В современной клинической психиатрии, как отечественной, так и зарубежной, в последние десятилетия все большее внимание уделяется проблеме разделения, разграничения так называемой первичной (ПНС) и вторичной (ВНС) негативной симптоматики при шизофрении. В частности, согласно базе данных PubMed, количество статей, посвященных негативной симптоматике при шизофрении, выросло с 5% в 1980 г. до 20% в 2012 г. [1]. Трудности при изучении данной проблематики обусловлены отсутствием четкого, непротиворечивого понимания как концепции негативных расстройств в целом, так и отдельных ее компонентов — ПНС и ВНС [2].

Роль первопроходцев в описании НС принадлежит английским исследователям. Английский врач и ученый J. Haslam в 1809 г. [3] описал у молодых людей особые изменения психики, для которых характерны длительные «притупление чувствительности и индифферентность эмоций». Другой английский исследователь R. Reynolds предложил, ставшее в последующем фундаментальным разделение симптомов на позитивные, или плюс-симптомы (когда существующие в норме психические функции патологически усиливаются или искажаются), и негативные, или минус-симптомы (когда выпадают психические функции, которые должны существовать в норме) [4]. В знаменитой работе английского невролога J. Jackson [5] НС считаются следствием стойкого выпадения у больных высших психических функций, в то время как позитивные симптомы считаются признаком избыточного функционирования высших функций психики.

Впервые фундаментально проблема разграничения ПНС и ВНС при шизофрении исследуется в работах E. Bleuler, автора концепции и самого термина «шизофрения», или «группа шизофрении», которая в свою очередь явилась результатом пересмотра более ранней концепции E. Kraepelin о dementia praecox [6—11]. Понятия ПНС и ВНС были на момент начала XX века уже достаточно хорошо разработаны медицинской, в том числе психиатрической, наукой [12—14]. Первичными считались симптомы, возникающие в результате самой болезни как таковой, вторичными — реакции больной психики на различные внешние влияния. Данная дихотомия должна была помочь определить прогноз заболевания — вторичные симптомы считались обратимыми, поддающимися лечению, первичные же — нет. В целом концепция E. Bleuler первичных и вторичных симптомов при шизофрении основана на современном ему понимании психических расстройств, размыта и сложна для понимания, между первичными и вторичными симптомами отсутствуют четкие границы. Первичными E. Bleuler считал симптомы, связанные с повреждением мозга органического характера (разрыхление и ослабление ассоциаций, склонность к стереотипиям, хронические кататонические расстройства, острые кататонические приступы и др.), которые возникают при шизофрении. Вторичные симптомы, по его мнению, носили психогенный характер, являлись своеобразными реакциями психики на окружающую среду (аутизм, аффективные расстройства, психические автоматизмы и др.).

Гораздо большую известность и клиническое значение получила другая концепция E. Bleuler, созданная как своего рода практическое дополнение к теории первичных и вторичных симптомов и призванная помочь врачу в диагностике шизофрении. Согласно ей, симптомы шизофрении делятся на основные и добавочные (акцессорные). Основные — встречаются при шизофрении, добавочные — могут отсутствовать, но если выявляются, имеют особое клиническое содержание, специфику, являются «шизофренически окрашенными». К основным симптомам относились расстройство ассоциаций или мышления, аутизм (когда в широком смысле внутреннее важнее внешнего), аффективные расстройства (эмоциональная монотонность, уплощенность, паратимия — несоответствие эмоциональных проявлений словам, мимике и др.) и амбивалентность (сосуществование в психике противоположных тенденций без борьбы, без осознания их противоположности и несовместимости). Таким образом, в современной психиатрии многими авторами первичные и основные симптомы шизофрении по E. Bleuler используются как синонимы, что порождает терминологическую путаницу и усложняет задачу исследователям, занятым этой проблемой.

