторов, коррелирующее с повышением уровня тирозингидроксилазы и снижением уровня железа в черной субстанции [19]. Таким образом, в отличие от БП при СБН страдают преимущественно постсинаптические механизмы. В ряде работ показано изменение зоны A11 гипоталамуса, находящейся вблизи супрахиазмального ядра — важнейшего регулятора циркадных ритмов. От этой области начинаются нисходящие дофаминергические проекции к спинному мозгу, модулирующие активность сегментарного аппарата спинного мозга и/или прохождение сенсорной импульсации через спинной мозг [23, 24], что, вероятно, определяет суточный характер появления симптомов. Кроме того, синтез дофамина сам по себе имеет циркадные флюктуации. Предполагают, что в развитие СБН вовлечены и другие нейротрансмиттерные системы. Высокая клиническая эффективность опиоидов и противоэпилептических препаратов свидетельствует о вовлечении опиоидной, ГАМКергической систем. Есть экспериментальные исследования, подтверждающие роль дисфункции нейромедиаторных систем норадреналина, глутамата, аденозина и гипокретина [25—27].
В патогенезе СБН доказано нарушение метаболизма ионов железа. Данные МРТ свидетельствуют о снижении уровня железа в среднем мозге у таких больных по сравнению с возрастным контролем, коррелирующим со степенью тяжести клинических проявлений [28]. В посмертных исследованиях выявлено значительное уменьшение Н-ферритина и концентрации белка, регулирующего обмен железа [29]. Уровень ферритина в крови также коррелирует с тяжестью клинических симптомов [21], что используется при лечении больных СБН. Вероятно, имеется как нарушение транспорта ионов железа через гематоэнцефалический барьер, так и уменьшение нейрональных рецепторов к трансферрину [30]. Считается, что ионы железа участвуют в механизмах развития СБН через влияние на дофаминергическую систему. В ряде экспериментальных исследований выявлено, что низкий уровень железа приводит к дисрегуляции моноаминергических систем (дофаминергической и серотонинергической) [19]. Железо является кофактором тирозингидроксилазы и принимает участие в регуляции активности D2 рецепторов [31]. Снижение уровня железа, вероятно, играет ключевую роль в частом развитии СБН при беременности, особенно на поздних сроках. Вместе с тем большую роль играют изменения гормонального статуса, колебания уровня эстрогенов и пролактина, который может оказывать влияние на дофаминергическую нейротрансмиссию [32].
Клиника и диагноз
Диагноз СБН является клиническим и устанавливается на основании диагностических критериев [2], которые включают в себя 4 подтверждающих симптома и 1 дифференциально-диагностический.
Согласно данным критериям, обязательными симптомами для постановки диагноза являются:
1. Императивная потребность совершать движения ногами, обычно, но не всегда сопровождаемая или вызываемая неприятными ощущениями в ногах.
2. Императивная потребность совершать движения ногами и сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах, которые начинаются или ухудшаются в покое, например в положении лежа или сидя.
3. Императивная потребность совершать движения ногами и сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах, которые частично или полностью облегчаются движением, например растяжением мышц или ходьбой, по меньшей мере, до тех пор, пока оно продолжается.
4. Императивная потребность совершать движения ногами и сопровождающие ее неприятные ощущения в ногах, возникающие или усиливающиеся в покое или при инактивации, которые появляются или усиливаются в вечернее или ночное время.
5. Возникновение вышеуказанных симптомов невозможно связать с другим медицинским или поведенческим расстройством (например, мышечным спазмом, позиционным дискомфортом, миалгией, венозным стазом, отеком ног, стереотипным постукиванием стопой).
