По заключению Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет (СД) является ведущей причиной слепоты, почечной недостаточности, острого коронарного синдрома, инсульта и ампутаций нижних конечностей. За последние 3 десятилетия распространенность СД 2-го типа (СД2) резко возросла [1].
Неврологические осложнения СД изучаются достаточно давно, из них наиболее изученной является периферическая нейропатия. Однако, несмотря на успехи изучения патогенеза периферической нейропатии, методы эффективной фармакологической коррекции остаются еще крайне малочисленными. Недостаточно изученной остается диабетическая энцефалопатия (ДЭ), которую можно определить как поражение головного мозга при СД вследствие сочетания васкулярного и неваскулярного факторов, в основе которых лежат гипергликемия, эпизоды гипогликемии, инсулинорезистентность клеток головного мозга, проявляющееся когнитивным снижением и очаговыми или диффузными изменениями вещества головного мозга [2]. Если в недавнем прошлом патогенез ДЭ рассматривался главным образом с точки зрения васкулопатии, приводящей к ишемическому повреждению, то последующие исследования показали многофакторность ДЭ. В настоящее время одним из значимых механизмов повреждения мозга при различных по патогенезу заболеваниях является аутоиммунное воспаление.
СД2 — значимый фактор риска ишемического инсульта и когнитивного снижения [3, 4], но, говоря о сосудистой патологии головного мозга, следует отметить, что при относительно хорошей изученности и определенности лечебной и профилактической стратегии при патологии крупных сосудов, требует совершенствования тактика ведения пациентов с болезнью церебральных мелких сосудов (БЦМС) [5]. Изучение ассоциации СД2 с БЦМС позволило обнаружить связь СД2 с лакунарным инсультом и нарушением фракционной анизотропии белого и серого вещества, которая является маркером их микроструктурного поражения [6]. Признавая СД2 одной из причин БЦМС, следует рассмотреть сегодняшние взгляды на патогенез и стратегию профилактики БЦМС. Одним из важнейших факторов патогенеза БЦМС, кроме нарушения гемоциркуляции и ишемии, рассматривается аутоиммунное воспаление как результат повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нарушения работы глимфатической системы [7, 8]. Эти данные остро ставят вопрос о безопасности многих ноотропов и нейропротекторов в условиях гиперактивности иммунной системы мозга и периферической иммунной системы и поиска средств, способных оказывать как гемореологический, так и иммуномодулирующий эффект [9].
Как препараты с высоким потенциальным эффектом при БЦМС рассматриваются ингибиторы фософодиэстеразы-5, обладающие мультимодальным терапевтическим действием [10], одним из которых является дипиридамол, более 60 лет эффективно используемый в клинической практике.
Эндогенный нуклеозид аденозин контролирует воспаление и предотвращает повреждение органов. Одним из механизмов действия дипиридамола является блокада поглощения клетками эндогенного аденозина и увеличение его концентрации во внеклеточной среде. Изучение повреждения органов при экспериментальной эндотоксемии у человека показало, что 7-дневное пероральное лечение дипиридамолом увеличивает концентрацию циркулирующего аденозина и усиливает противовоспалительный ответ, что обусловлено более быстрым снижением уровня провоспалительных цитокинов [11].
Установлено наличие корреляции протеинурии с когнитивным снижением, что объясняется одновременной патологией мелких сосудов головного мозга и почек [12]. «Утечка» протеинов плазмы через сосудистую стенку проявляется появлением альбумина в моче, а «утечка» протеинов в ткань головного мозга (нарушение ГЭБ) проявляется когнитивным снижением вследствие развития аутоиммунного воспаления. Обследование пациентов с диабетической нефропатией показало, что аспирин и/или дипиридамол значительно снижают протеинурию при диабетической нефропатии, причем наиболее выраженный эффект наблюдается при комбинации этих двух препаратов [13]. Результаты исследования свидетельствуют о противовоспалительном эффекте обоих препаратов и положительном влиянии на гематотканевые барьеры. На модели стрептозоцин-индуцированного диабета показано, что дипиридамол предупреждает прогрессирование диабетической нефропатии за счет повышения уровня аденозина, подавляющего воспаление и апоптоз [14].