Интересным является то, что из всех многочисленных расстройств мышления при шизофрении E. Bleuler считал наиболее диагностически специфическими наплыв мыслей (ментизм) и шперрунг (блокада, обрыв мыслей), те симптомы, которые в отечественной психиатрии принято называть «малые психические автоматизмы». Особенно интересно, что расстройства мышления при шизофрении, к которым E. Bleuler относил самые разные проявления «расстройств ассоциаций», такие как разорванность, странность, чуждость ассоциаций, ассоциации по созвучию, сгущение ассоциаций, стереотипизация, обеднение ассоциаций и т.д., считались им единственными симптомами, всегда присущими шизофрении. Данное положение имеет большую связь с современными концепциями ПНС и ВНС при шизофрении. Таким образом, по мнению E. Bleuler, расстройства мышления при шизофрении являются тем, что можно назвать с определенной долей условности первичными негативными расстройствами. Остальные основные симптомы — аутизм, амбивалентность, эмоциональные изменения — вторичные негативные расстройства. К добавочным симптомам шизофрении E. Bleuler относил бред, галлюцинации, кататонические расстройства, деперсонализацию и др. В целом предложенная автором концепция шизофрении, разделение ее симптоматики на группы согласно их клинической значимости, выдержала испытание временем и продолжает быть актуальной в наши дни.

Концепции E. Bleuler продолжил развивать его сын, M. Bleuler, который предполагал, что вся известная симптоматика шизофрении является по сути вторичной, в то время как первичная симптоматика, имеющая органическое происхождение, пока еще не выявлена и не изучена [15]. Продуктивные и негативные вторичные симптомы являются по сути психогенно обусловленными реакциями больной психики на создаваемые окружающей средой стрессовые воздействия.

Идеи K. Jaspers относительно шизофрении [16, 17] во многом противоположны концепции E. Bleuler. K. Jaspers не выделял первичную и вторичную симптоматику при шизофрении и не считал, что в основе возникающих симптомов лежит органическая мозговая патология. В 1970-х гг. ряд авторов высказывали понимание ПНС и ВНС при шизофрении, сходное с идеями E. и M. Bleuler [18—21]. Первичной считалась органическая мозговая симптоматика, в то время как остальная известная клиницистам симптоматика шизофрении трактовалась преимущественно в психологическом и психоаналитическом ключе, как реакция личности на различные внутренние конфликты, обусловленные первичным органическим поражением. Сходные идеи высказывались в 1990-х гг. известным отечественным психиатром Ю.Л. Нуллером и его коллегами [22, 23], а также А.П. Коцюбинским и соавт. [24].

В последние два десятилетия меняются подходы к изучению симптоматики шизофрении, больший акцент делается на биологических и психологических методах исследования, сопровождаемых мощным статистическим анализом. Такому углубленному анализу подвергнуты расстройства мышления при шизофрении [25—28]. В данных исследованиях прослеживается тенденция к размыванию самого понятия расстройств мышления, а сами расстройства считаются в большей степени предикторами возможных, пока еще не выявленных, биологических и нейрофизиологических нарушений при шизофрении. В целом в современной литературе по психиатрии как отечественной, так и зарубежной, за последние 50 лет сформировались концепция негативной симптоматики при шизофрении и разделение ее на ПНС и ВНС [29—35]. ПНС считается симптоматика, связанная с самим заболеванием и присущая только шизофрении, в то время как ВНС обусловлена иными факторами. В отечественной традиции к ним относят как лекарственный патоморфоз негативной симптоматики под влиянием психофармакотерапии (ПФТ), так и побочные эффекты ПФТ, в том числе такие как индуцированные антипсихотиками депрессивные состояния, преимущественно апатико-адинамические по клиническому содержанию. Различные проявления госпитализма также относят к ВНС.

Считается, что ПНС могут возникать в раннем доманифестном периоде шизофрении, до начала терапии [36]. После манифестации психоза данные переживания сохраняются и в последующем становятся частью проявлений ремиссии заболевания [37]. Они характеризуются устойчивой психопатологической структурой и сохраняются не менее одного года при исключении таких факторов, как депрессивные, тревожные, галлюцинаторно-бредовые расстройства и побочные эффекты терапии [38].

В современной зарубежной психиатрии активно изучаются ПНС и ВНС при шизофрении с целью возможного устранения вторичных расстройств и выделения собственно первичных. ВНС считаются более распространенными в клинической практике, их роль в исходе заболевания представляется важной. В зарубежной литературе в качестве основных ВНС рассматриваются позитивные симптомы шизофрении и их опосредованное влияние на поведение больных, депрессивные состояния, побочные эффекты ПФТ, преимущественно антипсихотической, социальная депривация (в том числе госпитализм) и употребление психоактивных веществ (ПАВ), преимущественно каннабиноиды и психостимуляторы.

