История использования лития
Литий впервые был использован в качестве лекарственного средства в 1860 г. A. Garrod, который применил его для лечения подагры [1]. Первое терапевтическое использование лития при психических заболеваниях относится к 1871 г., когда W. Hammond стал использовать бромид лития у пациентов с манией [2]. В конце 1890-х годов карбонат лития был использован у 35 пациентов с меланхолической депрессией [3]. В 1949 г. австралийский психиатр J. Cade [4], считая избыток мочевой кислоты основной причиной маниакального расстройства, применил карбонат лития у 10 пациентов с маниакальным синдромом. J. Cade отмечал положительный эффект лечения у некоторых пациентов, что даже позволяло выписать их из госпиталя. Ввиду того, что в 1949 г. FDA запретило использование хлорида лития в качестве заменителя поваренной соли из-за его высокой токсичности, вплоть до летальных исходов, дальнейшее исследование лития было приостановлено. Лишь в 1951 г. в Австралии продолжились исследования карбоната лития при маниакально-депрессивном психозе [5]. Итогом многочисленных исследований стало официальное разрешение, выданное со стороны FDA в 1970 г., для применения лития при биполярном расстройстве [3]. Следует отметить, что преимущественное использование лития в виде соли угольной кислоты связано с тем, что именно карбонат лития использовался J. Cade в его пионерском исследовании.
На сегодняшний день существует более 10 различных соединений лития, которые могут использоваться при психической патологии. Большая часть из них разрешена FDA к применению при биполярном аффективном расстройстве. Цитрат лития был разрешен FDA к использованию начиная с конца 1970-х годов [6]. Значимых различий в фармакокинетическом профиле, по сравнению с карбонатом лития, не отмечено. Хлорид лития также официально разрешен FDA, однако крайне редко используется при лечении биполярного аффективного расстройства [7]. Наибольшее значение хлорид лития имеет в экспериментальной и молекулярной фармакологии в первую очередь благодаря легкости дозирования при интраперитонеальном введении. Аспартат лития официально не разрешен к применению при биполярном аффективном расстройстве. Были проведены 2 исследования возможности его применения при алкогольной и наркотической зависимости [8, 9]. Сравнительных исследований фармакокинетики карбоната и аспартата лития не проводилось. Сульфат лития также является официально разрешенным соединением лития при биполярном аффективном расстройстве. Исследования G. Petersson [10] не выявили значимых различий фармакокинетики между сульфатом и карбонатом лития. Оксибутират лития был использован в экспериментальном исследовании Б.И. Любимова и соавт. [11], однако четких данных о преимуществах перед карбонатом лития выявлено не было. Коменат лития был исследован в культуре клеток зернистых нейронов мозжечка А.Я. Шурыгиным и соавт. [12]. Установлено его антиоксидантное и нейропротективное действие. В 2014 г. A. Smith и соавт. [13] опубликовали сравнительное исследование лактата, салицилата и карбоната лития. Была установлена меньшая биодоступность указанных соединений при меньших пиковых концентрациях и более длительном плато, что, как было установлено ранее исследованием S. Lippman и соавт. [14], может снижать токсическое действие лития. В то же время исследования K. Chokhawala и соавт. [15] и C. Couffignal и соавт. [16] показывают, что указанный эффект достигается путем использования форм с длительным высвобождением. Оротат лития является соединением лития с полувековой историей. В 1970 г. H. Nieper и соавт. [17] представили результаты исследования, в котором показали возможность использования оротата лития при лечении маниакального расстройства. Работы M. Kling и соавт. [18] и D. Smith и соавт. [19] продемонстрировали крайне противоречивые результаты: с одной стороны, оротат лития накапливается в головном мозге существенно в бóльшей концентрации в сравнении с карбонатом лития [18], с другой стороны — оротат лития обладает бóльшей нефротоксичностью [19].
