Интерферон-β (ИФН-β) зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат, который сохраняет важную роль в лечении ремиттирующего рассеянного склероза (РРС) [1, 2]. Тем не менее необходимость частого введения, а также известные нежелательные реакции (гриппоподобный синдром и реакции в месте инъекции) приводят к снижению приверженности пациентов терапии [3, 4], что в свою очередь повышает риск развития обострения [5]. Пегилированный ИФН-β1a, разработанный АО «БИОКАД» (самПЭГ-ИФН-β1a), благодаря своим фармакокинетическим характеристикам позволяет увеличить интервалы между инъекциями. АО «БИОКАД» было проведено клиническое исследование (КИ) II—III фазы №BCD-054-2 (NCT02744222) с целью изучения эффективности и безопасности применения самПЭГ-ИФН-β1a в дозах 180 и 240 мкг внутримышечно 1 раз в 2 нед после 4-недельного периода титрования. Общая продолжительность исследования для каждого пациента составляла 2 года. После 52-й недели был проведен итоговый анализ данных, включавший анализ первичной конечной точки (время до развития первого обострения после 52 нед заслепленного применения препаратов самПЭГ-ИФН-β1a и низкодозного ИФН-β1a, НИБ). Результаты итогового анализа были представлены ранее [6]. В настоящей статье рассматриваются данные о долгосрочной (после 104 нед) эффективности и безопасности применения самПЭГ-ИФН-β1a у пациентов с РРС.

Цель исследования — оценить эффективность и безопасность самПЭГ-ИФН-β1a в дозах 180 и 240 мкг при применении у пациентов с РРС в режиме 1 раз в 2 нед, в сравнении с плацебо и НИБ, вводимым 1 раз в неделю в дозе 30 мкг.

Материал и методы

КИ №BCD-054-2 представляло собой многоцентровое двойное слепое сравнительное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование в параллельных группах. Набор пациентов проводился в исследовательских центрах в Российской Федерации (27 центров) и Республике Беларусь (3 центра). Все документы КИ были рассмотрены и одобрены Советом по этике и локальными этическими комитетами всех исследовательских центров.

В исследование включали пациентов в возрасте 18—60 лет с диагнозом РРС, установленным в соответствии с критериями МакДональда (2010 г.), суммарным баллом по расширенной шкале оценки степени инвалидизации EDSS (Expanded Disability Status Scale, расширенная шкала инвалидизации) 0-5,5 и наличием как минимум одного обострения в течение последнего года, или как минимум одного очага в головном мозге по результатам магнитно-резонансной томографии (МРТ), накапливающего препарат гадолиния в T1-режиме (T1 Gd+), или одного нового очага в T2 режиме в динамике в течение последнего года. В исследование не включали пациентов с первично и вторично прогрессирующей формами РС, предшествующей терапией препаратами ИФН, наличием признаков тяжелой депрессии.

Пациентов, соответствовавших указанным ранее критериям отбора, рандомизировали в соотношении 2:2:2:1 с использованием интерактивной системы с доступом через Интернет (Interactive Web Response System) в группы: самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг, самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, низкодозного ИФН-β1a (НИБ), плацебо. В процессе рандомизации выполнялась стратификация пациентов в зависимости от количества обострений за предшествующий год и количества очагов T1 Gd+ по данным МРТ на скрининговом визите.

Пациенты группы плацебо завершили участие в исследовании после 20 нед терапии и не были включены в анализ эффективности и безопасности после 52 нед терапии. Пациенты из группы НИБ завершили участие в исследовании после 52 нед терапии и 4 нед наблюдения, тогда как пациенты, рандомизированные в группы самПЭГ-ИФН-β1a, продолжили участие в исследовании до 104 нед (терапия проводилась до 100 нед, и еще 4 нед за пациентами наблюдали). В течение первых 52 нед исследование предполагало заслепленную терапию: ни исследователи, ни пациенты не были осведомлены о том, какой препарат применяется у конкретного больного. Период исследования после 52-й недели был открытым.