Критерии имеют высокую (86%) чувствительность и с учетом 5-го критерия высокую специфичность, превышающую 90% [1]. Клинические проявления СБН можно свести к 2 основным симптомам: неприятные сенсорные ощущения в ногах и аномальная двигательная активность. Очень важно при установлении диагноза дать возможность пациенту как можно точнее описать свои ощущения и последовательность их появления. Чаще всего пациенты характеризуют неприятные ощущения в ногах как удар электрического тока (43%), жжение (29%), покалывание (30%), зуд (18%), «ползание мурашек». От 24 до 61% пациентов описывают эти ощущения как болезненные [33—35]. Для диагностики очень важна точная локализация неприятных ощущений. В 60—70% случаев это верхняя часть голени, но они могут распространяться вверх на бедро и вниз к стопе (43%), на верхние конечности (25—39%). Патологические ощущения преимущественно локализуются в глубине голеней (86%), имеют двусторонний характер (64%) и симметричны (76%) [33, 36]. Неприятные ощущения заставляют пациента совершать целенаправленные движения: сгибать/разгибать ноги, ворочаться, вставать и ходить, массировать ноги, делать ванночки с теплой или холодной водой. Во время движений неприятные ощущения проходят или значительно уменьшаются, но в покое возвращаются вновь. Необходимость совершать движения ногами появляется в покое, в положении лежа или сидя, особенно когда пациент не может изменить свое положение, например в самолете с пристегнутым ремнем, в театре, на совещании. Поэтому вопрос о возможности пациента совершать длительные перелеты, посещать театры, заседания является диагностически важным. В то же время, когда пациент чем-то занят, например работает на компьютере, рисует, пишет, симптомы уменьшаются. Это важное отличие от позиционного дискомфорта, появляющегося в положении сидя с перекрещенными ногами, когда пациент чем-то увлеченно занят. У некоторых пациентов неприятные ощущения в ногах не требуют совершать движения ногами, это наиболее сложные варианты СБН для диагностики. Неприятные ощущения в ногах имеют суточную периодичность: максимально проявляются в период с 12 до 2 ч ночи, минимально — в утренние часы. При прогрессировании заболевания симптомы появляются в более ранние, вечерние, часы и даже днем.
Наряду с произвольными движениями ногами у пациентов с СБН в 80% случаев отмечаются непроизвольные периодические движения ногами (ПДН) [37—39]. Эти движения заключаются в сгибании и разгибании в голеностопном суставе, пальцах, колене, реже тазобедренном суставе. Максимально ПДН представлены в период, когда пациент ложится в постель, засыпает, но могут сохраняться и во время сна. Пациент обычно описывает их как непроизвольные повторяющиеся серии подергиваний ног длительностью 5—10 с. Интервал между сериями движений составляет от 5 до 90 с (обычно 20—40 с) [40]. Пациенты далеко не всегда замечают подобные движения, как и их партнеры. В этом случае зарегистрировать ПДН можно с помощью полисомнографии. В среднем пациенты совершают 5—15 ПДН за 1 ч [37, 40—42]. ПДН не является специфичным симптомом СБН и нередко встречается изолированно у людей старше 45 лет, а также при ряде заболеваний, например, паркинсонизме, нарколепсии, синдроме обструктивного апноэ, лечении антидепрессантами. Убедительных данных о корреляции тяжести СБН и количества ПДН нет. В то же время количество движений ногами важно с диагностической точки зрения при проведении иммобилизационного теста (англ.: suggested immobilization test). Во время теста пациенту предлагается находиться в положении лежа на кровати, согнув колени под углом 45°, в течение 1 ч, перед сном (после 9 ч вечера). Тест считается положительным при появлении дискомфорта в ногах и ПДН, превышающих 5 движений в час. ПДН сопровождаются изменениями сердечного ритма, артериального давления, электроэнцефалографии [43—47], что повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [46, 48, 49]. По данным ряда исследований, риск артериальной гипертензии повышается в 1,15—1,96 раза [50]. Повышение риска гипертонии связывают не только с ПДН, но и с отсутствием физиологического снижения давления во время сна.
СБН у большинства (75%) пациентов приводит к серьезным нарушениям сна — с трудностями засыпания, прерывистым сном и уменьшением его продолжительности [51, 52]. Несмотря на снижение качества сна, избыточная дневная сонливость редко встречается. Чаще пациенты жалуются на слабость, снижение концентрации внимания, депрессию, тревожные расстройства [53].
Традиционно СБН делят на первичный (идиопатический) и вторичный (коморбидный). Первичный СБН может быть спорадическим или носить наследственный характер. Для него характерно более раннее начало и прогрессирующее течение с периодами ремиссии и ухудшения. В большинстве случаев со временем отмечается тенденция к нарастанию симптомов [54, 55]. Спонтанные ремиссии могут продолжаться от нескольких дней до нескольких лет.
