Ритм секреции мелатонина эпифизом носит четко выраженный циркадианный характер. Уровень указанного гормона в крови начинает повышаться в вечернее время, совпадая с уменьшением уровня освещенности, достигает максимума в середине ночи (в 2—3 ч), затем прогрессивно уменьшается к утру. Наличие мелатониновых МТ1 и МТ2 рецепторов в супрахиазмальном ядре (СХЯ), сосудах, адипоцитах, надпочечниках и поджелудочной железе определяет функции мелатонина в регуляции цикла сон-бодрствование и синхронизации наступления сна с изменением метаболических процессов. С нарушением обмена мелатонина связывают развитие различных заболеваний, в том числе инсомнии, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний, нарушений в активности иммунной системы, риска развития онкологических заболеваний [1—4]. Известно, что синтез мелатонина регулируется посредством передачи сигнала из СХЯ на бета-рецепторы пинеалоцитов и прием бета-блокаторов приводит к закономерному снижению синтеза мелатонина. Однако данные о клиническом значении снижения уровня мелатонина, ассоциированного с приемом бета-блокаторов, противоречивы.
Цель исследования — оценка влияния длительного приема бета-блокаторов на синтез мелатонина, качество сна и сосудистое поражение головного мозга.
Материал и методы
Обследованы 225 пациентов, из них 203 мужчины в возрасте 47—83 лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями, проходивших стационарное лечение в клинике Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России. Критерием включения было наличие сердечно-сосудистых заболеваний (гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет). Критериями невключения были несосудистые заболевания головного мозга (демиелинизирующие заболевания ЦНС, нейродегенеративные заболевания, инфекционные и онкологические заболевания), декомпенсированная соматическая патология, острый период инфаркта или инсульта.
Все пациенты получали комплексную терапию, которая была представлена антигипертензивными препаратами, антиагрегантами, антикоагулянтами, статинами, гипогликемическими препаратами в различных комбинациях в зависимости от диагноза. Для определения влияния бета-блокаторов на синтез мелатонина было выделено две группы пациентов в зависимости от наличия или отсутствия бета-блокаторов в их лечении. Клиническая характеристика выделенных групп представлена в табл. 1.
Таблица 1. Клиническая характеристика обследованных групп пациентов
| Характеристика | Группа пациентов, принимающих бета-блокаторы (n=114) | Группа пациентов, не принимающих бета-блокаторы (n=111) |
| Возраст, годы M±SD | 65 ± 8,3 | 63±7,9 |
| Мужчины, n (%) | 103 (90%) | 100 (90%) |
| Артериальная гипертензия, n (%) | 105 (92%)* | 91 (83%) |
| Сахарный диабет, n (%) | 23 (20%) | 24 (22%) |
| Атеросклероз брахиоцефальных артерий, n (%) | 80 (70%) | 69 (63%) |
| Хроническая ишемия мозга, n (%) | 101 (94%) | 102 (92%) |
| Инсульт в анамнезе, n (%) | 19 (17%) | 24 (22%) |
| Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) | 30 (26%)* | 10 (9%) |
Примечание. * — p<0,05.
Группы были сопоставимы по полу, возрасту и распространенности сахарного диабета, атеросклероза брахиоцефальных артерий, дисциркуляторной энцефалопатии и инсульта в анамнезе. Артериальная гипертензия была самым частым заболеванием в обеих группах (92 и 83%) с некоторым преобладанием среди пациентов, принимающих бета-блокаторы. Наибольшие различия отмечались по частоте инфаркта в анамнезе, со значительным преобладанием таких пациентов в группе принимающих бета-блокаторы, что обусловлено имеющимися стандартами лечения таких пациентов.