Исследуемая терапия. На протяжении 52 нед пациенты, включенные в группы самПЭГ-ИФН-β1a, получали исследуемый препарат в дозах 180 и 240 мкг 1 раз в 2 нед, чередуя его с инъекциями плацебо 1 раз в 2 нед с целью заслепления терапии. После 52-й недели по результатам итогового анализа была выбрана терапевтическая доза самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг, в связи с чем участники обеих групп самПЭГ-ИФН-β1a продолжили терапию исследуемым препаратом в дозе 240 мкг 1 раз в 2 нед до 100-й недели. При этом пациентов из группы самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг по результатам итогового анализа данных переводили на терапию препаратом самПЭГ-ИФН-β1a в дозе 240 мкг вне зависимости от недели КИ, на которой пациент находился на момент принятия решения о переводе на терапевтическую дозу. На протяжении 52 нед пациенты из группы НИБ получали низкодозный ИФН-β1a (Авонекс, «Биоген Айдек Лимитед», Великобритания) 30 мкг 1 раз в неделю. Во всех группах введение препарата осуществлялось в/м. После проведения соответствующего инструктажа в дальнейшем пациенты самостоятельно выполняли инъекции.

Оцениваемые параметры и конечные точки. Оценка долгосрочной эффективности самПЭГ-ИФН-β1a на 104-й неделе проводилась по вторичным конечным точкам, включавшим: показатели, связанные с обострениями (среднегодовая частота обострений и доля пациентов без подтвержденных обострений); параметры МРТ головного мозга; результаты оценки неврологического дефицита и когнитивных функций по шкалам и тестам, включая шкалу EDSS (конечные точки — динамика показателя и доля пациентов со стойким прогрессированием), SDMT (Symbol Digit Modalities Test, символьно-цифровой тест), а также тест времени прохождения 7,62 м (25 футов) и тест с 9 отверстиями и стержнями, входящие в состав MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite, комплексная функциональная шкала рассеянного склероза).

Обострение РС определялось как появление нового или усиление выраженности существовавшего ранее неврологического симптома при условии, что нарушение возникло не менее чем через 30 дней после возникновения предыдущего обострения, сохранялось в течение >24 ч, у пациента отсутствовало лихорадочное состояние или инфекционное заболевание, и сопровождалось объективным неврологическим нарушением, согласовывавшимся с имеющимися у больного симптомами. Каждый случай обострения проходил инспекцию оценочной независимой неврологической комиссии, которая по результатам проверки документации пациентов с выявленными новыми или наросшими симптомами подтверждала или опровергала факт наличия нового обострения.

МРТ головного мозга с T1 Gd+ выполняли на скрининговом осмотре, 12, 16, 20, 32 и 52-й неделях двойного слепого периода, 76-й и 100-й неделях открытого периода, а также при подозрении лечащего врача на развитие обострения. С целью объективизации результатов МРТ оценка томограмм проводилась независимым центральным специалистом по МРТ-диагностике. Оценка эффективности по параметрам МРТ включала определение показателя CUA per scan (Combined Unique Active — совокупное количество новых накапливающих контраст очагов в T1-режиме и новых очагов в T2-режиме или случаев увеличения очагов в T2-режиме, без двойного сложения), количества новых или увеличившихся очагов в T2-режиме (отдельно в T2-WI и T2-FLAIR режимах), доли пациентов без новых или увеличившихся очагов в T2-режиме, изменения объема очагов в T2-режиме, количества T1 Gd+ очагов, доли пациентов без T1 Gd+ очагов, а также изменения объема гипоинтенсивных очагов в T1-режиме.

Неврологическое обследование включало оценку по шкалам (EDSS, SDMT) и тестам (время прохождения 7,62 м и с 9 отверстиями и стержнями), которая проводилась оценивающим неврологом на первом визите, 12, 20, 32 и 52-й неделях и далее каждые 12 нед. При этом оценивающий невролог проводил только обследование тяжести неврологического дефицита и когнитивных функций, но не участвовал в лечении пациента, за которое отвечал лечащий невролог.

