Расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС) широко распространены у больных ревматическими заболеваниями (РЗ), в том числе у больных системной красной волчанкой (СКВ) [1] и антифосфолипидным синдромом (АФС) [2, 3]. Как и депрессивные расстройства, РЗ имеют многофакторную (полигенную) и биопсихосоциальную природу, что свидетельствует о том, что каждый из факторов должен рассматриваться лишь в тесной взаимосвязи с другими патогенетическими механизмами — генетическими, психосоциальными, нейроиммунными и нейроэндокринными. В связи с этим патогенез депрессии при РЗ анализируется в рамках воспалительной, ишемической, диатез-стрессовой и аффективно-стрессовой моделях, учитывающих комплексное влияние факторов предрасположенности и провокации депрессивных расстройств и РЗ [4—7].
Доказательства того, что длительные психотравмирующие факторы могут способствовать усилению воспалительного ответа и ухудшению течения иммуноопосредованного воспалительного заболевания, неуклонно накапливаются [8]. Многие исследователи отмечают, что пациенты с РЗ были подвержены сильному стрессовому воздействию до заболевания. Например, дети, подвергшиеся неблагоприятному психосоциальному опыту, имеют повышенный риск депрессии, высокой воспалительной активности, а также риск метаболических нарушений во взрослом возрасте [6, 7]. РЗ в свою очередь может усиливать дистресс, создавая порочный круг. Что касается АФС, острый и хронический стресс, а также РТДС могут вызывать хроническое состояние гиперкоагуляции: медиаторы стрессовой реакции (нейротрансмиттеры и гормоны) могут напрямую влиять на тромбоциты и каскад коагуляции и косвенно — на гемостаз через изменения гемодинамики (особенно у женщин) [9—13].
Цель настоящей работы — анализ спектра психических расстройств (ПР) и стрессовых факторов, а также особенностей РТДС у больных СКВ и АФС.
Материал и методы
Исследование было одобрено локальными этическими комитетами НИИР (протокол №02 от 02.07.20) и НМИЦ им. В.П. Сербского и проведено согласно утвержденной научной теме (регистрационный №НИОКТР АААА-А19-119021190151-3) в рамках межинститутского сотрудничества.
В исследование включены 155 (37 (23,9%) мужчин и 118 (76,1%) женщин в возрасте от 18 до 69 лет ((M±SD) 37,7±12,3 года). Шестьдесят один (39,3%) больной — с достоверным, согласно критериям EULAR/ACR 2019 г. [14], диагнозом СКВ, 48 (30,9%) — с СКВ с вторичным АФС и 46 (29,7%) — с первичным АФС (ПАФС), установленным по международным критериям 2006 г. [15]. Активность СКВ определяли по шкале SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Scale) [16]. Выраженность усталости измеряли по шкале FSS (Fatigue Severity Scale) [17]. Качество жизни определяли по шкалам Lupus-QOL [18], EQ-5D [19], общую оценку здоровья пациентом — по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) [20]. У обследованных пациентов 80 (51,6%) работали или учились, 52 (34,4%) были инвалидами по основному заболеванию. 117 (75,5%) пациентов имели высшее и незаконченное высшее образование, 80 (51,6%) — находились в браке. Наиболее частыми симптомами СКВ (n=109) на момент включения пациентов в исследование были иммунологические (93 (85,3%)) и гематологические (32 (29,4%)) нарушения, артрит (30 (27,5%)), нефрит (22 (20,2%)), экссудативный полисерозит (19 (17,4%)), фотодерматит (17 (15,6%)), язвы слизистых оболочек рта (14 (12,8%)), эритема лица в форме «бабочки» и генерализованная эритематозная сыпь (14 (12,8%)). Большинство (101 (92,7%)) больных СКВ при включении в исследование получали глюкокортикоиды (ГК) внутрь в средней дозе 10,5 [5,0; 15,0] мг/сут, средняя длительность их приема составила 23,5 [0; 84,0] мес. Пятьдесят один (46,8%) пациент с СКВ получал цитотоксики (циклофосфамид, азатиоприн или микофенолата мофетил), 30 (27,5%) — генно-инженерные биологические препараты (ритуксимаб, белимумаб, барицитиниб). Все 94 пациента с АФС были позитивны по антифосфолипидным антителам (АФЛ), 52 (55,3%) имели венозные тромбозы в анамнезе или на момент исследования, 70 (74,4%) — артериальные тромбозы, 18 (29,0%) из 62 женщин с АФС — невынашивание беременности. Все пациенты с АФС получали антикоагулянты, средняя длительность приема которых составила 12,0 [0; 79,5] мес.
