Репродуктивное здоровье относится к числу наиболее значимых медико-социальных проблем [1—3]. Наряду с гинекологическими, эндокринологическими и другими соматическими факторами в формировании расстройств репродуктивного здоровья играют существенную роль также психические, а точнее, психосоматические расстройства [2, 4, 5]. В связи с этим своевременная диагностика и корректное лечение психосоматических расстройств, ассоциированных с женским репродуктивным циклом, имеет большое значение для поддержания репродуктивного здоровья популяции. Лечение таких расстройств с клинической точки зрения представляется непростой задачей в связи с их гетерогенностью, а также с необходимостью учитывать целый ряд свойственных для них специфических особенностей. В связи с этим возникла необходимость написания настоящей статьи.
Цель работы — поиск и систематизация научной литературы, посвященной подходам к терапии психосоматических расстройств, ассоциированных с женским репродуктивным циклом, формированию дифференцированных рекомендаций по лечению.
Систематика психосоматических расстройств, ассоциированных с женским репродуктивным циклом
Анализ доступной литературы позволил идентифицировать четыре основные группы психосоматических расстройств, обнаруживающих сродство к различным этапам репродуктивного цикла. Ниже представлен их список, а также краткая характеристика. Подробное клиническое описание и вопросы патогенеза в рамках настоящей работы не обсуждаются и доступны в цитируемых публикациях.
Стресс-ассоциированные нарушения менструального цикла (СНМЦ) — тревожное или депрессивное расстройство психогенного характера (тревожная реакция, реактивная депрессия и др.), в рамках которого развивается преходящая функциональная (гипоталамическая) аменорея [6—9].
Предменструальное дисфорическое расстройство (ПМДР) — наиболее тяжелая форма предменструального синдрома с доминированием психических симптомов, таких как тревожность, раздражительность, аффективная лабильность. Описанные симптомы возникают в лютеиновую фазу и полностью исчезают после начала менструации [10—12].
Перинатальные аффективные расстройства — психические расстройства аффективного круга (чаще депрессии, но возможны мании и смешанные состояния), манифестирующие в период беременности и в срок до 1 года после родов [13—15].
Психосоматические расстройства инволюционного периода — группа психосоматических расстройств, при которых в числе симптомов климакса на первый план выходят аффективные (депрессии постклимактерического периода) или личностные (инволюционная истерия) расстройства [16—20].
Стресс-ассоциированные нарушения менструального цикла
В доступной литературе не удалось идентифицировать исследований высокой степени достоверности (рандомизированные клинические исследования, метаанализы), которые бы прицельно оценивали терапию СНМЦ. В настоящее время доступны некоторые сообщения о том, что скорректировать гипоталамическую аменорею в рамках СНМЦ можно как при помощи психотерапевтических вмешательств, так и путем назначения препаратов первой линии при терапии депрессивных и тревожных расстройств [21, 22]. Собственные данные, свидетельствующие в пользу клинической гетерогенности психических расстройств, вызывающих СНМЦ, позволяют предположить, что лечение должно быть дифференцированным и отталкиваться от преобладания в клинической картине депрессивных или тревожных расстройств [6]. Вместе с тем заслуживают упоминания некоторые аспекты безопасности и переносимости психофармакотерапии у обсуждаемой категории пациенток. В первую очередь речь идет об исключении препаратов, которые способны дополнительно нарушить менструальный цикл за счет повышения пролактина. В связи с этим назначение таким пациенткам антипсихотиков (речь идет о назначении небольших дозировок с целью аугментации депрессивной или тревожной симптоматики) должно быть исключено, особенно если речь идет о препаратах с высоким потенциалом к повышению пролактина, таких как сульпирид, амисульприд, рисперидон и др. [23, 24]. Однако перечень препаратов, повышающих пролактин, не ограничивается антипсихотиками. У данной категории пациенток следует учитывать и тот факт, что большинство антидепрессантов, воздействующих на обратный захват серотонина или блокирующих его разложение, способно в редких случаях также клинически значимо повышать пролактин [25]. У данной категории пациенток также следует избегать применения лекарственных препаратов, способных вызывать сексуальную дисфункцию, что приведет к отсутствию полноценной функциональной ремиссии (полной нормализации репродуктивного цикла). В данном случае речь также идет об антипсихотиках и антидепрессантах (в первую очередь из класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — СИОЗС) [26].