Стойкое прогрессирование определялось как ухудшение (увеличение) значений по шкале EDSS не менее чем на 1,5 балла в случае, если исходная оценка была равна 0, или ухудшение как минимум на 1,0 балла, если исходная оценка была в промежутке 5,5 и менее, но больше 0.

Оценка безопасности включала мониторинг и регистрацию нежелательных явлений (НЯ), физикальное обследование, измерение показателей жизненно важных функций, оценку общего и биохимического анализов крови, анализ мочи, ЭКГ, оценку по шкале депрессии Бека. Степень тяжести НЯ и лабораторных отклонений оценивалась в соответствии с классификацией CTCAE v.4.03 (Common Terminology Criteria for Adverse Events, общие терминологические критерии оценки нежелательных явлений).

Статистические методы. Анализ данных проводился согласно статистическому плану с использованием программной среды SAS 9.4. Подробное описание статистических методов, использованных при проведении итогового анализа, а также популяций, включенных в анализ данных, представлено в публикации по результатам, полученным после 52 нед исследования [6]. В популяцию для анализа эффективности и безопасности по результатам 104 нед исследования были включены все пациенты, которые получили хотя бы одну дозу препарата самПЭГ-ИФН-β1a. Сравнений между группами самПЭГ-ИФН-β1a после разослепления на неделе 52 не проводили, все данные представлены описательно. Данные 104 нед исследования представлены отдельно для группы самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 240 мкг ввиду того, что пациентов из группы 180 мкг в разные сроки переводили на терапию препаратом самПЭГ-ИФН-β1a в дозе 240 мкг, тогда как пациенты из группы 240 мкг получали одну и ту же дозу препарата (терапевтическую дозу 240 мкг) в течение всего исследования.

Для описания количественных переменных использовались средние значения, стандартные отклонения, медианы и интерквартильные размахи. Для описания категориальных данных использовались проценты и доли. Для графического представления результатов анализа времени до развития первого обострения (первичная конечная точка) были построены кривые Каплана—Мейера. Среднегодовая частота обострений рассчитывалась с помощью пуассоновской регрессии.

Результаты

Исследование длилось с августа 2017 г. по июль 2020 г., включая период набора пациентов с августа 2017 г. по июль 2018 г. Всего в исследование были включены 399 пациентов с РРС, из которых 2 выбыли до первого введения исследуемого препарата (рис. 1). Учитывая, что пациенты из группы плацебо выбыли после 20 нед исследования, а пациенты из группы НИБ завершили участие в исследовании после 52 нед, в анализ эффективности и безопасности после 104 нед исследования (100 нед терапии) вошли 227 пациентов: 113 из группы самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 114 — самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг. Группы были уравновешены по исходным демографическим характеристикам и характеристикам основного заболевания, а также показателям МРТ и неврологическому статусу [6].

Рис. 1. Распределение пациентов по группам.

Оценка эффективности. На рис. 2 представлены кривые Каплана—Мейера для времени до первого обострения в течение 104 нед исследования. Медиана времени до первого обострения не была достигнута ни в одной из групп самПЭГ-ИФН-β1a при наблюдении в течение исследования. В течение всего исследования как минимум одно обострение было выявлено у 26/113 (23,0%) пациентов из группы самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и у 19/114 (16,7%) — самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг. В группе НИБ как минимум одно обострение было зарегистрировано у 30/113 (26,5%) пациентов в течение 52 нед исследования.

Рис. 2. Время до первого обострения.

В течение 2-го года исследования среднегодовая частота всех обострений составила в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг 0,16 (95% ДИ 0,092; 0,264) и в группе самПЭГ-ИФН-β1а 240 мкг 0,09 (95% ДИ 0,044; 0,177). В обеих группах самПЭГ-ИФН-β1a показатель имел тенденцию к снижению в сравнении с 1-м годом (рис. 3). Среднегодовая частота обострений с подтвержденной активностью по данным МРТ головного мозга в течение 2-го года составила 0,02 в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг (в сравнении с 0,07 в течение 1-го года) и 0,01 — самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг (в сравнении с 0,09 в течение 1-го года).