Если рассматривать связь ВНС с позитивной, можно выявить следующее. Негативные симптомы шизофрении считаются ядерными и делятся на две дименсии (ключевую роль в дименсиональной модели сыграло деление шизофрении на позитивную и негативную в работах ряда авторов [39, 40]), мотивационную или волевую (motivational dimension или Avolition-Apathy dimension/симптомы апатии/абулии: далее — дименсия AA) и дименсию сниженной экспрессии/уплощенного аффекта, или эмоциональную (diminished expression dimension: далее — дименсия DE) [41—43]. Дименсия AA включает три домена негативных расстройств: асоциальность (снижение социальной активности), ангедонию и аволицию (абулию) [44]. Дименсия DE включает два домена негативной симптоматики: алогию (бедность речи) и аффективное уплощение (притупленный аффект). И хотя связь позитивной симптоматики с ВНС была показана давно (связь параноидных идей с асоциальностью) [45], в дальнейших исследованиях было установлено, что позитивные симптомы коррелируют с дименсией AA, но не с дименсией DE [46], при этом, по данным исследователей, прогноз у больных с преобладающей дименсией AA хуже, чем у больных с дименсией DE [47]. Таким образом, бедность речи и аффективное уплощение рассматриваются как ПНС.

Введение в концепцию негативных расстройств ангедонии создает определенную терминологическую путаницу, ведь в отечественной традиции подобный симптом связан с депрессивными расстройствами. Разница между депрессивной и шизофренической ангедонией заключается в том, что при депрессии исчезает чувство удовольствия от выполнения текущих занятий, ранее бывших приятными. При шизофрении нарушена способность предвосхищать получение удовольствия в будущем, и способность припоминать опыт получения удовольствия в прошлом [48, 49]. Данные переживания тесно связаны с другими негативными симптомами дименсии DE.

Депрессивные симптомы могут встречаться на всем протяжении шизофренического процесса, и клинически зачастую крайне трудно дифференцировать депрессию от ПНС и ВНС при шизофрении, разграничить ВНС, вызванные депрессией, и депрессию без НС [50]. И хотя, по некоторым данным, шкала Калгари для оценки депрессии при шизофрении (the Calgary Depression Scale for Schizophrenia (CDSS)) позволяет лучше разграничивать депрессивную и шизофреническую симптоматику [51], более поздние исследования не подтверждают эту гипотезу и постулируют необходимость проведения дальнейших, в первую очередь лонгитудинальных исследований. Нейробиологические исследования также не дают пока однозначных данных, хотя отечественные исследователи сообщают, что уровень протеина S100B предположительно можно использовать как параметр дифференциальной диагностики постшизофренической депрессии и негативных симптомов шизофрении (при аффективных расстройствах, в том числе при постшизофренической депрессии уровень данного протеина повышается, при негативных расстройствах — нет) [52].

Побочные эффекты ПФТ, преимущественно антипсихотической, могут вызывать ВНС. Выделяют три основных фактора: седация, экстрапирамидный синдром (ЭПС) и амотивация, относящиеся к дименсии AA Влияния антипсихотиков на дименсию DE выявлено не было [53]. Интересной, идущей вразрез с предыдущими данными, представляется гипотеза о том, что у 17% больных с впервые диагностированной шизофренией и не получавших лечение выявлялся ЭПС, который всего лишь усилился после антипсихотической ПФТ [54]. Автор считает проявления негативных расстройств и ЭПС феноменологически сходными, имеющими общие нейрохимические механизмы. В целом данная концепция не разделяется большинством исследователей.

Идея о том, что социальная депривация, или недостаток стимулов из окружающей социальной среды, может вызывать негативные симптомы, возникала в 1960—1970-х гг. на основе исследований пациентов, длительное время находившихся в психиатрическом стационаре, и у которых выявлялись признаки госпитализма [55, 56]. Вместе с тем на фоне деинституализации улучшения в состоянии таких пациентов не произошло. В психологических исследованиях было показано, что социальное функционирование больных шизофренией улучшается на фоне интенсивных программ и тренингов по реасоциализации, социальным навыкам и др. [57, 58]. При этом никакого специального изучения влияния социальной депривации на негативные симптомы не проводилось, поэтому необходимы дальнейшие исследования.