Для объективизации и оценки выраженности нарушений сна всем пациентам проводилось ночное полисомнографическое исследование в условиях лаборатории сна на приборе «Nicolet one» с регистрацией электроэнцефалограммы в 6 отведениях, электроокулограммы, электромиограммы, положения тела в постели, ороназального потока воздуха, дыхательных движений брюшной и грудной стенок, уровня насыщения крови кислородом (сатурации) и ЭКГ. По результатам полисомнографии оценивали общее время сна, латентность устойчивого сна, эффективность сна, индекс апноэ-гипопноэ, длительность стадий сна в % согласно рекомендациям Американской Академии медицины сна, версия 2.6 (2020 г.). Всем пациентам выполняли МРТ головного мозга на аппарате «Magnetom Verio» фирмы «Siemens» с напряженностью магнитного поля 3 Тесла. Стандартное обследование проходило с использованием T1 и T2 взвешенных изображений в трех плоскостях и TIRM в аксиальной плоскости, на которых определяли наличие и количество очагов глиоза, выраженность лейкоареоза по шкале Fazekas. Диагностику атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий проводили на УЗ-сканере «ALPIO-300» («Toshiba», Япония) с соблюдением методических условий Маннхеймского консенсуса (Mannheim Carotid Intima-Media Thickness and Plaque Consensus (2011). Лабораторная диагностика включала определение параметров липидного спектра, обмена глюкозы, маркеров метаболизма жировой ткани, экскреции 6-сульфатоксимелатонина (6-СОМТ). Материалом для исследования служила сыворотка крови пациентов, полученная стандартным способом. Экскрецию 6-СОМТ оценивали в 3-х порциях мочи — дневная (800—1800 ч), вечерняя (1800—2300 ч), ночная (2300—800 ч). Биохимические исследования были выполнены в отделе лабораторной диагностики ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России на биохимическом анализаторе UniCel DxC 600 («Beckman Coulter», США), с использованием реактивов производителя оборудования. Методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли содержание лептина («DBC», Канада), адипонектина («BioVender», Чешская Республика), 6-СОМТ («Buhlmann», Швейцария).
Все пациенты подписывали добровольное информированное согласие на проведение обследования и обработку персональных данных.
Анализ полученных в процессе нашего исследования исходных данных был выполнен с использованием модулей системы Statistica for Windows (версия 10). В соответствии с задачами анализа был выполнен расчет элементарных статистик (средние значения и среднеквадратичные отклонения (M±SD), размах разброса данных (минимум—максимум), медианы (Me) и квартили (q25; q75). Сравнение изучаемых количественных параметров в группах осуществлялось с использованием непараметрических критериев Манна—Уитни, так как распределение части показателей не соответствовало критериям нормальности. Анализ частотных характеристик показателей проводился с помощью непараметрических методов χ2, критерия Фишера.
Результаты
Был выявлен большой разброс в индивидуальных значениях суточной экскреции 6-СОМТ (от 0,9 до 133 мкг/сутки с медианой 16,8 мкг/сутки). Значения показателей экскреции 6-СОМТ в зависимости от приема бета-блокаторов представлены в табл. 2. Результаты анализа показали значительное снижение экскреции 6-СОМТ в группе пациентов, принимающих бета-блокаторы во всех исследуемых порциях мочи.
Таблица 2. Значения показателей экскреции 6-СОМТ в зависимости от приема бета-блокаторов
| Показатели экскреции 6-СОМТ | Группа пациентов, принимающих бета-блокаторы (n=114) | Группа пациентов, не принимающих бета-блокаторы (n=111) | ||
| Me | q 25; q 75 | Me | q 25; q 75 | |
| 6-СОМТ мкг/сут | 12,8* | 6,2; 21,1 | 24,0 | 12,5; 41,5 |
| 6-СОМТ мкг/ночь | 4,8* | 2,0; 10,9 | 11,1 | 4,3; 22,9 |
| 6-СОМТ мкг/вечер | 1,2* | 0,6; 3,1 | 2,0 | 1,0; 4,3 |
| 6-СОМТ мкг/день | 4,2* | 1,6; 7,8 | 6,8 | 2,8; 15,0 |
Примечание. * — p<0,005.
Несмотря на значимое снижение экскреции 6-СОМТ в группе пациентов, принимавших бета-блокаторы, никаких данных, свидетельствующих о более выраженных нарушениях обмена липидов, глюкозы, сна, более значимом сосудистом поражении головного мозга выявлено не было (табл. 3).