ПР диагностированы психиатром в соответствии с МКБ-10 [21] в ходе полуструктурированного интервью и с использованием экспериментально-психологических методик. Выраженность депрессии и тревоги оценивали с применением шкалы депрессии Монтгомери—Асберг (Montgomery Asberg Depression Rating Scale (MADRS)) [22] и шкалы тревоги Гамильтона (Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A)) [23]. Когнитивные нарушения (КН) диагностированы клинико-психологическими и нейропсихологическими методиками (методика «пиктограммы» [24—28], «5-й лишний» [29], «классификация» [30], Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCa) [31]). Уровень воспринимаемого стресса определяли с помощью шкалы PSS-10 (Perceived Stress Scale) [32].
Для статистической обработки результатов использовались методы параметрической и непараметрической статистики программы Statistica 12.5 («Stat Soft Inc.», США). Результаты представлены в виде M±SD, где M — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение среднего по группе, а также в виде медианы с интерквартильным размахом (Me [25-й; 75-й процентили]). При сравнении средних по группам использовали дисперсионный анализ, учитывая размеры групп и характер распределения исследуемого показателя. В сомнительных случаях, когда в силу вышеуказанных причин использование методов параметрической статистики могло быть некорректным, проводили сравнения между группами при помощи аналогичных непараметрических методов с использованием критерия Манна—Уитни. Статистическую значимость различия частот определяли при помощи критерия χ2 (для таблиц сопряженности — в точном решении Фишера). Корреляционный анализ проводился с использованием параметрического коэффициента корреляции Пирсона. Различия считались статистически значимыми при p≤0,05.
Результаты
У большинства пациентов во всех группах сравнения (СКВ, СКВ с вторичным АФС, ПАФС) выявлены ПР (текущее ПР у 145 (93,5%) пациентов: у 58 (95,1%) СКВ, у 44 (91,7%) СКВ и АФС, у 43 (93,5%) ПАФС). Преобладали РТДС: у 58 (95,1%) пациентов с СКВ, у 42 (87,5%) — с СКВ с АФС, у 39 (84,8%) — с ПАФС. РТДС в ремиссии были выявлены у 3 (4,92%) больных СКВ, у 2 (4,17%) — СКВ и АФС, у 2 (4,35%) — ПАФС.
Среди РТДС наиболее часто встречались рекуррентная депрессия (у 20 (32,8%) больных СКВ, у 18 (37,5%) — СКВ и АФС, у 17 (36,9%) — ПАФС) и дистимия (у 32 (52,5%) больных СКВ, у 18 (37,5%) — СКВ и АФС, у 16 (34,8%) — ПАФС) с тенденцией к более частой встречаемости дистимии у больных СКВ (дистимия достоверно чаще наблюдалась у больных СКВ по сравнению с больными ПАФС, p=0,05). Реже во всех группах выявлялись биполярное аффективное расстройство (БАР) (несколько чаще (6 (9,84%) у пациентов с СКВ) и генерализованное тревожное расстройство (ГТР) (чаще (4 (8,69%) у пациентов с ПАФС). Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) встречалось лишь в группе больных СКВ (2 (3,28%)) (табл. 1).
