Когнитивные нарушения (КН) являются одной из наиболее значимых проблем общества и здравоохранения. Распространенность деменции, сопровождающейся инвалидизацией и формированием зависимости больного от окружающих, среди лиц в возрасте 60 лет и старше составляет от 3 до 11,3% [1—3]. С учетом наблюдающегося постарения населения в ближайшие десятилетия ожидается рост числа пациентов с деменцией, что требует совершенствования способов ее лечения и профилактики. Учитывая отсутствие к настоящему моменту этиопатогенетических видов лечения большинства заболеваний, являющихся причиной деменции (например, болезни Альцгеймера (БА) и других нейродегенеративных заболеваний), именно разработка способов профилактики КН, видимо, представляет наиболее клинически значимый способ борьбы с деменцией. Важнейшим способом предотвращения КН считается коррекция известных факторов риска деменции [4].

Одним из таких хорошо изученных факторов риска развития деменции является дефицит витамина B₁₂. Впервые связь между развитием нервно-психических нарушений и дефицитом витамина B₁₂ была продемонстрирована более 100 лет назад [5]. Однако до сих пор возможность снижения риска когнитивных нарушений и деменции путем дополнительного приема препаратов витамина B₁₂ остается предметом обсуждения. Данная тематика вызывает значительный интерес, что подтверждается растущим количеством публикаций в базе PubMed и других источниках.

В настоящем обзоре представлены основные сведения по витамину B₁₂, его биологической роли в организме человека, а также значению для нервной системы, особенности диагностики и лечения дефицита витамина B₁₂ у пациентов пожилого возраста. При подготовке обзора выполнен анализ литературы в базах данных РИНЦ, PubMed, Web of Sceince, Cochrane по ключевым словам «витамин B₁₂», «кобаламин», «когнитивные расстройства», «профилактика», «терапия», «пожилые», «vitamin », «cobalamin», «cognitive impairment», «prevention», «treatment», «elderly» за последние 15 лет; дополнительно проанализированы источники литературы, цитируемые в выявленных публикациях.

Общие сведения о витамине B₁₂

Под названием «витамин B₁₂» понимают группу водорастворимых соединений, относящихся к кобальт-содержащим корриноидам (кобаламины). В организме человека и животных кобаламины представлены тремя основными формами — гидроксокобаламином, аденозилкобаламином и метилкобаламином (последние два играют роль активных коферментов нескольких окислительно-восстановительных реакций) [6]. В организм витамин B₁₂ попадает чаще всего в форме цианокобаламина с пищей животного происхождения (мясо и субпродукты, рыба, молочные продукты, яйца, дрожжи), кроме того, значительное его количество синтезируется микрофлорой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [7]. Среднее содержание кобаламина в обычном суточном рационе «западного» типа составляет 3—30 мкг (при рекомендованном потреблении у взрослых 2,4 мкг/сут) [8].

Витамин B₁₂ попадает в организм человека с пищей в связанном состоянии с белками. В желудке париетальными клетками синтезируется внутренний фактор (Касла) — связывающий белок, необходимый для всасывания витамина B₁₂. В щелочной среде тонкого кишечника под действием ферментов поджелудочной железы витамин B₁₂ высвобождается из связи с транспортным белком гаптокоррином и связывается с внутренним фактором. Внутренний фактор — это белок, необходимый для процесса активного всасывания B₁₂, что обеспечивает поступление кобаламина в системный кровоток за счет активного транспорта [8]. Активный транспорт достаточно сложен и чувствителен к воздействию некоторых лекарственных средств, способен обеспечить поступление в организм не более 2 мкг кобаламина в сутки [9].

В плазме крови кобаламин связывается с белками транскобаламином-II и гаптокоррином (транскобаламин-I). Комплекс с гаптокоррином биологически инертен, на его долю приходится 70—90% всего поступившего в кровоток витамина B₁₂. Комплекс с транскобаламином-II, называемый голотранскобаламином, осуществляет транспорт кобаламина в печень и другие ткани [7]. Это единственное соединение кобаламина, которое усваивается клетками, что позволяет считать его активной формой витамина B₁₂ [10—12]. Реализация биологических функций витамина B₁₂ возможна после лизосомальной деградации указанного комплекса [13]. От 1 до 5% «свободного», т.е. несвязанного с транспортными белками кобаламина, способны всасываться с поверхности слизистой оболочки напрямую путем пассивной диффузии, эта абсорбция возможна как на всем протяжении тонкого кишечника, так и в ротовой и носовой полостях, что служит предпосылками для разработки новых лекарственных форм для терапии дефицита витамина B₁₂ [7, 8].