Соли лития являются терапией первой линии при биполярном расстройстве. Терапевтический уровень лития в крови составляет от 0,4 до 1,0 мЭкв/л, что требует назначения высоких доз препарата — от 1 до 3 г/сут [20]. Такие дозы повышают вероятность развития нежелательных эффектов во время терапии (поражение почек, щитовидной железы). В то же время антисуицидальные свойства лития наблюдаются при применении существенно меньших доз солей лития [21].
Многочисленные исследования последних лет убедительно говорят о возможностях применения лития не только в психиатрической практике, но и в неврологии, в первую очередь для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний и, возможно, сосудистой патологии головного мозга, что обусловлено разнообразными эффектами лития в отношении сигнальных клеточных путей. Первое исследование, положившее начало исследованиям нейрофармакологии лития, относится к 1996 г. В своей классической работе P. Klein и D. Melton [22] на эмбрионах шпорцевых лягушек предположили, что механизм действия лития связан с ингибированием киназы гликоген-синтетазы 3β (GSK-3β). Большое количество последующих исследований выявило множество эффектов лития в отношении сигнальных клеточных путей, про- и антиапоптотических белков, влияющих на нейропластичность и механизмы нейрорегенерации [23—28]. Молекулярные исследования в последнее время фокусируются, прежде всего, на возможности лития влиять на накопление в клетке различных патологических белков, регулировать аутофагию, влиять на теломеры и активность теломераз.
Клинические исследования лития последнего десятилетия посвящены возможности профилактики и лечения болезни Альцгеймера, в меньшей степени других нейродегенеративных заболеваний — болезни Гентингтона и бокового амиотрофического склероза. Кроме того, исследуется взаимосвязь достаточного содержания лития в воде и пище с возможностью развития нейродегенеративной патологии. Ряд исследований посвящен влиянию микродоз лития на процессы нейродегенерации.
Литий и аутофагия
Аутофагия — процесс жизнедеятельности клетки, с помощью которого цитоплазматические и субклеточные органеллы доставляются в лизосомы для разрушения и рециркуляции [29, 30]. Процесс аутофагии индуцируется стрессовыми условиями, такими как отсутствие факторов роста, низким уровнем кислорода и нутриентов в клетке [31, 32]. Доказана нейропротективная роль аутофагии для структур головного мозга, что достигается путем элиминации дефектных белков и органелл, предотвращением аккумуляции белковых агрегатов и поддержанием нейропластичности [33]. Влияние лития на аутофагию подтверждено несколькими исследованиями. Так, L. Hou и соавт. в своей работе [34] показали, что литий (хлорид лития — 10 мМ/л) предупреждает развитие апоптоза в культуре клеток SH-SY5Y путем активации аутофагии. Исследование H. Kazemi и соавт. [35] игольчатой миографии также представило доказательства влияния лития на аутофагию: в культуре стромальных стволовых клеток костного мозга отмечено значимое увеличение выживаемости клеток в условиях депривации сывороточной среды, причем основную роль играла индукция аутофагии (путем снижения P62 и увеличения LC3II). Следует отметить, что максимальный эффект достигался при средних концентрациях хлорида лития (5 мМ/л, разброс концентраций в исследовании от 0 до 20 мМ/л).
Экспериментальные работы последнего десятилетия в первую очередь посвящены влиянию лития на процессы формирования и аккумуляции в клетках патологических белков, играющих ключевую роль при нейродегенеративной патологии. Так, исследование A. Gomez-Ramos и соавт. [36] продемонстрировало, что применение лития в культуре клеток Spodoptera frugiperda предотвращает формирование полимерных филаментных структур из измененных тау-белков, являющихся основой патогенеза болезни Альцгеймера. X. Sun и соавт. [37] изучали эффект применения лития в разных концентрациях на секрецию бета-амилоида в культуре COS7. Литий вызывал дозозависимое уменьшение секреции бета-амилоида, что также изменяло активность GSK-3β [37]. G. De Ferrari и соавт. [38] изучали нейропротективное действие лития в ответ на внутриклеточное накопление бета-амилоида. Ингибирование литием активности GSK-3β предотвращало развитие нейротоксичного эффекта бета-амилоида в постмитотических нейронах. Аналогичные данные получены в работе A. Rametti и соавт. [39]: литий в культуре кортикальных нейронов снижал уровень тау-протеина и его мРНК. Кроме того, показано, что применение лития уменьшает фосфорилирование тау-протеина, что приводит к его более быстрой элиминации [40].