Авторы другого исследования установили, что дипиридамол (100 мг 4 раза в день) может ослаблять хроническое воспаление, связанное с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) типа 1, за счет увеличения уровня внеклеточного аденозина и значительного снижения числа активированных Т-клеток у людей с ВИЧ-1, получающих противовирусную терапию [15].
Воспаление играет важную роль как в развитии атеросклероза и тромбоза, так и прогрессировании острого инсульта. Дипиридамол позволяет снизить частоту повторных инсультов без увеличения риска кровотечения, так как помимо антиагрегантной способности оказывает положительное влияние на эндотелий сосудов и воспаление. В случае возникновения инсульта активация нейропротективных механизмов, актуальных для вторичной профилактики, может оказать протективный эффект при повторной ишемии (подавление воспалительных процессов, прямое или косвенное влияние на тромбобразование и эндотелий) [16, 17].
Совокупность современных данных свидетельствует об эффективности дипиридамола не только как антиагреганта, но и как иммуномодулятора, подавляющего тканевое воспаление, которое является одним из ключевых звеньев патогенеза БЦМС, часто ассоциированной с СД2.
Весьма важным практическим аспектом препарата, назначаемого на многие годы, является вопрос безопасности. Метаанализ исследований эффективности и безопасности (частота кровотечений) профилактики инсульта нескольких лекарств (аспирин, аспирин + дипиридамол, аспирин + клопидогрель, аспирин + варфарин, цилостазол, варфарин и тиклопидин) показал, что аспирин в комбинации с дипиридамолом является оптимальной терапией, улучшающей исходы и выживаемость пациентов с ишемическим инсультом [18]. Из наиболее популярных антиагрегантов, согласно информации сайта Drugs.com, дипиридамол имеет 42 больших лекарственных взаимодействия, 95 — умеренных и 11 — малых [19]; клопидогрел — 58 больших взаимодействий, 150 умеренных, 17 малых [20]; аспирин — 47 больших, 226 умеренных, 46 малых [21], что согласуется с данными вышеприведенного метаанализа.
Имеющиеся в литературе данные о позитивном влиянии альфа-липоевой кислоты (АЛК) на когнитивные функции [22—25] за счет не только антиоксидантного эффекта, но и за счет повышения инсулиночувствительности нейронов и противовоспалительного эффекта позволяют предположить ее эффективность при когнитивных нарушениях у пациентов с СД2. Следует подчеркнуть, что нарушение чувствительности нейронов и глиальных клеток инсулину (инсулинорезистентность) является одной из причин нейродегенерации не только при СД, но и при болезни Альцгеймера [26].
Цель исследования — изучить влияние АЛК на когнитивные функции у пациентов с инсулиннезависимым СД2 и полинейропатией толстых волокон.
Материал и методы
Всего отбор для включения в исследование прошли 156 пациентов с диагнозом «СД-2».
Критерии включения: СД2, возраст 40—75 лет, отсутствие жалоб на нарушение памяти, скорость клубочковой фильтрации более 60 мл/мин/1,73м2 (по CKD), отсутствие жалоб на нарушение чувствительности, боль и снижение силы в конечностях; подписанное информированное согласие пациента для участия в исследовании.
Критерии невключения: инсулинопотребный СД2, перенесенный инсульт, инфаркт миокарда, нарушение сердечного ритма (фибрилляция предсердий), наличие гематологических, онкологических, инфекционных заболеваний, перенесенная тяжелая травма мозга или операция на головном мозге, высокий уровень алекситимии [27], отказ от подписания информированного согласия пациента для участия в исследовании, наличие других эндокринных заболеваний, скорость клубочковой фильтрации ниже 60 мл/мин/1,73м2 (по CKD).