Вторичный СБН может встречаться при более чем 20 различных заболеваниях. Наиболее часто при уремии (у 15—68% пациентов [53]), тревожно-депрессивных расстройствах, железодефицитной анемии, недостатке витамина B12 и фолиевой кислоты, БП, полинейропатии (ПН), заболеваниях щитовидной железы, ревматоидном артрите, фибромиалгии, хронической венозной недостаточности. Такой широкий спектр заболеваний, при которых встречается СБН, может говорить о том, что, возможно, они играют роль своеобразного триггера в реализации скрытой наследственной/врожденной патологии. СБН в 12—40% случаев встречается при ПН, чаще при вовлечении тонких немиелинизированных волокон, при диабете [50, 56, 57]. Вторичный СБН развивается в более позднем возрасте, степень его тяжести коррелирует с течением основного заболевания, спонтанные ремиссии нехарактерны [58].
СБН следует дифференцировать с акатизией, для которой нехарактерны суточный ритм, сенсорные ощущения, но свойственны чувство внутреннего беспокойства и наличие в анамнезе приема нейролептиков. Для ночных крампи в отличие от СБН специфичны внезапные болезненные сокращения мышц, обычно одностороннего характера, при отсутствии сенсорных расстройств. Следует различать вторичный СБН при ПН и сенсорные симптомы в виде боли и парестезии при ПН. Сенсорные расстройства при ПН обычно преобладают в стопах, носят поверхностный характер, не имеют четкого суточного ритма, хотя могут усиливаться в вечернее и ночное время, нарушая сон, не облегчаются движениями ног, не сопровождаются ПДН, но сопровождаются объективными нарушениями чувствительности.
Диагноз первичного СБН ставится путем исключения его вторичного характера, прежде всего железодефицитных состояний, почечной недостаточности, ПН [59].
Для вторичного СБН, связанного с дефицитом железа, характерно снижение уровня ферритина в сыворотке крови (норма выше 50 мг/л) даже при отсутствии снижения гемоглобина или сывороточного железа. Для исключения почечной патологии необходимо исследовать уровень креатинина в суточной моче, а также сывороточного креатинина. Для подтверждения ПН необходимо проведение электронейромиографического исследования с изучением параметров проведения по двигательным и чувствительным волокнам, а при необходимости — биопсии нерва. Полисомнографическое исследование может быть рекомендовано в сложных клинических случаях, а также у детей.
Лечение
При определении тактики лечения СБН нужно, прежде всего, определить степень его тяжести и влияние на качество жизни. Только 20% пациентов требуют назначения специфической терапии [60]. Прежде чем начинать медикаментозную терапию, необходимо установить и при возможности устранить факторы риска: железодефицитные состояния, тревожно-депрессивные расстройства, физическую активность в вечернее время, прием стимуляторов в вечернее время, таких как кофе, чай, алкоголь, никотин, прием всех классов антидепрессантов (особенно селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина), нейролептиков, препаратов лития, антигистаминных препаратов, бета-блокаторов, метоклопрамида. У пожилых людей усиление проявлений СБН нередко связано с применением лекарственных средств.
Целесообразно рекомендовать исключение стрессовых ситуаций, прогулки перед сном, регулярные дневные физические нагрузки, проветривание комнаты перед сном, ложиться в постель непосредственно перед сном, теплые ножные ванночки или легкий массаж/вибромассаж ног перед сном; скорректировать уровень ферритина на уровне не менее 50 или даже 75 мкг/мл. Для этого рекомендовано использовать таблетированные препараты железа в течение 3 мес с последующим контролем уровня ферритина. Обычно используют сульфат железа в дозе 325 мг совместно с витамином C (200 мг) 2 раза в день (для улучшения всасывания железа). И только в случае неэффективности пероральной терапии или при очень низком уровне ферритина (ниже 35 мкг/л) следует рекомендовать внутривенное введение препаратов железа. Инъекции проводят в условиях стационара из-за опасений развития анафилактического шока. Меньшим риском аллергической реакции и доказанным в двойном плацебо-контролируемом исследовании эффектом обладает карбоксимальтоза железа [61, 62]. Рекомендованная доза 1000 мг/сут однократно или разделенная на два приема в течение 5—7 дней. Контроль лабораторных анализов через 4—6 нед после инфузий.