Помимо экспериментов in vitro, проведено большое количество исследований влияния лития на животных с различными моделями болезни Альцгеймера. Так, у мышей, перенесших травматическое повреждение головного мозга, литий предотвращал формирование бета-амилоида из APP (белка-предшественника амилоида) путем снижения активности β-секретазы-1 (BACE-1) в головном мозге [41]. Другой механизм прямого влияния лития на продукцию бета-амилоида через регуляцию активности GSK3-бета выявлен у дрозофил с моделью болезни Альцгеймера [42, 43]. L. Trujillo-Estrada и соавт. [44] показали, что применение лития в течение 71 дня в дозе 1,2 г/кг у трансгенных мышей линии PS1xAPP предотвращает снижение памяти, уменьшает токсичность бляшек бета-амилоида и интенсивность тау-фосфорилирования. Y. Pan и соавт. [45] продемонстрировали, что применение лития в течение 21 дня в дозе 300 мг/кг/сут у трансгенных мышей линии APP/PS1 приводило к увеличению клиренса бета-амилоида на 31%. В работе M. Liu и соавт. [46] показано предотвращение развития нарушений памяти у трансгенных мышей линии APP/PS1 и уменьшение уровня бета-амилоида и гиперфосфорилированного тау-протеина при применении хлорида лития в дозе от 5 до 17,5 мг/кг/сут в течение 2 мес.
Проведено несколько экспериментальных исследований, изучавших терапевтические возможности микродоз лития в отношении нейродегенеративной патологии. Так, M. Pouladi и соавт. [47] продемонстрировали эффект литий-содержащего вещества NP03 при трансмукозном применении в течение 10 мес у мышей с моделью болезни Гентингтона. В работе E. Wilson и соавт. [48] также была продемонстрирована эффективность NP03 в течение 3 мес у трансгенных крыс в отношении как ранних, так и поздних стадий болезни Альцгеймера. M. Nunes и соавт. [49] показали эффективность применения карбоната лития в отношении развития болезни Альцгеймера у трансгенных мышей. В группах, получавших литий в течение 8 или 16 мес, не было отмечено нарушений памяти, выявлено меньшее количество сенильных бляшек в сравнении с контролем, а также отсутствие гибели нейронов в коре и гиппокампе.
Влияние лития на теломеры
Теломеры являются нуклеопротеиновыми структурами на концах хромосом, состоящими из некодирующих гексамерных повторов TTAGGG в сочетании с несколькими специфическими белками. Экспрессия и активность теломеразы ограничена у большинства типов клеток, таким образом, длина теломер закономерно уменьшается на протяжении жизни клетки до достижения критического значения, запускающего соответствующие сигнальные пути [50].