Соответствовали критериям включения 98 больных. Критерии исключения имели 15 больных, отказались от участия в исследовании по разным причинам — 5 человек, в итоге в исследование было включено 78 пациентов с СД2 (рис. 1).
Дизайн исследования.
Для оценки когнитивных функций использован MoCA-тест. Для оценки функции толстых волокон и подтверждения полинейропатии оценивали вибрационную чувствительность нижних конечностей с помощью виброметра Somedic в одинаковых для всех пациентов точках голени и стопы.
Пациенты были рандомизированы в две группы, которые значимо не отличались по возрасту, уровню гликемии, гликированному гемоглобину, длительности заболевания, когнитивному статусу и показателям вибрационной чувствительности — визит 1 (табл. 1). Первый этап наблюдения и лечения (8 нед): 1-я группа (n=37) получала базовую терапию СД2 (пероральные гипогликемические средства) плюс таблетки АЛК (использовали препарат берлитион («Берлин-Хеми АГ/Менарини Групп», Германия) 600 мг в сутки, 2-я группа (n=41) получала только базовую терапию СД2 (пероральные гипогликемические средства). Через 8 нед проведена оценка когнитивного статуса и вибрационной чувствительности (визит 2). Второй этап (8 нед): 1-я группа продолжала прежнюю лекарственную терапию, а 2-я группа начала принимать АЛК таблетки 600 мг в сутки. По окончании второго этапа проведена оценка MoCA-теста и вибрационной чувствительности — визит 3 (см. рис. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов
| Показатель | 1-я группа, n=37 | 2-я группа, n=41 |
| Возраст, годы | 64,5±12,4 | 63,9±11,8 |
| Длительность СД2, годы | 9,4±2,7 | 9,6±2,1 |
| Уровень гликемии, ммоль/л | 6,2±2,3 | 6,1±2,2 |
| Гликированный Hb, % | 7,2±2,1 | 7,0±2,4 |
Статистическая обработка данных проведена с использованием программного пакета Statistica 12.0. Проверку на нормальность распределения признака осуществлялась с помощью W-теста Шапиро—Уилка. Описательный анализ включал определение среднего арифметического значения (X), ошибки среднего значения (m). Сравнительный анализ не связанных групп основывался на определении достоверности разницы показателей по Z-критерию Манна—Уитни и связанных групп на T-критерии Вилькоксона. Критический уровень значимости (p) при проверке статистических гипотез в исследовании принимался 0,05.
Результаты
Оценка при визите 2 выявила у пациентов 1-й группы повышение баллов по MoCA-тесту по сравнению с визитом 1 (p=0,0003) и показателями 2-й группы (26,9±1,94 против 23,5±1,41 балла; p=0,0025) (табл. 2); а также отсутствие значимых изменений вибрационной чувствительности в обеих группах (табл. 3).
Таблица 2. Динамика МоСа теста у пациентов 1-й и 2-й групп
| Визит | 1-я группа, n=37 | 2-я группа, n=41 | p** |
| 1 | 23,6±1,4 | 23,5±1,4 | >0,05 |
| 2 | 26,9±1,94 | 23,5±1,41 | 0,0025 |
| p | 0,003 | >0,05 | |
| 3 | 27,1±1,8 | 26,9±1,6 | >0,05 |
| p* | >0,05 | 0,0045 |
Примечание. p — достоверность различий между показателями 1 и 2 визита; p* — значимость различий между показателями 2 и 3 визита; p** — достоверность различий между показателями 1-й и 2-й групп.