В связи с озвученными выше соображениями складывается парадоксальная ситуация. Применение антипсихотиков у данной категории пациенток может быть без затруднения исключено. Однако СИОЗС (часто вызывающие сексуальную дисфункцию и редко — гиперпролактинемию) при этом являются препаратами первой линии при терапии как тревожных расстройств, так и монополярных депрессий, согласно всем авторитетным клиническим рекомендациям [27—29]. Поэтому при наличии в клинической картине аменореи следует аккуратно взвешивать преимущества и недостатки СИОЗС и при необходимости использовать препараты других классов, имеющие хорошую доказательную базу в отношении наблюдаемых у пациентки психических расстройств.
Так, хорошей альтернативой может служить новый антидепрессант агомелатин, на фоне которого повышения пролактина в клинических исследованиях зарегистрировано не было [30]. Кроме того, агомелатин является одним из немногих антидепрессантов, прием которого не ассоциирован с сексуальной дисфункцией. В связи с этим препарат способствует наиболее быстрому восстановлению репродуктивного здоровья и улучшению качества жизни [31, 32]. Фармакологическое действие агомелатина основано на синергитических эффектах стимуляции мелатониновых рецепторов 1-го и 2-го подтипов и блокаде серотониновых рецепторов типов 5C и 5B, что приводит к сочетанному антидепрессивному действию. Также было показано, что за счет своего профиля действия агомелатин способен оказывать стресс-протективное действие и тем самым потенциально предотвращать последующие эпизоды СНМЦ [33].
Помимо лекарственной терапии, потенциально большую роль в терапии эпизодов СНМЦ и их предотвращении играет психотерапия, преимущественно когнитивно-поведенческая, а также терапия, основанная на осознанности [34], основная роль которой состоит в изменении реагирования на стресс путем корректирования когнитивных схем. Потенциально эффективной также может быть нелекарственная биологическая терапия, в первую очередь биологическая обратная связь (БОС), позволяющая научиться навыкам регулирования вегетативных функций [35].
Предменструальное дисфорическое расстройство
Терапия ПМДР может осуществляться по нескольким направлениям — при помощи психофармакотерапии, гормональной терапии или психотерапии [36]. Психофармакотерапия ПМДР имеет ряд особенностей, которые заслуживают детального обсуждения. Так, первой линией является психофармакотерапия с акцентом на препараты из группы СИОЗС. При этом применение препаратов этого класса при ПМДР обнаруживает существенные отличия от их использования при классических депрессивных или тревожных расстройствах. Ответ на терапию СИОЗС у пациенток с ПМДР развивается достоверно быстрее, чем при депрессии или тревожном расстройстве: от нескольких дней до максимум 4 нед с начала лечения, однако длительный их прием не оказывает существенного профилактического действия в отношении повторного развития ПМДР после прекращения терапии [11]. В связи с этим возникла концепция использования СИОЗС при ПМДР исключительно в лютеиновую фазу. Крупные рандомизированные клинические исследования (РКИ) показали, что такой подход может быть эффективным. Терапевтический ответ в клинических исследованиях показали такие СИОЗС, как сертралин в дозе 50—100 мг, флуоксетин — 20 мг, пароксетин — 10—20 мг и эсциталопрам — 10—20 мг. Исследования, проведенные для сравнения непрерывного дозирования СИОЗС с дозированием в лютеиновой фазе в параллельных или перекрестных планах, показали, что обе стратегии эффективны в равной мере [37].
Несмотря на то что использование бензодиазепиновых транквилизаторов представляется логичным (с учетом непродолжительного течения симптомов и большого вклада тревоги в клиническую картину), при ПМДР они не показаны. В первую очередь это связано с высокой частотой аномальной реакции с парадоксальным усилением тревоги или раздражительности у пациенток с ПМДР. Данные современных исследований указывают на то, что такой эффект связан аномальным функционированием рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК)-А. Их дисфункция с парадоксальным снижением активности в ответ как на внешние (бензодиазепиновые транквилизаторы), так и эндогенные (нейростероиды1) позитивные аллостерические модуляторы считается одним из важнейших звеньев патогенеза ПМДР [39]. Закономерным продолжением данного тезиса является тестирование при ПМДР антагонистов основного тормозного нейростероида, аллопрегнанолона, например сепранолона. Исследование фазы II на выборке женщин с ПМДР сепранолона, проведенное в течение одного менструального цикла, показало, что у пациенток, получавших активное соединение, наблюдалось значительное уменьшение симптомов по сравнению с плацебо [40].