Употребление ПАВ в какой-то момент заболевания выявляется примерно у ¹/₂ больных шизофренией [59]. Негативные расстройства дименсии AA были обнаружены у больных, употреблявших каннабис и его производные, а также психостимуляторы [60]. Употребление ПАВ у больных шизофренией связано с повышенным риском суицида [61]. При этом остается неясным, каким образом коморбидное употребление ПАВ вызывает негативные симптомы шизофрении и какие именно [62].

В отечественной психиатрии в последние годы ряд исследователей уделяют внимание проблеме негативных симптомов. Подходы к ключевым определениям во многом сходны с зарубежными. Изучаются способы коррекции ВНС, связанной с рядом факторов, таких как неполная редукция позитивных симптомов, госпитализм, коморбидная депрессия и побочные эффекты ПФТ, преимущественно ЭПС, при этом ПНС считается крайне резистентной к любой терапии [63]. Интересный и самобытный взгляд на проблему негативных симптомов представляют работы многих отечественных психиатров. Симптоматика делится на дефицитарную (необратимую) и негативную (обратимую) [64, 65]. В современной терминологии понятие дефицитарной соответствует первичной негативной, а негативной — вторичной негативной, что перекликается с работами зарубежных психиатров о вариантах негативной симптоматики [66]. Делаются попытки осмыслить негативные симптомы не как дискретные группы симптомов, а как некий континуум расстройств «негативные расстройства—дефицитарные расстройства—дефект». Считается, что такая постановка вопроса лучше отражает клиническую реальность [67]. Подчеркивается актуальность задачи выявления первичных негативных или дефицитарных расстройств на ранних этапах заболевания и создания надежных критериев их оценки на всех дальнейших этапах болезни.

Большой интерес вызывают последние работы отечественных исследователей [68—70]. В рамках их подхода выделяются различные типы негативных расстройств или дефекта: псевдопсихопатия, возникающая в начале болезни; псевдоорганический (олигофреноподобный) дефект (возникает на разных этапах заболевания) и психопатоподобный дефект (нажитая психопатия по типу «новой жизни»), который возникает на поздних этапах заболевания. Авторами подчеркивается целостность их концепции, вышеописанные типы дефекта возникают путем перекрытия различных дименсий. В целом можно сказать, что авторы не разделяют дименсиональную модель шизофрении, возобладавшую в DSM-5, разделение шизофрении на позитивную и негативную, и предлагают собственные оригинальные варианты динамического взаимодействия позитивных и негативных симптомов. Предлагается три варианта: симультанно-прогредиентный, разнонаправленный (полярные векторы) и симультанно-фазный. При симультанно-прогредиентном варианте продуктивная и негативная симптоматика нарастает содружественно. Разнонаправленный вариант характеризуется доминированием либо негативной, либо позитивной симптоматики на всех этапах заболевания. Симультанно-фазный вариант характеризуется перекрытием позитивных/негативных расстройств, сопровождается формированием общих симптомов в результате перекрытия. Соотношение позитивных и негативных расстройств различно в каждом конкретном случае. Авторы считают, что при симультанно-фазном типе встречается симптоматика дименсии AA, а не дименсии DE.

Также предложена оригинальная концепция патогенеза позитивных и негативных расстройств при шизофрении [71—74]. Патогенез позитивных расстройств предполагает дисбаланс нейротрансмиттеров, возникающий вследствие деятельности провоспалительных цитокинов (их синтезирует патологически активированная микроглия), влияние его на метаболизм триптофана, который идет по кинуреновому пути. Негативные расстройства развиваются вследствие процесса нейродегенерации, в результате которого микроглия продуцирует большое количество токсических метаболитов и свободных радикалов, таких как азот, кислород, глутамат, аспартат, и это ведет к повреждению глии, синапсов, нейронных сетей. В целом на данный момент ведущая патогенетическая теория негативных симптомов представляет концепцию «гипофронтальности», функциональных нарушений в работе проводящий путей и нейронных сетей мозга, при этом затронуты преимущественно такие области, как дорсолатеральная префронтальная кора, вентромедиальная префронтальная кора, орбитофронтальная кора (в особенности) и так называемый мезокортикальный проводящий дофаминергический путь. Эта теория подтверждается снижением объема мозгового вещества в вышеперечисленных отделах по данным нейровизуализационных методов, и данными электроэнцефалографии (увеличивается удельный вес медленноволновой активности) [75]. Сниженный уровень дофамина в мезокортикальном пути связывают с развитием негативных симптомов.