В качестве специфической терапии СБН используют дофаминергическую терапию (агонисты дофаминовых рецепторов, леводопа), противоэпилептические препараты, опиоиды. Специфическая терапия назначается в случае умеренного и тяжелого СБН (снижение качества жизни, выраженные нарушения сна, социальная и бытовая дезадаптация). На постоянной основе препараты должны приниматься, если симптомы развиваются практически ежедневно. Препараты также могут использоваться эпизодически в качестве превентивной терапии при необходимости длительной иммобилизации (при длительном авиаперелете, проведении медицинских процедур). Для первичного СБН характерны спонтанные ремиссии [63, 64], в период которых необходимо уменьшать или даже прерывать терапию.
При назначении специфической терапии важно:
начинать терапию с минимальных доз препаратов;
повышать дозу постепенно, стараться удерживать на меньших дозах и не превышать максимально рекомендованную дозу при этом заболевании (особенно дофаминергических препаратов);
информировать пациента, что применяемая терапия носит симптоматический характер и должна улучшать качество жизни, но не всегда способна полностью избавить от симптомов заболевания, и что стремление к повышению дозы до полного исчезновения всех симптомов сопряжено с риском развития тяжелых побочных эффектов.
Препаратами первого ряда являются агонисты дофаминовых рецепторов (АДР). Клинические исследования, доказывающие эффективность применения при СБН, проведены для всех трех неэрголиновых АДР: прамипексола, ропинерола, ротиготина. АДР способны уменьшать симптомы СБН, количество периодических движений ногами, сокращать длительность периода засыпания, но не влияют на качество и продолжительность сна. Эффективность дофаминергической терапии отмечается у 60—75% пациентов [65]. Клиническая эффективность АДР является дополнительным критерием диагноза СБН. Однако отсутствие реакции на дофаминергическую терапию не является фактором исключения диагноза [53]. В ряде исследований показана эффективность АДР в отношении тревоги и депрессии при СБН [66, 67]. В отличие от болезни Паркинсона АДР используют в малых дозах, с постепенной титрацией. Рекомендованная доза для прамипексола составляет 0,5—0,75 мг (стартовая доза 0,125 мг); для ропинерола — 2—3 мг (стартовая доза 0,25 мг); для ротиготина — 2—3 мг (стартовая доза 1—2 мг) [68]. АДР назначаются однократно за 1—2 ч до появления СБН. В ряде исследований была отмечена большая безопасность в отношении риска развития аугментации АДР пролонгированного действия [69, 70]. Среди побочных эффектов АДР отмечают тошноту, дневную сонливость, головную боль, ортостатические эпизоды, риск развития импульсивно-компульсивных расстройств (ИКР) — игромании, компульсивного шоппинга, гиперсексуальности, переедания. Риск развития импульсивно-компульсивных расстройств повышается с дозой АДР, больше характерен для женщин и лиц, имеющих в анамнезе компульсивные расстройства [71]. По данным исследований, ИКР встречается у каждого 5-го пациента, получающего АДР [60].
Леводопа была первым препаратом, использованным для лечения СБН. В малых (100—200 мг/сут) дозах препараты леводопы могут быть рекомендованы для лечения как на регулярной основе, так и в качестве эпизодического применения с превентивной целью. Однако риск развития аугментации при длительном применении у леводопы выше, чем у АДР, поэтому в настоящее время ее не рекомендуют в качестве препарата для постоянной терапии [68].