Биологическая роль витамина B₁₂ в организме человека

В организме человека витамин B₁₂ принимает участие в разнообразных биологических процессах — он вовлечен в синтез ДНК и РНК, участвует в обмене белков, жиров и углеводов. Наиболее важным представляется его участие в гемопоэзе и метаболизме нервной ткани, в частности связанное с процессами миелинизации, что определяет клиническую картину его дефицита в виде сочетания гематологических, неврологических и психических нарушений.

Кобаламин в качестве кофактора вовлечен в две ферментативные реакции [14]. Первая реакция связана с трансформацией гомоцистеина в метионин под действием метионинсинтазы при участии метилкобаламина и сопровождается переносом метильной группы с метилтетрагидрофолата на гомоцистеин с образованием тетрагидрофолата и метионина [7, 15]. Данная реакция необходима для синтеза de novo дезокситимидинмонофосфата и последующего образования ДНК [13]. Нарушения этой реакции при дефиците витамина B₁₂ могут быть одной из причин развития гипергомоцистеинемии. Вторая ферментативная реакция заключается в изомеризации метилмалонил-коэнзима А (КоА) в сукцинил-КоА при участии коферментной формы витамина B₁₂ — аденозилкобаламина. Данная реакция играет важную роль в метаболизме холестерина и пропионовой кислоты, образующейся в реакциях окисления жирных кислот, в синтезе гема. При ее нарушении отмечается накопление в организме избытка метилмалоновой кислоты [16].

С точки зрения нервной системы кобаламин незаменим при синтезе миелина и в процессах миелинизации, в которые вовлечены как аденозил-, так и метилкобаламин, отвечающие за синтез компонентов миелина (лецитина и фосфолипидов), а также стимуляцию дифференцировки шванновских клеток и развитие аксонов [17—19].

Причины дефицита B₁₂ и его распространенность у пожилых

Как было показано выше, метаболизм витамина B₁₂ сложен и включает множество этапов, сбой на каждом из которых может привести к развитию дефицита кобаламина. У пожилых на метаболизм витамина B₁₂ дополнительно могут влиять различные факторы как нормального, так и патологического процесса старения (включая сопутствующие заболевания и принимаемые лекарственные средства, например риск дефицита витамина B₁₂ наблюдается при терапии метформином, длительном лечении ингибиторами протонной помпы или блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов) [20—23]. Среди частых причин — патология ЖКТ (воспалительные заболевания кишечника, состояние после резекции желудка, атрофический или аутоиммунный гастрит, пониженная кислотность желудка, недостаточность ферментов поджелудочной железы). У пожилых особое значение приобретает мальнутриция, связанная с социальными и психологическими причинами (бедность, одиночество, социальная изоляция, КН и психические нарушения), а также возрастными изменениями организма, затрудняющими процесс приема пищи (утрата зубов, их неадекватное протезирование) [13]. Заболевания желудка (в частности, пернициозная анемия с образованием антител к клеткам, синтезирующим внутренний фактор) и мальабсорбция витамина B₁₂ обусловливают 70—80% состояний, связанных с дефицитом кобаламина [24]. Мальабсорбция витамина B₁₂ наиболее часто наблюдается при атрофическом гастрите, как связанном, так и несвязанном с хеликобактерной инфекцией, длительной терапии антацидами, метформином, хроническом алкоголизме [13]. Латентный период между развитием дефицита витамина B₁₂ и его клинической манифестацией может достигать 3—10 лет, что объясняется запасами кобаламина в печени и наличием кишечно-печеночной рециркуляции [6, 7, 15]. При этом неврологическая манифестация дефицита B₁₂ может возникать без каких-либо гематологических симптомов.