Таблица 3. Изменение порога вибрационной чувствительности у пациентов 1-й и 2-й групп
| Визит | 1-я группа, n=37 | 2-я группа, n=41 | ||||||
| ГЛ | ГП | СЛ | СП | ГЛ | ГП | СЛ | СП | |
| 1 | 18,3±14,1 | 24,0±23,5 | 12,02±11,1 | 13,6±10,1 | 21,3±20,9 | 23,2±19,5 | 19,4±16,9 | 19,5±17,9 |
| 2 | 19,5±14,3 | 23,9±23,6 | 12,1±10,9 | 13,7±10,7 | 22,5±21,9 | 23,6±19,9 | 19,7±16,4 | 19,3±14,9 |
| 3 | 9,03±9,01 | 10,2±9,7 | 7,3±6,7 | 9,0±8,9 | 18,8±17,9 | 20,1±19,2 | 16,9±15,9 | 17,2±16,8 |
| p | 0,0023 | 0,003 | 0,023 | 0,034 | >0,05 | >0,05 | >0,05 | >0,05 |
Примечание. Статистическая значимость различий (p) указана для показателей визитов 2 и 3. ГЛ — голень слева, ГП — голень справа, СЛ-стопа слева, СП-стопа справа.
Оценка при визите 3 выявила значимую положительную динамику MoCA-теста во 2-й группе (p=0,0045) и отсутствие дальнейшей значимой динамики показателя у пациентов 1-й группы (p=0,25) (см. табл. 2), а также значимое снижение порога вибрационной чувствительности у пациентов 1-й группы (p=0,023) (см. табл. 3).
Обсуждение
Позитивный эффект АЛК на когнитивные функции у пациентов с СД2 согласуется с имеющимися на сегодняшний день данными о ее плейотропном действии не только при периферической нейропатии, но и при когнитивном снижении, что расширяет понимание ее лечебного эффекта у пациентов с СД2. Согласно результатам нашего исследования, позитивный эффект когнитивного улучшения отмечается через 8 недель непрерывного приема АЛК с дальнейшим выходом «на плато», что, вероятно, обусловлено коррекцией патогенетических механизмов, «чувствительных» к АЛК, и сохранностью патогенетических процессов, «нечувствительных» к АЛК. Пролонгированный прием АЛК следует признать целесообразным в соответствии с принципом пролонгированной терапии хронических заболеваний и состояний.
Затруднительным представляется объяснить факт более позднего восстановления функции периферических толстых волокон (вибрационная чувствительность) по сравнению с когнитивными функциями. Можно предположить, как одну из причин большую длину волокон периферических нервов (нейропатия, зависящая от длины нерва), требующих большего объема и срока репаративных процессов.
Изучение современных данных о патогенезе ДЭ позволяет сделать вывод о необходимости фармакотерапии, влияющей как на сосудистый фактор патогенеза (антиагреганты), так и на иммунологические механизмы (аутоиммунное воспаление вследствие нарушения ГЭБ). Препаратом выбора, обладающим доказанной способностью влиять на эти звенья патогенеза, является дипиридамол (курантил), который имеет благоприятный профиль безопасности и лекарственных взаимодействий по сравнению с некоторыми другими препаратами этого ряда.
Заключение
Данные о позитивном влиянии АЛК на когнитивные функции при СД2 могут повысить приверженность пациентов к пролонгированному приему АЛК даже при субклинической (без субъективных симптомов) полинейропатии.
В схему лечения ДЭ, сочетающейся с патологией крупных и/или мелких сосудов, целесообразно включать средства, оказывающие гемореологический и иммуномодулирующий (противовоспалительный) эффекты, например, ингибитор фосфодиэстеразы дипиридамол (курантил). Для вторичной профилактики ишемического инсульта (в том числе при БЦМС, ассоциированной с СД2) эффективным и относительно безопасным является сочетание дипиридамола и аспирина.
Учитывая тот факт, что СД2 является фактором риска более тяжелого течения вирусных заболеваний и их неврологических осложнений (в частности, COVID-19), пациентам с СД2 возможно рекомендовать курантил в качестве индуктора интерферона и иммуномодулятора для профилактики и лечения гриппа и ОРВИ в соответствии с рекомендациями производителя.
Работа выполнена за счет средств Программы стратегического академического лидерства Казанского (Приволжского) федерального университета.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.