Еще одним перспективным направлением психофармакотерапии ПМДР является использование препаратов со сродством к рецепторам мелатонина. В недавнем обзоре было убедительно показано, что как мелатонин, так и лекарственные препараторы, стимулирующие его рецепторы (агомелатин, рамелтон, мелатонин), улучшают не только сон у пациенток с ПМДР, но и в целом самочувствие. По-видимому, данный эффект связан с умеренным модулирующим влиянием мелатонинергических соединений на уровень женских половых гормонов, а также на функциональную активность ГАМКергической системы головного мозга и нейротрофику [41]. В связи с этим мелатонинергические препараты могут выступать в качестве не только аугментирующего агента, улучшающего сон, но и основного препарата. Особенно актуальным данный подход является в случае с агомелатином, положительные мелатонинергические эффекты которого сочетаются с доказанным антидепрессивным и противотревожным действием [42].
В качестве альтернативы психофармакотерапии традиционно рассматриваются комбинированные оральные контрацептивы (КОК). Обоснованием их применения является блокада овуляторного всплеска половых стероидов, поскольку предменструальные симптомы не наблюдаются во время ановуляторных циклов и исчезают при лечении женщин агонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) или двусторонней овариэктомии. Наиболее эффективным КОК является комбинация прогестагена дроспиренона и этинилэстрадиола в режиме с более коротким безгормональным интервалом (4, а не 7 дней) [11].
Также в доступной литературе найдено исследование, где была изучена схема использования КОК, содержащего 3 мг дроспиренона и 20 мкг этинилэстрадиола, в режиме 24+4 дня: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование показало улучшение настроения и соматических симптомов по сравнению с плацебо [43]. КОК с другими гестагенами показал меньшую эффективность, не оказав влияния на симптомы ПМДР.
Перспективной альтернативой лекарственной терапии или способом по ее усилению является психотерапия, в первую очередь когнитивно-поведенческая терапия (КПТ). Однако доказательная база применения КПТ при ПМДР ограниченна. Обзоры РКИ по КПТ для лечения предменструального синдрома (ПМС) и ПМДР показывают слабое превосходство по сравнению с плацебо, но только в одном исследовании оценивалась КПТ у женщин с ПМДР. КПТ оказалась успешным дополнением к терапии СИОЗС. Когда КПТ сравнивали с СИОЗС отдельно или в комбинации, все группы КПТ продемонстрировали значительное улучшение симптомов ПМС после 6 мес лечения. Кроме того, группы лечения, которые подвергались КПТ, имели более выраженное долгосрочное улучшение [44].
Перинатальные аффективные расстройства
Подходы к лечению перинатальных расстройств настроения зависят в первую очередь от того, в рамках какого расстройства они наблюдаются [14, 45]. В связи с этим начнем изложение с монополярных аффективных расстройств, а затем обсудим подходы к терапии биполярного аффективного расстройства с манифестацией в перинатальном периоде. В рамках этого раздела акцент будет сделан на наиболее часто используемых стратегиях, системный анализ безопасности всех доступных психофармакологических агентов доступен в целом ряде современных публикаций [46—48].
При разработке подходов к терапии перинатальной депрессии следует учитывать, что значительная их часть имеет сравнительно нетяжелый характер и в целом соотносится по тяжести и клинической структуре с расстройствами адаптации [45]. Выраженные депрессивные состояния менее многочисленны. При нетяжелых перинатальных депрессиях ключевое значение имеет эмоциональная и физическая поддержка близких людей и другие психосоциальные факторы [49]. В связи с этим рекомендуется начинать лечение легкой и умеренной послеродовой депрессии при помощи психотерапии (КПТ, межличностная терапия, краткосрочное консультирование и др.). Использование антидепрессантов показано у пациенток, не ответивших на терапию, имеющих выраженную депрессию, или при повторных депрессивных состояниях в анамнезе [50, 51].
При депрессии у женщин с тяжелой депрессией в анамнезе рекомендуется использовать антидепрессанты как в монотерапии, так и в комбинации с КПТ.
Фармакологическое лечение послеродовой депрессии у женщины, не кормящей грудью, не отличается от рекомендаций по лечению депрессии, не связанной с беременностью и послеродовым периодом [52].