В ряде исследований было выявлено, что длина теломер уменьшена при биполярном расстройстве [51, 52]. В метаанализе от 2014 г., включившем 570 пациентов с биполярным аффективным расстройством и 551 человека из группы контроля, было показано, что длина теломер существенно меньше у пациентов с биполярным аффективным расстройством по сравнению с контролем вне зависимости от фазы заболевания и метода измерения длины теломер [52]. В нескольких клинических исследованиях было продемонстировано, что литий может ослаблять процессы укорочения теломер и, возможно, вызывает их удлинение. Первые данные были получены L. Martinsson и соавт. [53]. Было выявлено, что у пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших препараты лития, длина теломер была на 35% больше по сравнению с контролем. Более того, длина теломер положительно коррелировала с продолжительностью терапии литием. Впоследствии схожие данные были получены и другими исследователями [54]. Перспективное исследование R. Köse Çinar [55], изучавшее влияние лития на длину теломер, показало, что пациенты с маниакальной формой биполярного аффективного расстройства имели значимо меньшую длину теломер по сравнению с контролем; при этом длина теломер существенно увеличивалась во время ремиссии и после терапии литием. В одном из исследований было выявлено, что 6-недельная терапия литием приводит к увеличению экспрессии теломеразы в гиппокампе крыс с экспериментальной депрессией [56]. Другое исследование показало, что уровень экспрессии теломеразы был значимо выше у пациентов с биполярным аффективным расстройством, получавших литий; также была выявлена положительная корреляция между уровнем экспрессии теломеразы и продолжительностью терапии литием [57]. Предположительно, увеличение уровня BDNF, наблюдающееся при терапии литием, через MAPK/PI3K сигнальный путь индуцирует экспрессию c-Myc, который в свою очередь приводит к усилению экспрессии теломеразы [58].
Литий и нейродегенеративные заболевания
В 2006 г. T. Terao и соавт. [59] провели исследование, в котором оценивали показатели Краткой шкалы оценки психического статуса (MMSE) у пациентов, получавших и получающих терапию литием по поводу биполярного расстройства, и группы контроля. Было показано, что пациенты, получающие терапию литием, имели в катамнезе более высокие показатели MMSE (27,5 против 25,8). Однако малый размер (110 пациентов) выборки не позволил сделать какие-либо определенные выводы. P. Nunes и соавт. [60] оценили распространенность болезни Альцгеймера у пациентов с биполярным расстройством, получавших терапию литием (1-я группа, n=66), и пациентов, страдающих биполярным расстройством, но получавших терапию иными препаратами (2-я группа, n=48). В результате в 1-й группе болезнь Альцгеймера была диагностирована в 5% случаев, во 2-й — в 33%. В 2009 г. H. Hampel и соавт. [61] представили данные рандомизированного плацебо-контролируемого исследования лития при болезни Альцгеймера. Литий применялся в течение короткого (10 нед) срока у пациентов с болезнью Альцгеймера с достижением стандартной терапевтической концентрации (0,5—0,8 мЭкв/Л). Оценивались показатели MMSE, а также биомаркеры, такие как активность GSK-3B, уровень тау-белка в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и бета-амилоида в плазме. Применение лития не привело к каким-либо изменениям, однако это могло быть связано с коротким сроком наблюдения. L. Kessing и соавт. [62] в Дании было проведено эпидемиологическое исследование, включившее 4856 пациентов с биполярным расстройством. Пациенты получали литий или иные препараты (антидепрессанты, противоэпилептические препараты (ПЭП), антипсихотические средства). При катамнестическом наблюдении развитие деменции отмечено у 216 пациентов из разных групп. Следует отметить, что пациенты, получавшие литий, имели достоверно меньший риск развития деменции. T. Gerhard и соавт. [63] на основании ретроспективного популяционного когортного исследования, проведенного в США, продемонстрировали, что применение лития при биполярном расстройстве длительностью не менее 300 дней достоверно снижало риск развития деменции. Следует отметить, что более короткие сроки использования лития, а также применение ПЭП не оказывали влияния на развитие деменции.
Серьезное клиническое исследование эффективности лития в отношении развития деменции проведено O. Forlenza и соавт. [64]. Шестьдесят один пациент с умеренными амнестическими когнитивными нарушениями был включен в двойное плацебо-контролируемое исследование. Пациенты основной группы получали литий с достижением концентрации 0,25—0,5 мЭкв/л. Когнитивные функции изучались на протяжении 2 лет, также исследовался уровень бета-амилоида через 12, 24, 36 мес с начала исследования. Было показано, что у пациентов основной группы состояние когнитивных функций на протяжении исследования оставалось стабильным, в то время как у пациентов группы сравнения отмечалось развитие деменции. Кроме того, пациенты группы сравнения отличались также прогрессирующим увеличением уровня бета-амилоида в ЦСЖ.