Таблица 1. Частота и спектр ПР у больных СКВ и АФС
| Спектр ПР | СКВ (n=61) | СКВ и АФС (n=48) | ПАФС (n=46) | |||
| n | % | n | % | n | % | |
| ПР | ||||||
| всего | 61 | 100,0 | 46 | 96,8 | 41 | 97,8 |
| текущее | 58 | 44 | 39 | |||
| ремиссия | 3 | 2 | 2 | |||
| РТДС | ||||||
| всего | 61 | 100,0 | 44 | 91,7* | 41 | 89,1# |
| текущее | 58 | 42 | 39 | |||
| ремиссия | 3 | 2 | 2 | |||
| Дистимия | ||||||
| всего | 32 | 52,5 | 18 | 37,5 | 16 | 34,8# |
| текущее | 32 | 18 | 16 | |||
| ремиссия | 0 | 0 | 0 | |||
| Рекуррентная депрессия | ||||||
| всего | 20 | 32,8 | 18 | 37,5 | 17 | 36,9 |
| текущее | 17 | 16 | 17 | |||
| ремиссия | 3 | 2 | 0 | |||
| БАР | ||||||
| всего | 6 | 9,84 | 6 | 12,5 | 1 | 2,17 |
| текущее | 6 | 6 | 1 | |||
| ремиссия | 0 | 0 | 0 | |||
| Единичный депрессивный эпизод | ||||||
| всего | 1 | 1,64 | 1 | 2,08 | 4 | 8,69 |
| текущее | 1 | 0 | 2 | |||
| ремиссия | 0 | 1 | 2 | |||
| ГТР | ||||||
| всего | 3 | 4,92 | 2 | 4,12 | 4 | 8,69 |
| текущее | 3 | 2 | 4 | |||
| ремиссия | 0 | 0 | 0 | |||
| ПТСР | ||||||
| всего | 2 | 3,28 | 0 | — | 0 | — |
| текущее | 2 | 0 | 0 | |||
| ремиссия | 0 | 0 | 0 | |||
| Умственная отсталость | 2 | 3,28 | 1 | 2,08 | 1 | 2,17 |
| Деменция | 0 | — | 2 | 4,12 | 3 | 6,52 |
| Шизотипическое расстройство | 1 | 1,64 | 5 | 10,4* | 6 | 13,0# |
Примечание. * — p1—2≤0,05; # — p1—3≤0,05
У большинства пациентов РТДС развивалось раньше РЗ (у больных СКВ — у 47 (77,0%); ПАФС — у 26 (63,4%); у 15 (34,1%) больных СКВ и АФС РТДС развивалось до СКВ и у 28 (58,3%) — до АФС). РТДС у больных СКВ преимущественно манифестировало в доподростковом (5,0 [1,0; 14,0] года) возрасте. У больных СКВ и АФС медиана дебюта РТДС была больше (15,0 [3,0; 30,0] года), как и у больных ПАФС (14,0 [2,5; 23,0] года) по сравнению с больными СКВ.
Известно, что острые и хронические стрессовые факторы и детские психотравмы имеют особое значение в провокации дебюта как многих РЗ, так и ПР. При этом стрессовые факторы, наблюдаемые в течение жизни, являются, прежде всего, факторами риска развития ПР, преимущественно РТДС, которые в свою очередь являются факторами риска РЗ. В нашем исследовании психические травмы в детском возрасте отмечались преимущественно у пациентов с СКВ (57 (93,4%)) и СКВ и АФС (39 (81,2%)), а в подростковом — у больных СКВ (33 (54,1%)). Особого внимания заслуживает тот факт, что у больных СКВ достоверно чаще, чем в других группах, выявлялась родительская депривация в раннем детском возрасте (0—3 года) (табл. 2, 3). Это имеет принципиальное значение, так как индивидуальные различия, в частности возможности психологической адаптации и уязвимости, формируются в раннем детском возрасте. Подтверждением данной взаимосвязи может служить то, что при использовании шкалы воспринимаемого стресса (PSS-10) больные СКВ показали себя достоверно более чувствительными и уязвимыми к стрессовым событиям, чем больные ПАФС (28,0 [25,0; 33,0] балла против 26,0 [21,5; 31,0] балла, p=0,05).