В общей популяции субклинический гиповитаминоз B₁₂ встречается с частотой от 2,5 до 26% [12]. Частота дефицита витамина B₁₂ у пожилых варьирует от 5% до более чем 40% [13, 25—30]. Такой разброс показателей распространенности объясняется различиями в критериях диагностики дефицита кобаламина, изучаемых популяций пациентов. Кроме того, при состояниях, сопровождающихся частичной мальабсорбцией кобаламина, связанной, например, с сопутствующей лекарственной терапией, дефицит витамина B₁₂ может формироваться исподволь и менее заметно, чем при заболеваниях с нарушением продукции фактора Касла, что будет сопровождаться минимальной выраженностью клинических проявлений гиповитаминоза B₁₂ на начальных этапах. Распространенность дефицита кобаламина нарастает с возрастом, его риск значительно повышается у «хрупких» пациентов с выраженной коморбидностью, особенно в случае, если они проживают в заведениях долгосрочного ухода [30]. Также можно выделить группы пациентов с риском дефицита витамина B₁₂. Например, это относится к пациентам, соблюдающим определенный режим питания с резким ограничением или отказом от потребления продуктов животного происхождения. У вегетарианцев неизбежно развивается дефицит витамина B₁₂ независимо от демографии, места проживания, возраста или особенностей вегетарианского образа жизни [31].

Клинические проявления дефицита витамина B₁₂

Клинические проявления гиповитаминоза B₁₂ многообразны и складываются из сочетания гематологических, желудочно-кишечных и неврологических нарушений. Мегалобластная анемия является самым «узнаваемым» проявлением дефицита кобаламина. Среди других гематологических изменений можно отметить гиперсегментацию ядер нейтрофилов, мегалобластоз, реже возможно развитие изолированных тромбоцито-, нейтро- или панцитопении, гемолитической анемии. Нарушения со стороны ЖКТ включают хантеровский глоссит, желтуху, диспептические явления и боли в животе, а также в редких случаях рецидивирующие язвы слизистых оболочек [13].

Зачастую поражение нервной системы при дефиците витамина B₁₂ опережает гематологические и иные проявления. В 15% случаев поражения нервной системы при дефиците витамина B₁₂ характерные изменения со стороны крови отсутствуют [32]. Поражение нервной системы при дефиците витамина B₁₂ возможно на любом ее уровне. Типичной является подострая комбинированная дегенерация спинного мозга (фуникулярный миелоз), также характерны полинейропатия (аксональная или, реже, демиелинизирующая, в том числе с развитием ортостатической гипотензии), поражение зрительного нерва (в виде снижения остроты зрения, скотом и атрофии зрительных нервов, а также субклинических изменений при исследовании зрительных вызванных потенциалов) и энцефалопатия с развитием очаговых (описаны случаи поражения ствола мозга и мозжечка, тазовые расстройства в виде недержания мочи и кала) и нервно-психических нарушений аффективного (депрессивные, тревожные, обсессивно-компульсивные), психотического (бред, слуховые и зрительные галлюцинации), когнитивного (от легкого, преимущественно нейродинамического дефекта до грубой деменции лобного типа, называемой в литературе «мегалобластным безумием») характера, в редких случаях возможно развитие коматозного состояния [12, 32—36]. Тяжелые КН, достигающие степени деменции, выявляются у 4—16% пациентов с пернициозной анемией, в то же время деменция, связанная с дефицитом витамина B₁₂, не имеет специфических клинических черт [32, 37]. Многолетнее наблюдение за пациентами с дефицитом витамина B₁₂ продемонстрировало более высокие темпы уменьшения объема головного мозга, появление изменений глубоких отделов белого вещества, которые могут ошибочно интерпретироваться как проявление цереброваскулярного заболевания [12, 38].

Кроме непосредственного негативного влияния на центральную нервную систему, дефицит витамина B₁₂ и фолиевой кислоты является фактором риска различных нейродегенеративных заболеваний (БА, болезнь Паркинсона), а также сосудистой деменции. Низкие уровни фолиевой кислоты или цианокобаламина в сыворотке крови пожилых больных почти в 2 раза увеличивают риск развития БА и сосудистой деменции, причем риск оставался повышенным даже при значениях концентрации витамина B₁₂, близких к нормальным [34, 39].