Среди противоэпилептических препаратов используются габапентин, прегабалин, клоназепам. Габапентин рекомендован в дозах 600—1200 мг/сут [72—77] 1 раз в день за 1—2 ч до сна или 2 раза в сутки, если симптомы беспокоят в течение дня. По данным европейских исследований, предпочтение отдается габапентину с постепенным высвобождением — энакарбилу [78, 79]. Риск развития аугментации при применении габапентина значительно меньше, поэтому, согласно последним рекомендациям Международной группы по изучению синдрома беспокойных ног и Европейской группы по изучению синдрома беспокойных ног, габапентин может быть рекомендован в качестве препарата первой линии [80] терапии СБН, особенно у пациентов с высоким риском аугментации. К преимуществам габапентина по сравнению с АДР можно отнести улучшение продолжительности и качества сна, а также отсутствие риска ИКР. Среди побочных эффектов чаще всего встречаются сонливость, головокружение, головная боль, слабость, повышение веса. Прегабалин рекомендован в суточной дозе 150—450 мг, начиная с 75 мг за 1—3 ч до сна. Прегабалин обладает теми же преимуществами перед АДР, что и габапентин. Габапентин и прегабалин могут быть предпочтительны для пациентов с болевым СБН [81]. Габапентин и прегабалин в меньшей степени влияют на периодические движения ногами по сравнению с АДР [81]. Клоназепам не рекомендован в качестве препарата первой линии терапии СБН в связи с большим количеством побочных эффектов, риском развития толерантности и формирования лекарственной зависимости. Эффективность препарата в отношении специфических сенсорных и двигательных симптомов значительно ниже. Клоназепам может быть использован в качестве дополнительного средства при ухудшении состояния, выраженных нарушениях сна.
Опиоидные препараты (трамадол, кодеин, метадон, оксикодон) рассматриваются как препараты второй линии при резистентности к АДР, а также при тяжелом синдроме аугментации. Их применение ограничено риском развития зависимости, тяжелых запоров, седативным эффектом, а также необходимостью выписывания препаратов на рецептурном бланке строгой учетности.
Основной проблемой долгосрочной терапии дофаминергическими препаратами является развитие аугментации, которая была впервые описана в 1996 г. при лечении препаратами леводопы [82]. Аугментация проявляется в усилении тяжести клинических симптомов, их более раннем появлении (в раннее вечернее время, днем), вовлечении других частей тела (бедер, туловища, рук), усилении периодических движений ногами [69, 83]. Эффект от препарата укорачивается. Риск развития аугментации увеличивается с повышением дозы и длительности приема АДР или леводопы [84, 85], поэтому превентивная стратегия в виде назначения дофаминергической терапии только при значимых симптомах и в минимальной дозе считается основной для предупреждения осложнений [69]. Риск развития аугментации в краткосрочных исследованиях составил 10% [86, 87], в двух исследованиях, продолжавшихся более 10 лет, — 68% [88, 89]. Аугментация может развиться и при приеме препаратов других классов, но значительно реже. Недавний метаанализ [90], включающий 60 исследований, показал, что риск развития аугментации при приеме леводопы составляет 27%, АДР — 6%, габапентина и прегабалина — 0,9%. При приеме АДР краткосрочного действия риск аугментации составил 7,2%, препаратов с замедленным высвобождением (ротиготин-пластырь) — 1,7% [90]. Среди факторов риска аугментации отмечают низкий уровень железа, большую тяжесть симптомов СБН на начало терапии, пожилой возраст, наследственную предрасположенность [91].
При развитии аугментации умеренной степени тяжести рекомендуют [69]:
— более ранний прием АДР, если симптомы развиваются в вечернее время;
— разделить суточную дозу АДР на 2 приема (первый прием — в дневные часы, второй — перед сном), если симптомы появляются днем;
— перейти на АДР пролонгированного действия;
— добавить кодеин/парацетамол за 30—60 мин до времени начала симптомов;
— заменить АДР габапентином/прегабалином.
При развитии тяжелой аугментации рекомендована замена АДР габапентином/прегабалином. В этом случае может использоваться тактика постепенной отмены АДР и одновременного назначения габапентина/прегабалина или резкой (реже постепенной) отмены АДР на 8—10 дней с последующим назначением габапентина/прегабалина. Резкая отмена препарата может привести к парадоксальной реакции при аугментации со значительным улучшением симптоматики [69]. Для облегчения состояния на время отмены рекомендуют прием парацетамола несколько раз в день. При неэффективности габапентина/прегабалина назначают опиоиды [69, 92]. В резистентных случаях можно использовать комбинации габапентина/прегабалина и малых доз АДР. Для коррекции тяжелой инсомнии добавляют клоназепам [69, 80].
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.