Первое клиническое исследование влияния малых доз лития при болезни Альцгеймера было проведено M. Nunes и соавт. в 2013 г. [65]. Было рандомизировано 113 пациентов с болезнью Альцгеймера. Пациенты основной группы (n=58) получали литий в дозе 300 мкг/сут в течение 15 мес, пациенты группы контроля (n=55) — плацебо. Начиная с 3 мес от начала приема отмечалась разница в показателях MMSE между основной группой и плацебо: в основной группе показатели MMSE оставались стабильными. Е.Г. Пепеляевым и соавт. [66] изучено влияние микродоз аскорбата лития (780 мкг/сут в течение 2 мес) у пациентов среднего возраста на когнитивные функции и выраженность депрессивного состояния. Было выявлено, что применение микродоз аскорбата лития приводит к регрессу проявлений субдепрессии, что проявлялось снижением показателей шкалы депрессии Бека с 10,3 до 8,4 балла, а также к улучшению когнитивных функций, что выражалось в увеличении показателей MMSE с 26 до 26,8 балла и зрительно-пространственного гнозиса с 7,3 до 8,1 балла.
Проведено несколько исследований влияния уровня лития в питьевой воде на вероятность развития деменции и характер течения болезни Альцгеймера. Так, L. Kessing и соавт. [67] в 2017 г. опубликовали результаты популяционного исследования, проведенного в Дании в 1995—2013 гг. Общее число включенных в исследование — 807 653 человека, их них 73 731 — пациенты с болезнью Альцгеймера. Оценивался уровень лития в питьевой воде из 151 объекта водоснабжения, что составляет около 42% таких объектов в Дании. При проведении статистического анализа было выявлено, что уровень лития в питьевой воде >15 мкг/л значимо коррелировал с более низким риском развития деменции (IRR, 0,83; 95% ДИ 0,81—0,85; p< 0,001), и, наоборот, при содержании лития <5 мкг/л вероятность развития деменции была статистически выше (IRR, 1,22; 95% ДИ 1,19—1,25; p< 0,001). V. Fajardo и соавт. [68] оценивали влияние уровня лития в питьевой воде на смертность у пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследовались пробы воды в 234 из 254 муниципалитетов штата Техас (США), а также уровень смертности от болезни Альцгеймера в данных населенных пунктах. Было установлено, что смертность при болезни Альцгеймера отрицательно коррелирует с уровнем лития в питьевой воде: чем меньше лития содержалось в питьевой воде, тем выше была смертность от болезни Альцгеймера (p= 0,01, r =–0,20).
Следует отметить, что содержание лития в питьевой воде также коррелирует с распространенностью психических заболеваний и асоциальных форм поведения. Так, G. Schrauzer и соавт. [69] еще в 1990 г. установили, что существует отрицательная корреляционная связь между уровнем лития в питьевой воде и частотой суицидов, преступлений, связанных с насилием, и пристрастия к наркотикам. F. Barjasteh-Askari и соавт. [70] в метаанализе, включившем 13 экологических исследований в 939 различных регионах и суммарную популяцию в 3 740 113 человек, продемонстрировали, что уровень лития в питьевой воде негативно коррелирует с частотой суицидов (OR=0,63; 95% ДИ 0,47—0,83; p-value<0,01).
Пищевые соли, перспективные для коррекции недостаточной обеспеченности литием
Актуален поиск анионов для синтеза солей лития, которые бы способствовали максимизации поступления ионов лития внутрь нейронов, характеризовались бы наиболее подходящим спектром фармакологических активностей и не проявляли токсических эффектов даже при условии длительного применения. Следует отметить, что во всех исследованиях, проводимых ранее, соединения лития использовались эмпирически, без возможности предварительного моделирования их фармакокинетики и фармакодинамики.