Таблица 2. Частота психических травм, пережитых больными СКВ и АФС в детском и подростковом возрасте
| Возраст, годы | СКВ (n=61) | СКВ и АФС (n=48) | ПАФС (n=46) | p | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| 0—3 | 50 | 81,9 | 27 | 56,3 | 25 | 54,3 | p1—2=0,003 p1—3=0,002 |
| 3—7 | 41 | 67,2 | 23 | 47,9 | 21 | 45,7 | p1—2=0,03 p1—3=0,02 |
| 7—11 | 47 | 77,0 | 33 | 68,8 | 24 | 52,2 | p1—3=0,006 |
| 0—11 | 57 | 93,4 | 39 | 81,2 | 32 | 69,6 | p1—2=0,05 p1—3=0,001 |
| 11—16 | 33 | 54,1 | 19 | 39,6 | 17 | 36,9 | p1—3=0,05 |
Таблица 3. Частота родительской депривации у больных СКВ и АФС
| Возраст, годы | СКВ (n=61) | СКВ и АФС (n=48) | ПАФС (n=46) | p | |||
| n | % | n | % | n | % | ||
| 0—3 | 43 | 70,5 | 22 | 45,8 | 18 | 39,1 | p1—2=0,008 p1—3=0,001 |
| 3—11 | 33 | 54,1 | 20 | 41,7 | 18 | 39,1 | н/д |
| 0—11 | 50 | 81,9 | 31 | 64,6 | 25 | 54,3 | p1—2=0,03 p1—3=0,002 |
Стрессовые факторы во взрослом возрасте в дебюте РТДС присутствовали у всех пациентов с СКВ и у 95% больных АФС. Стрессовые события за несколько лет до развития РЗ испытывали 48 (78,7%) пациентов группы СКВ, 36 (75%) — СКВ с АФС и 32 (69,6%) — ПАФС.
При проведении однофакторного корреляционного анализа выявлена положительная связь выраженности депрессии по шкале MADRS с выраженностью тревоги по шкале HAM-A (R=0,34), выраженностью воспринимаемого стресса по шкале PSS-10 (R=0,43), нарушениями логического мышления, определенными с помощью методики «5-й лишний» (R=0,19), низким качеством жизни по шкале Lupus-QOL (R= –0,19), EQ-5D (R= –0,21), низкой оценкой своего здоровья по ВАШ (R= –0,25), а также возрастом больных (R=0,18) и продолжительностью АФС (R=0,28). Выраженность тревоги по шкале HAM-A положительно коррелировала с выраженностью воспринимаемого стресса по шкале PSS-10 (R=0,18), а также низким качеством жизни по шкале Lupus-QOL (R= –0,23), EQ-5D (R= –0,28) и низкой оценкой своего здоровья по ВАШ (R= –0,18). Выраженность воспринимаемого стресса по шкале PSS-10 изолированно положительно коррелировала с выраженностью усталости по шкале FSS (R=0,56) и активностью СКВ по шкале SLEDAI (R=0,33).
Обсуждение
РТДС существенно влияют на течение и прогноз РЗ, способствуя усилению восприятия боли, ощущению усталости, увеличению количества неблагоприятных исходов за счет прямого влияния на РЗ, повышения количества назначаемых непсихотропных (нестероидных противовоспалительных и ГК) препаратов, ухудшения качества жизни, снижения трудоспособности, а также роста некомплаентности с повышением риска суицидального поведения [33]. Согласно данным литературы, РТДС у больных СКВ широко распространены (до 50% депрессивные и до 24,5% тревожные расстройства) [1, 5]. Данных о частоте и структуре РТДС при АФС крайне мало. В некоторых работах отмечено, что РТДС встречаются у больных АФС в 1,6—1,7 раза чаще, чем в общей популяции [34]. По нашим данным, частота РТДС у этой категории больных была выше (100% при СКВ и 89,1% при ПАФС), что обусловливается проведением их диагностики психиатром в ходе полуструктурированного интервью с применением диагностических критериев МКБ-10, являющегося наиболее чувствительным методом диагностики ПР, а не скрининговых опросников, применяемых в большинстве работ. В отличие от других исследований нами учитывались не только умеренно выраженные и выраженные депрессии (большая депрессия), но и длительные легкие депрессивные расстройства (дистимии), а также РТДС, которые на момент обследования были в ремиссии. Результаты показывают, что для больных СКВ более характерна дистимия, тогда как у больных СКВ с сопутствующим АФС и ПАФС также часто выявляется рекуррентное депрессивное расстройство. Как и в работах N. Andersson и соавт. [35] и R. Marrie [36], в нашем исследовании РТДС в большинстве случаев начинались на несколько лет ранее РЗ, выступая в качестве фактора риска их развития.