Существует несколько градаций негативных симптомов в зарубежной литературе и шкалах. Помимо разделения на ПНС и ВНС, первичные в свою очередь делятся на первичные стабильные в течение одного года и первичные непостоянные. Первичные постоянные симптомы считаются дефицитарными. Далее дефицитарные симптомы включаются в понятие «синдром дефицита», т.е. два или более из 6 симптомов (по шкале Schedule for the Deficit Syndrome) [76]. Другие концепции значимости негативных симптомов [77—79] предполагают выделение выраженных негативных симптомов (когда они преобладают над позитивными), преобладающих негативных симптомов (позитивные симптомы выражены в очень малой степени), стойких негативных симптомов (преобладание негативных симптомов сохраняется в течение длительного срока). Логичным продолжением концепции дименсий стал транснозологический подход к негативным симптомам. В рамках данного подхода негативные расстройства не считаются специфичными для шизофрении, а всего лишь одной из самостоятельных и независимых дименсий, и могут соответственно наблюдаться в рамках других расстройств шизофренического спектра (шизоаффективного, шизотипического расстройства), биполярного аффективного расстройства, рекуррентного депрессивного расстройства и др. Несмотря на то что данный подход является широко распространенным в зарубежной, особенно американской, психиатрии, следует с осторожностью сказать, что для многих отечественных исследователей и врачей он представляется как минимум спорным.

Что касается критериев диагностики шизофрении в МКБ-11 [80, 81], набор симптомов, необходимых для постановки диагноза, претерпел мало изменений по сравнению с МКБ-10. Вместе с тем произошли другие важные изменения. Так, формы шизофрении были исключены, так как, по мнению авторов-составителей МКБ-11, являются нестойкими, изменчивыми клиническими образованиями, не дают надежной информации для прогноза и лечения шизофрении. Поэтому в МКБ-11, как и в DSM-5, господствует дименсиональный и транснозологический подходы. В рамках дименсионального подхода в МКБ-11 при шизофрении рассматриваются следующие дименсии: позитивные симптомы (бред, галлюцинации, дезорганизация мыслительного процесса и поведения, психические автоматизмы); негативные симптомы (притупление эмоционального реагирования, алогия или обеднение речи, абулия, ангедония, асоциальность); симптомы депрессии; симптомы мании; психомоторные симптомы (психомоторное возбуждение, психомоторная заторможенность, симптомы кататонии); когнитивные симптомы (такие как нарушения внимания, вербальной памяти и социального сознания). Следует отметить, что в рамках дименсионального подхода в МКБ-11 делается акцент на значимости негативных симптомов, хотя формально диагноз шизофрении может быть выставлен и без них. В DSM-5, в отличие от МКБ-11, дименсия «позитивные симптомы» распадается на три: бред, галлюцинации и дезорганизация речи. Дименсия «когнитивные симптомы» в DSM-5 называется «снижение когниции». Остальные дименсии совпадают.

Заключение

Проблема диагностики ПНС и ВНС при шизофрении, оценки роли и места негативных расстройств, их влияния на течение и прогноз заболевания остается высоко актуальной. Несмотря на многочисленные исследования с использованием методологий (клинико-психопатологическая, психометрическая, клинико-психологическая, методы фундаментальных нейронаук) и различных подходов, включая как более традиционный клинический, предполагающий специфичность негативных симптомов при шизофрении, так и транснозологический, который эту специфичность отрицает, следует признать, что психиатрическая наука пока еще далека от единого и непротиворечивого понимания негативных симптомов. Перспективными направлениями дальнейших исследований представляются методы, направленные на четкую клинико-психопатологическую квалификацию и дифференциацию негативных симптомов на всех этапах развития шизофрении, разработку психометрического инструментария для дополнения клинической оценки негативных симптомов. Важными представляются фундаментальные научные исследования с помощью самых современных методик нейронаук, целью которых является разработка дальнейших этиопатогенетических теорий негативных симптомов и открытие новых генетических и биохимических маркеров. Все это в конечном итоге должно послужить цели открытия более точечных методов терапии негативных симптомов и улучшению психического состояния и качества жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.