У некормящих женщин препаратами выбора являются антидепрессанты из группы СИОЗС, так как они обладают оптимальным соотношением безопасности и эффективности [53]. При легкой и умеренной степени тяжести депрессии у кормящей женщины, решая вопрос о медикаментозной терапии, необходимо тщательно оценить надобность фармакотерапии. Препаратом выбора у кормящих женщин является сертралин или эсциталопрам, в качестве альтернативы могут использоваться другие антидепрессанты из класса СИОЗС (за исключением пароксетина), ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, а при тяжелой депрессии — трициклические антидепрессанты. Положительный эффект антидепрессантов развивается в течение 2—3 нед, максимальный результат — через 1—1,5 мес [54]. Некоторые предварительные данные также показывают, что антидепрессанты более новых генераций, такие как агомелатин, также могут быть эффективны и безопасны при депрессиях перинатального периода, однако данных пока недостаточно [55].
В том случае, если расстройство настроения формируется в рамках биполярного спектра, приоритетным является применение препаратов с нормотимическим эффектом (антиконвульсанты, соли лития, атипичные антипсихотики). Современные исследования свидетельствуют, что наименее благоприятным эффектом в отношении плода обладают соли вальпроевой кислоты, со значимыми рисками дефектов развития ассоциированы карбамазепин, соли лития и антипсихотик рисперидон [56]. В целом оптимальными препаратами для терапии перинатальных расстройств настроения считаются ламотриджин, антипсихотики без значимого тератогенного потенциала (арипиразол, луразидон, кветиапин) или соли лития (при выраженном суицидальном риске) [47, 57].
Альтернативой лекарственным препаратам при как монополярных, так и биполярных перинатальных расстройствах настроения могут быть нелекарственные биологические методы лечения, такие как электросудорожная терапия (ЭСТ) или транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС).
Согласно недавно опубликованному метаанализу, применение ЭСТ при беременности является достаточно безопасным, а связанные с процедурой риски значимо не отличаются от таковых у небеременных пациенток. Так, частота выкидышей на фоне курса ЭСТ значимо не отличалась от частоты в группе контроля. В свою очередь случаи преждевременных родов отмечались достаточно редко, и не во всех случаях получалось доказать роль ЭСТ. В связи с этим данная методика заслуженно считается исключительно полезной при высоком суицидальном риске, психомоторном возбуждении или выраженной заторможенности, а также в случае отсутствия ответа на препараты, разрешенные при беременности [58].
Разумной альтернативой ЭСТ является ТМС. Несмотря на более медленный ответ, по сравнению с ЭСТ, и несколько меньшую эффективность, ТМС обладает рядом неоспоримых преимуществ, в числе которых полная безопасность для плода, отсутствие необходимости в наркозе и возможность амбулаторного проведения курса лечения. Однако стоит учитывать, что доказательная база ТМС в большей степени касается монополярных депрессий, а при биполярном расстройстве ТМС изучена недостаточно. В одних исследованиях подчеркивается, что ТМС может повышать риск инверсии аффекта, в то время как другие небольшие исследования сообщают об эффективности в отношении как биполярной депрессии, так и мании [59].
Сравнительно новым подходом в терапии перинатальных депрессий является применение светотерапии с использованием яркой лампы, имитирующей дневной свет (10 тыс. люкс). В настоящее время эффективность такого подхода была доказана в одном РКИ [60].
Психосоматические расстройства постклимактерического периода
Современные руководства рекомендуют назначение антидепрессантов, психотерапию и изменение образа жизни в качестве средств первой линии лечения депрессии во время менопаузы. Для женщин в период менопаузы, у которых есть умеренные или тяжелые симптомы депрессии в пременопаузе, стандартом лечения будет лечение антидепрессантами (при условии отсутствия в анамнезе биполярного расстройства или текущей гипомании) [61]. Очень важно оценивать риски и пробочные эффекты при назначении психотропных препаратов, так как некоторые из них могут ухудшать состояние женщины, например увеличение массы тела как побочный эффект может вызвать еще большую фиксацию на своем теле, недовольство им, усугубляя симптомы депрессии [62]. В связи с благоприятным профилем переносимости препаратами первого выбора считаются антидепрессанты из группы СИОЗС. Тем не менее, как и в случае с СНМЦ, редким, но критически значимым побочным эффектом является гиперпролактинемия. В постклимактерическом периоде она достоверно ассоциирована с ухудшением течения остеопороза [63]. В связи с этим обнадеживающе выглядят данные о высокой эффективности и переносимости новых мультимодальных препаратов, таких как вортиоксетин или агомелатин [64]. Последний препарат также представляется предпочтительным для женщин в постклимактерическом периоде в связи с действием на мелатониновые рецепторы 2-го типа, стимуляция которых повышает плотность костной ткани [65]. Кроме того, агомелатин представляется достаточно удачным препаратом для перименопаузального периода в связи с высокой распространенностью расстройств сна и способностью агомелатина нормализовать сон [66].