Диагностика дефицита витамина B₁₂

В качестве критерия диагностики дефицита витамина B₁₂ в первую очередь используется величина его сывороточной концентрации <150 пмоль/л (200 пг/мл) [13, 30]. В то же время у пациентов с онкологическими заболеваниями, патологией печени, а также при злоупотреблении алкоголем концентрация кобаламина в сыворотке крови может оказаться ложно повышенной [40]. У отдельных пациентов с дефицитом витамина B₁₂, подтверждаемым снижением его концентрации в эритроцитах, уровень кобаламина в сыворотке крови может оставаться нормальным [32]. Следует учитывать, что традиционно диапазон нормальных сывороточных значений кобаламина определялся в основном по отсутствию характерных гематологических изменений. Таким образом, рядом авторов значения концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови до 350 пг/мл принято относить к «пограничным», поскольку они могут быть ассоциированы с риском нервно-психических проявлений гиповитаминоза B₁₂ [12, 30, 41, 42]. Ретроспективные исследования оценки зависимости между статусом витаминов группы B и выраженностью КН указывают на необходимость поиска оптимального диапазона, который бы мог считаться «нормальным» для функции нервной системы, а не только гемопоэза [43].

Дополнительно подтверждающими дефицит витамина B₁₂ факторами являются концентрация гомоцистеина в сыворотке крови (при ее повышении >13 ммоль/л), а также уровни метилмалоновой кислоты в моче (>0,4 ммоль/л) или сыворотке крови [13, 40, 44, 45]. Оценка уровней метилмалоновой кислоты, особенно при нормальной концентрации витамина B₁₂ в сыворотке крови или незначительном ее снижении, может считаться более предпочтительной, поскольку величина гипергомоцистеинемии, помимо кобаламина, определяется сопутствующим дефицитом витаминов B₆ и B₉, а также наблюдается у пациентов с хронической почечной недостаточностью, которая встречается у пожилых чаще, чем дефицит витамина B₁₂ [44]. Предполагается, что выявление пациентов с дефицитом витамина B₁₂, основанное только на значении сывороточной концентрации кобаламина без учета уровней метилмалоновой кислоты и гомоцистеина, приводит к тому, что примерно в 50% случаев гиповитаминоз B₁₂ у пожилых остается нераспознанным [30]. Тем не менее окончательно о связи гематологических показателей с истинным дефицитом витамина B₁₂ можно судить только при подтверждении их положительной динамики на фоне проводимой терапии кобаламином [46].

В последние годы подчеркивается возможность диагностики дефицита витамина B₁₂ по концентрации его активной формы (голотранскобаламин). Это объясняется доступностью фракции кобаламина, связанной с транскобаламином-II, вследствие чего именно ее концентрация при ограничении поступления витамина B₁₂ в организм снижается в первую очередь [7, 10, 11, 15]. В то же время диагностическая значимость голотранскобаламина у пациентов пожилого и старческого возраста изучена недостаточно. Более того, клиническая манифестация дефицита витамина B₁₂ у пожилых может зачастую не диагностироваться ввиду ее маскирования другими возраст-ассоциированными заболеваниями, а также вследствие ложноположительного и ложноотрицательного «нормального» значения уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови [13, 30].