Таблица 3. Сопоставление показателей обмена, сна и выраженности поражения белого вещества головного мозга в обследованных группах
| Показатель (M±SD) | Группа пациентов, принимающих бета-блокаторы (n=114) | Группа пациентов, не принимающих бета-блокаторы (n=111) |
| Индекс апноэ/гипопноэ | 12,8±15,7 | 9,7±13,0 |
| Эффективность сна, % | 71,8±14,6 | 73,4±16,0 |
| Общее время сна, мин | 335±68,5 | 343±85,8 |
| Дельта сон, % | 18,7±8,8 | 19,6±9,7 |
| Фаза быстрого сна, % | 16,7±8,1 | 18,0±7,7 |
| Количество очагов глиоза, n | 10,1±7,1 | 9,2±6,5 |
| НвА1с, % | 5,8±0,7 | 5,7±0,7 |
| Лептин, нг/мл | 16±15,8 | 16±17,5 |
| Лептин/адипонектин | 1,9±2,4 | 1,6±1,8 |
Для уточнения значения снижения эндогенного мелатонина на показатели сна, метаболизма и сосудистого поражения головного мозга мы сопоставили данные параметры в группах со значениями 6-СОМТ в суточной моче ниже и выше медианы (табл. 4).
Таблица 4. Сопоставление показателей сна и выраженности поражения белого вещества головного мозга в обследованных группах в зависимости от уровня экскреции 6-СОМТ
| Показатель (M±SD) | Группа пациентов с суточной экскрецией 6-СОМТ ≤16,8 мкг/сут | Группа пациентов с суточной экскрецией 6-СОМТ >16,8 мкг/сут |
| Возраст, годы | 65±7,9 | 64±8,4 |
| Пациенты, принимающие бета-блокаторы, n (%) | 70 (62%)* | 44 (39%) |
| Индекс апноэ/гипопноэ | 13±15,6 | 10±13,0 |
| Эффективность сна, % | 71±16,7 | 74±15,2 |
| Общее время сна, мин | 334±77,6 | 346±79,7 |
| Латентность устойчивого сна, мин | 48±45,9* | 33±34,8 |
| Дельта сон, % | 18±8,6 | 20±9,7 |
| Фаза быстрого сна, % | 16±7,1* | 19±8,3 |
| Количество сосудистых очагов глиоза, n | 11±6,6* | 8±6,3 |
| Лептин, нг/мл | 18±19,2* | 13±11,7 |
| Лептин/адипонектин | 2,0±2,6* | 1,3±1,3 |
| НвА1с, % | 5,8±0,7 | 5,6±0,7 |
Примечание. * — p<0,005.
В группе пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с суточной экскрецией 6-СОМТ ниже 16,8 мкг/сут по сравнению с сопоставимой по возрасту группой со значениями выше 16,8 мкг/сутки было выявлено значительное преобладание пациентов, принимающих бета-блокаторы, увеличение латентности устойчивого сна, снижение выраженности дельта и в большей степени фазы быстрого сна, более выраженное микрососудистое поражение головного мозга в сочетании с более значимым повышением лептина и отношения лептин/адипонектин. Соотношение лептин/адипонектин сегодня рассматривается как маркер дисфункции жировой ткани, который более точно характеризует инсулинорезистентность, чем общепринятый для определения инсулинорезистентности индекс HOMA (Homeostasis Model Assessment of insulin Resistance), основанный на значениях концентрации глюкозы и инсулина, и предлагается некоторыми исследователями в качестве прогностического маркера метаболического синдрома. Сосудистые очаги глиоза и диффузная гиперинтенсивность белого вещества головного мозга являются проявлением хронической прогрессирующей патологии мелких сосудов. Доказанными факторами риска развития патологии мелких артерий являются возраст, артериальная гипертезия, метаболический синдром, синдром обструктивного апноэ сна, инсомния и ряд других факторов [5]. Сравниваемые нами группы не отличались по возрасту, тяжести артериальной гипертензии, индексу апноэ/гипопноэ, что позволяет предположить наличие связи между выраженностью сосудистого поражения со снижением уровня мелатонина и ассоциированных с этим метаболических нарушений и нарушений сна. При анализе параметров гипнограммы обращает на себя внимание, что снижение уровня 6-СОМТ связано не с продолжительностью и эффективностью сна, а со структурой сна с уменьшением дельта и особенно фазы быстрого сна, что является отражением нарушения нормальной физиологии сна.