Все больше исследователей в своих работах отмечают значимую роль стрессовых факторов в провокации дебюта и обострений как РЗ, так и РТДС [8, 37, 38]. Так, в работе L. Stojanovich [37] 75,8% больных СКВ и 44,8% — ПАФС указали стрессовый фактор в качестве основной причины развития РЗ. Наши данные согласуются с приведенной работой — стресс в дебюте СКВ выявлен у 75—78,7% больных, при ПАФС несколько выше — у 69,6%. Стрессовые факторы в дебюте РТДС, так же, как и в работах других авторов, выявлены нами у 95—100% пациентов. В нашей работе выявлена корреляция между уровнем воспринимаемого стресса и активностью СКВ, а также то, что ПТСР выявлялось только у пациентов с СКВ в 3,28% случаев, что согласуется с работой A. Roberts и соавт. [39], в которой отмечена ассоциация именно ПТСР, среди прочих ПР, с активной СКВ, а также то, что пациенты с СКВ чаще имеют ПТСР по сравнению с другими РЗ (риск возникновения ПТСР у пациентов с СКВ увеличен в 3 раза, риск возникновения СКВ у пациентов, переживших психотравму, — в 2 раза). Все это косвенно подтверждает патогенетическую связь патологического стресса и аутоиммунного воспаления.
К особенно важным стрессовым факторам, предопределяющим состояние здоровья в подростковом и взрослом возрасте, относятся события раннего детского возраста, имеющие длительные взаимосвязанные последствия. Так, наличие двух психотравмирующих событий в раннем детском возрасте и более связано с увеличением риска РТДС [4, 6], а также РЗ в более старшем возрасте при сравнении с группой обследованных, не имевших детских психических травм [4, 40]. Кроме того, интенсивность стрессовых событий в детстве напрямую коррелирует с количеством госпитализаций в связи с РЗ (особенно у молодых людей) [7]. В нашей работе выявлено, что больные СКВ чаще подвергались родительской депривации в раннем детском возрасте, а также детским и подростковым психотравмам при сравнении с пациентами с СКВ с вторичным АФС и ПАФС. Больные СКВ на момент осмотра также отмечали бόльшую чувствительность к стрессовым факторам, чем больные ПАФС, что может быть связано с перенесенными стрессовыми событиями в детстве и большей стрессовой уязвимостью этих пациентов.
Таким образом, проведенное исследование выявило высокую частоту РТДС и стрессовых факторов у больных СКВ и АФС, связь стрессовых факторов, особенно пережитых в детстве, с провокацией дебюта как РТДС, так и РЗ, а также негативное влияние РТДС на активность и течение РЗ. Особенностью РТДС у пациентов с СКВ по сравнению с АФС являются их возникновение преимущественно в доподростковом возрасте, умеренная выраженность, хроническое течение без ремиссий, обусловливающие большую уязвимость пациентов этой группы к стрессовым событиям в течение жизни. При диагностике и терапии ПР у больных СКВ и АФС особого внимания заслуживает анализ стрессовой истории пациентов, влияющей на формирование общих предрасполагающих и провоцирующих факторов, усугубляющей их течение и прогноз. Кроме того, предотвращение психических травм в детском возрасте является значимым фактором профилактики как депрессивных расстройств, так и ревматических заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.