Профилактика и лечение КН препаратами витамина B₁₂

Результаты исследований, изучавших взаимосвязь между приемом препаратов витамина B₁₂ и КН, противоречивы. В то время как в ряде исследований было показано наличие связи между дефицитом B₁₂ и ухудшением когнитивного статуса [47—50], в метаанализах исследований терапии пациентов с КН препаратами витамина B₁₂ не было показано статистически значимой выгоды такого вмешательства [51, 52]. Тем не менее обращает на себя внимание разнородность включавшихся в метаанализы исследований с точки зрения характеристик изучаемой популяции, особенностей и сроков терапевтического вмешательства, что указывает на неоднозначность результатов подобных сопоставлений. В одном исследовании терапия витамином B₁₂ осуществлялась в популяции лиц пожилого возраста без КН с лабораторными признаками дефицита витамина B₁₂; коррекция дефицита кобаламина по сравнению с группой плацебо сопровождалась статистически значимым изменением сывороточной концентрации гомоцистеина, но не показателей нервно-мышечного и когнитивного статуса [53]. В другом исследовании у пациентов с деменцией и низкой сывороточной концентрацией витамина B₁₂ статистическая мощность исследования была недостаточной для того, чтобы сделать однозначный вывод об исходах подобного вмешательства (31 пациент в 3 терапевтических группах) [54]. В исследовании S. Eussen и соавт. [55], несмотря на достаточный объем популяции в целом (n=195), число больных с КН было слишком мало, отдельного анализа динамики состояния больных с КН на фоне коррекции уровня витамина B₁₂ не проводилось. Таким образом, отсутствие положительной корреляции между терапией витамином B₁₂ и динамикой когнитивного статуса в указанных метаанализах не следует понимать как отсутствие клинической целесообразности такой терапии [5]. Высказываются предположения о необходимости смещения акцентов при выборе популяции пациентов, способной получить максимальную выгоду от терапии витамином B₁₂, а также о необходимости тщательного отбора лабораторных критериев (в большинстве исследований в качестве маркера выраженности дефицита витамина B₁₂ использовали сывороточный уровень гомоцистеина) и показателей, по которым оценивается результат вмешательства [29]. Более того, в литературе представлено достаточное количество описаний быстрого улучшения когнитивного статуса вследствие коррекции сывороточной концентрации витамина B₁₂ [36, 56, 57]. Было показано, что наблюдающиеся при дефиците витамина B₁₂ нейровизуализационные изменения глубоких отделов белого вещества головного мозга при проведении терапии препаратами кобаламина были частично обратимыми [46, 58]. Таким образом, деменцию, ассоциированную с дефицитом кобаламина, можно отнести к группе обратимых состояний [59]. В то же время подчеркивается, что максимальная эффективность терапии кобаламином наблюдается при начале терапии в первые 6—12 мес от появления КН. При более поздних сроках начала лечения его эффективность существенно снижается [30].

Терапия парентеральными препаратами витамина B₁₂

Традиционно лечение дефицита витамина B₁₂ проводится путем его парентерального (чаще внутримышечного) введения. Наиболее часто для этого используется цианокобаламин, реже — препараты гидроксо- или метилкобаламина (при этом клинические наблюдения указывают на неравнозначность подобной терапии; так, у больной, описанной W. Rietsema [56], замена цианокобаламина на гидроксокобаламин сопровождалась исчезновением ответа на терапию и рецидивом КН). Цианокобаламин является более химически стабильным, поэтому он, как правило, используется в лекарственных препаратах. Исторически именно парентеральный способ введения витамина B₁₂ оправдывался представлениями о высоком вкладе в развитие дефицита кобаламина мальабсорбции, особенно после гастрэктомии [13]. Предложено несколько различных схем парентеральной терапии гиповитаминоза B₁₂, которые зависят в том числе от характера клинических проявлений [24]. Как правило, первоначально проводится насыщающая терапия с ежедневным (в течение 1 нед), а далее еженедельным (в течение 1 мес) внутримышечным введением цианокобаламина в дозе 1000 мкг/сут (Британское общество гематологов предлагает схему с введением высоких доз цианокобаламина через день в течение 2—3 нед) с последующим переходом на ежемесячное введение поддерживающих доз, составляющих от 100 до 1000 мкг [13, 40, 60]. Как правило, первые изменения на фоне проводимой терапии связаны с динамикой концентрации гомоцистеина, метилмалоновой кислоты и количества ретикулоцитов, которая наблюдается уже через 1 нед терапии. Исчезновение других гематологических нарушений (анемия, лейко- и тромбоцитопения) занимает до 8 нед, а для достижения положительной динамики неврологических и психических нарушений может потребоваться от 6 нед до 3 мес [61]. В то же время известно, что парентеральная терапия сопровождается дискомфортом, организационными сложностями, что снижает приверженность терапии, а необходимость выполнять инъекции увеличивает ее стоимость. В последние годы обсуждаются другие пути доставки витамина B₁₂ в организм, включая пероральный, сублингвальный и интраназальный. Разработка подобных типов доставки витамина B₁₂ подкрепляется данными о возможности пассивной диффузии кобаламина через слизистые оболочки. Парентеральный путь введения остается предпочтительным у пациентов с тяжелыми клиническими нарушениями, ассоциированными с гиповитаминозом B₁₂ [40].