В 2016 г. И.Ю. Торшиным и соавт. [71] проведено исследование органических солей лития с использованием хемореактомного метода. Хемореактомный подход к анализу проблемы «структура—свойство» молекул — новейшее направление приложения систем искусственного интеллекта в области постгеномной фармакологии. На основе определенных алгоритмов была проведена оценка более 350 фармакологических свойств солей лития (токсичность, фармакокинетика, фармакодинамика и др.). Список исследуемых солей лития (водорастворимые органические соединения лития с молекулярной массой <300 Да) со структурными формулами был загружен из базы данных PUBCHEM (1245 соединений). На первом этапе было отобрано 38 минимально токсичных солей лития (LD50>1000 мг/кг), на втором — 11 солей лития с максимальной биодоступностью (>20%): аскорбат, никотинат, оксибутират, оротат, цитрат, глюконат, коменат, пироглутамат, глицинат, аспарагинат, лактат лития. На третьем этапе были оценены различные биологические и фармакологические эффекты отобранных солей лития и проведен анализ возможных взаимодействий иона лития с белками протеома человека. В целом хемореактомный анализ показал, что для дальнейших исследований перспективно использовать именно аскорбат лития: выявлена его большая аффинность к дофаминовым, серотониновым, бензодиазепиновым, адренергическим рецепторам в сравнении с другими анионами (никотинат, оксибутират, коменат), что позволяет модулировать активность данных рецепторов и обеспечивать более интенсивный вход лития в клетку.
Следует отметить, что ранее проведенное А.В. Прониным и соавт. исследование [72] выявило особенности фармакокинетики аскорбата лития: наличие продолжительного плато сывороточной концентрации, предположительно за счет высвобождения из органов-депо (селезенка, надпочечники, бедренная кость, аорта). Кроме того, отмечено преимущественное накопление аскорбата лития в лобных долях головного мозга. Ранее проведенные исследования фармакодинамики аскорбата лития выявили его крайне низкую острую и хроническую токсичность даже при применении дозы 3000 мг/кг. На основании вышеприведенных данных можно сделать предположение о безопасности применения аскорбата лития, без опасения получить негативные эффекты, вызванные передозировкой или побочным действием исследуемой субстанции. К.В. Остренко и соавт. [73] проведено исследование аскорбата лития у крыс на модели алкогольной интоксикации: применение аскорбата лития уменьшало ишемическое повреждение нейронов и способствовало поддержанию нормального состояния миелиновой оболочки их аксонов, что приводило к купированию абстинентного синдрома, блокировало возникновение судорог и улучшало выживаемость животных.
Заключение
В последнее десятилетие в экспериментальных исследованиях было показано положительное влияние лития на процессы регуляции аутофагии, торможения накопления в клетках мозга бета-амилоида, тау-протеина и др. Токсические свойства повсеместно используемого карбоната лития обусловливают поиск новых солей для литиевой терапии. Как показали результаты систематизации и анализа данных литературы, аскорбат лития представляет собой высокоусвояемую и низкотоксичную органическую соль лития. Нейроцитологическое исследование на зернистых нейронах мозжечка в культуре с использованием модели глутаматного стресса продемонстрировало, что аскорбат лития более эффективен для поддержки выживания нейронов (+11%), чем хлорид или карбонат лития. Оценки биораспределения лития показали, что при приеме аскорбата лития ионы лития накапливаются преимущественно в головном мозге. Аскорбат лития характеризуется крайне низкой острой и хронической токсичностью. В моделях болезни Альцгеймера, ишемического повреждения мозга у животных установлена эффективность применения хлорида лития и органических солей лития (цитрат, оротат, коменат, аспарагинат, аскорбат) для замедления нейродегенеративных процессов. Эпидемиологические исследования установили связь недостаточной обеспеченности литием с возникновением психических расстройств, нейродегенеративных заболеваний, а также риском ускоренного старения мозга.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.