Однако некоторые женщины в постменопаузе с большим депрессивным расстройством могут не реагировать на терапию описанными препаратами, что требует использования в качестве второй линии ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина. Было обнаружено, что дезвенлафаксин2 в дозе 50 мг/сут значительно эффективен при лечении большого депрессивного расстройства у женщин в пери- и постменопаузе в большом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном S. Kornstein и соавт. [67], однако это единственный антидепрессант, который изучался в большом РКИ по лечению перименопаузальной депрессии у участников с четко определенным менопаузальным статусом.
Альтернативой лекарственной стратегии является гормонально-заместительная терапия. В ряде исследований было показано положительное влияние терапии гормонами не только на физический, но и на психический статус [68]. На сегодняшний день гормональная терапия считается наиболее эффективным методом лечения соматических расстройств в климактерическом периоде. Тем не менее гормонально-заместительная терапия ассоциирована с достаточно широким спектром побочных эффектов, таких как нарушение свертываемости крови и повышение риска развития рака молочной железы [69]. В связи с этим антидепрессанты современных генераций представляются более безопасной альтернативой.
Также накапливаются данные о возможной эффективности нелекарственной помощи при расстройствах постклимактерического периода. Так, в недавнем метаанализе была доказана умеренная эффективность КПТ в отношении как психических проявлений, таких как депрессия и тревога, так и приливов, а также ночной потливости [70]. Сходным эффектом потенциально должна обладать также и БОС, однако ее эффект был доказан в настоящее время только при одном исследовании [71].
Обобщая представленные данные, целесообразно перечислить основные принципы терапии психосоматических расстройств, ассоциированных с репродуктивным циклом. Терапия психосоматических расстройств мультидисциплинарной командой, которая, помимо гинеколога и психиатра, может также включать эндокринолога, кардиолога, психотерапевта или психолога, а также врачей другой специальности при необходимости. Подход к терапии обсуждаемых в обзоре психосоматических расстройств должен быть комплексным, подразумевающим комбинирование соматотропной и психотропной терапии с психотерапией и нелекарственными биологическими методиками (электросудорожная терапия, транскраниальная магнитная стимуляция, светотерапия, биологическая обратная связь и др.). Тщательный анализ лекарственных взаимодействий между лекарственными препаратами, приоритет использования лекарственных средств с минимальным количеством фармакокинетических взаимодействий. Приоритетное использование препаратов, не оказывающих негативного влияния на репродуктивную функцию (без влияния на гормональный фон и сексуальные функции) и с отсутствующим или минимальным тератогенным потенциалом. Акцент не только на симптоматическом, но и на функциональном выздоровлении (восстановление менструации при СНМЦ, высокий уровень функционирования и отсутствие дистресса во время лютеиновой фазы при ПМДР, полноценное выполнение материнских обязанностей при перинатальных депрессиях и сохранение высокого уровня функционирования при перименопаузальных психических расстройствах).
Заключение
Выраженное негативное влияние психосоматических расстройств на женское репродуктивное здоровье и качество жизни обусловливает необходимость в их эффективном лечении. В настоящее время широкодоступны психофармакологические, гормональные, психотерапевтические и нелекарственные биологические методы терапии. Их дифференцированное использование и рациональное комбинирование позволяют эффективно купировать психосоматические расстройства. Антидепрессант агомелатин за счет своего фармакологического профиля и клинических эффектов является одной из наиболее удачных терапевтических опций для терапии психосоматических расстройств, ассоциированных с женским репродуктивным циклом.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
1 Подробнее про структуру, функцию и роль в патогенезе психических расстройств нейростериодной системы см. в обзоре [38].
2Данный препарат отсутствует на рынке в РФ, однако с определенными оговорками возможно использование вместо него сходных по механизму действия препаратов, таких как венлафаксин или дулоксетин.