Альтернативные способы коррекции дефицита витамина B₁₂

Анализ результатов рандомизированных контролируемых клинических исследований показывает, что пероральная терапия кобаламином в дозе 1000—2000 мкг позволяет устранять дефицит витамина B₁₂, обладая приемлемым профилем безопасности [62—66]. Было продемонстрировано, что минимальная доза, позволяющая устранить легкий дефицит витамина B₁₂ при приеме цианокобаламина внутрь, приблизительно в 200 раз превышает рекомендованный суточный объем потребления кобаламина с пищей (2,5—3 мкг/сут против 500 мкг/сут) [63]. При этом у части пациентов применения дозы 500 мкг/сут в течение 8 нед оказалось недостаточно для коррекции лабораторных признаков дефицита кобаламина [45]. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований показал, что пероральная терапия позволяет достичь эффекта, сопоставимого с традиционными внутримышечными схемами введения витамина B₁₂ [62]. Эффект пероральной терапии наиболее выражен со стороны концентрации кобаламина в сыворотке крови, а также гематологических показателей (уровень гемоглобина, средний объем эритроцитов и количество ретикулоцитов). Эффективность пероральной терапии цианокобаламином у пациентов с выраженным неврологическим дефицитом не была доказана однозначно в рандомизированных контролируемых исследованиях. Тем не менее в одном небольшом открытом проспективном исследовании у пациентов старческого возраста (n=10) с КН, связанными с мальабсорбцией кобаламина из пищи, прием кристаллического кобаламина в дозе 1000 мкг внутрь на протяжении 6 мес сопровождался положительной динамикой когнитивного статуса, оцениваемой по Краткой шкале оценки психического статуса. Считается, что при тяжелых неврологических и нервно-психических нарушениях, ассоциированных с дефицитом витамина B₁₂, целесообразно первоначальное внутримышечное введение кобаламина с целью быстрого восполнения запасов витамина B₁₂ в организме. В последующем возможен переход на пероральный прием, что позволяет значительно повысить приверженность терапии, а также снизить стоимость лечения [13]. При проведении пероральной терапии должен осуществляться тщательный мониторинг гематологических показателей. Кроме того, у пожилых пациентов пероральная терапия может быть более предпочтительной в случае наличия сопутствующей коагулопатии (в том числе при приеме антикоагулянтов), а также у больных с выраженной саркопенией, затрудняющей проведение внутримышечных инъекций или сопровождающейся их крайней болезненностью. Примечательно, что в ряде стран пероральная терапия кобаламином проводится с 1980-х годов, когда были описаны альтернативные пути всасывания кобаламина и доказана возможность их применения в коррекции гиповитаминоза B₁₂ [66—69].

Заключение

Итак, проблема дефицита витамина B₁₂ наиболее остро стоит именно в группе лиц пожилого и старческого возраста. Актуальность данной проблемы подчеркивается взаимосвязью данного состояния с когнитивными расстройствами и деменцией. Согласно приведенным сведениям, сохраняется потребность в дальнейшем совершенствовании способов диагностики дефицита кобаламина, особенно у лиц старшего возраста, а также разработки более приемлемых для пациентов способов коррекции гиповитаминоза B₁₂, со смещением акцентов в сторону перорального приема препаратов, что может повысить приверженность терапии, особенно с учетом необходимости проведения ее в течение длительного времени. При выборе препаратов для пероральной коррекции дефицита витамина B₁₂ следует исходить из параметров оптимальной биодоступности и стабильности, какими обладают препараты цианокобаламина, а также учитывать величину дозировки (не менее 1000 мкг, оптимально с приемом 1 раз в сутки, что также облегчает соблюдение приверженности терапии, особенно у лиц пожилого возраста). Дополнительно требуется организация тщательно спланированных клинических исследований для определения группы пациентов, имеющих максимальную выгоду применения препаратов кобаламина с целью предупреждения тяжелых КН, определения сроков как можно более ранней коррекции дефицита витамина B₁₂, а также профилактического приема препарата с целью предотвращения развития подобного дефицита у пациентов из групп высокого риска.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.