Обсуждение
Бета-блокаторы являются уникальной группой препаратов, которые благодаря многоплановому механизму действия (антигипертензивное, антиишемическое, антиаритмическое) стали одной из основных групп препаратов, снижающих заболеваемость и смертность при сердечно-сосудистой патологии, что определило их широкое внедрение в клиническую практику. В то же время для повышения эффективности лечения бета-блокаторами необходимо учитывать их побочные эффекты, одним из которых является блокирование бета-рецепторов шишковидной железы, определяющее снижение синтеза эндогенного мелатонина.
Снижение эндогенного мелатонина является фактором риска развития инсомнии, метаболического синдрома, сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний [1—4].
Результаты нашего исследования показали значительное снижение экскреции 6-СОМТ у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, длительно принимавших бета-блокаторы. Однако непосредственное сопоставление распространенности инсомнии, метаболических нарушений и выраженности сосудистого поражения головного мозга в группах принимавших и не принимавших бета-блокаторы не выявило достоверных различий. Аналогичные данные были представлены в исследовании T. Rommel, L. Demicch [6], где было продемонстрировано снижение экскреции 6-СОМТ на 50% после лечения артериальной гипертензии бета-блокаторами в течение 10 недель, при этом никакой связи снижения экскреции 6-СОМТ с нарушениями сна по шкале самооценки выявлено не было. Авторы делают вывод о незначительном влиянии снижения уровня мелатонина, вызванного приемом бета-блокаторов, на физиологию сна. С нашей точки зрения, определяющим фактором для развития побочных эффектов, связанных со снижением синтеза мелатонина, является не сам факт приема бета-блокаторов, а результирующее количество мелатонина, которое синтезируется в результате совокупного действия всех факторов, приводящих к его снижению. Основными причинами снижения синтеза мелатонина являются возраст [7], уменьшение объема шишковидной железы [8], освещенность [2], алкоголь, курение, прием некоторых медикаментозных препаратов, в том числе бета-блокаторов [9, 10]. Можно предположить, что в случаях назначения бета-блокаторов пациентам с исходно высокими значениями эндогенного мелатонина, остаточный уровень после его снижения на 50% будет достаточным для осуществления регуляторных функций. В то же время назначение бета-блокаторов пациентам с низким содержанием 6-СОМТ в суточной моче приведет к его дальнейшему снижению и соответственно повышению риска развития инсомнии, метаболических нарушений и сосудистого поражения головного мозга. Подтверждением этих представлений являются полученные нами данные о более выраженных нарушениях сна, метаболизма и сосудистого поражения головного мозга у пациентов с суточной экскрецией 6-СОМТ ≤16,8 мкг/сутки по сравнению с больными с суточной экскрецией 6-СОМТ >16,8 мкг/сутки. Для клинической практики важным является определение пограничного уровня суточной экскреции 6-СОМТ, который позволил бы говорить о недостаточном синтезе мелатонина и возможной заместительной терапии. Попытки определения нормативных значений мелатонина в плазме крови или слюне или его основного метаболита 6-СОМТ в моче предпринимались многими исследователями, однако большой разброс индивидуальных значений даже у практически здоровых испытуемых не позволил на сегодняшний момент определить клинически значимое снижение этих показателей. Основной причиной индивидуальных колебаний у здоровых людей считают значительную вариабельность размеров шишковидной железы, достигающую 20-кратных различий между пациентами [11], что определяет аналогичный размах в продукции эндогенного мелатонина, так как установлена четкая связь между объемом паренхимы шишковидной железы и количеством 6-СОМТ в суточной моче [12]. При оценке суточной экскреции 6-СОМТ в моче индивидуальные колебания в группе 75 здоровых испытуемых составили 7,5—58,1 мкг/сутки [13]. В нашем исследовании диапазон колебаний суточной экскреции 6-СОМТ у 250 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями составил 0,9—133 мкг/сутки, то есть был значительно расширен не только в сторону снижения, но и повышения. Выбранное нами значение медианы для выявления различий между группами позволило еще раз подтвердить представления о том, что низкий уровень мелатонина значительно повышает риск развития инсомнии, метаболических нарушений и сосудистого поражения головного мозга, однако определение нижней границы нормы требует дополнительных исследований. В то же время уже сейчас можно рекомендовать оценку суточной экскреции 6-СОМТ пациентам, принимающим бета-блокаторы с развившейся на этом фоне инсомнией или ухудшением метаболических нарушений с дальнейшей коррекцией терапии при его низких значениях.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.