Рис. 3. Среднегодовая частота обострений в течение 1-го и 2-го годов терапии.

В сравнении с группой НИБ в течение 1-го года среднегодовая частота обострений была статистически значимо ниже в группах самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг (p=0,044) и 240 мкг (p=0,006). Сравнений по показателю в течение 2-го года между группами не проводили.

Доля пациентов без обострений на момент завершения исследования (104 нед) составила 77,0% (87/113) и 83,3% (95/114) в группах самПЭГ-ИФН-β1a 180 и 240 мкг соответственно.

Результаты оценки конечных точек, связанных с показателями МРТ, на 100-й неделе группах самПЭГ-ИФН-β1a представлены в табл. 1. В течение исследования у пациентов, получавших самПЭГ-ИФН-β1a, не наблюдали существенной негативной динамики параметров МРТ.

Таблица 1. Данные МРТ-показателей на неделе 100 исследования

В обеих группах самПЭГ-ИФН-β1a значение EDSS на протяжении 2 лет исследования оставалось стабильным. На 100-й неделе медиана (Q₁; Q₃) EDSS составляла 1,50 (1,50; 2,00) и 2,00 (1,50; 2,50) балла в группах самПЭГ-ИФН-β1a 180 и 240 мкг соответственно. Значения EDSS на 100-й неделе составили 1,93±0,82 и 2,13±0,873 в группах самПЭГ-ИФН-β1a 180 и 240 мкг соответственно. Доля пациентов со стойким прогрессированием была незначительной: стойкое прогрессирование на визитах в любой из групп самПЭГ-ИФН-β1a регистрировали не более чем у 5,3%. На 100-й неделе доли пациентов со стойким прогрессированием составили 3,5% (4/113) и 2,6% (3/114) в группах самПЭГ-ИФН-β1a 180 и 240 мкг соответственно.

При оценке неврологического дефицита и когнитивных функций с использованием шкалы MSFC, какой-либо значимой отрицательной динамики в группах не отмечалось. В обеих группах самПЭГ-ИФН-β1a сохранялась тенденция к увеличению количества правильных ответов теста SDMT, которая была отмечена в течение 1-го года терапии.

Оценка безопасности. В течение исследования не было зарегистрировано ни одного случая смерти или связанных с терапией серьезных НЯ. Доли пациентов, у которых в течение 2 лет исследования было зарегистрировано хотя бы одно НЯ, составили 90,3% (102/113) в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 95,6% (109/114) в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг. Среди наиболее частых зарегистрированных НЯ наблюдали гриппоподобный синдром, местные реакции, изменения лабораторных параметров (снижение количества лимфоцитов, нейтрофилов, лейкоцитов; повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)), а также анемию, повышение уровня тиреотропного гормона, повышение диастолического артериального давления и депрессию. Доли пациентов, у которых зарегистрированные НЯ были расценены исследователями как связанные с применением самПЭГ-ИФН-β1a, составили 86,7% (98/113) и 92,1% (105/114) соответственно. Подавляющее большинство зарегистрированных НЯ было легкой или средней степени тяжести (1—2 ст). Связанные с препаратом НЯ 3 ст. тяжести составили 8,9% (10/113) в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг и 14,0% (16/114) в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг. Наиболее частые связанные с препаратом НЯ представлены в табл. 2.

Таблица 2. Доля пациентов с зарегистрированными на протяжении 104 нед исследования связанными с препаратом НЯ, встречавшимися у 5% пациентов и более в любой из групп самПЭГ-ИФН-β1a, n (%)

Только 4 пациента досрочно прекратили участие в исследовании в связи с развитием НЯ в группах самПЭГ-ИФН-β1a. Все случаи выбывания в связи с НЯ были зарегистрированы в течение 1-го года исследования; описание этих случаев представлено в статье по результатам 52 нед исследования. В течение 2-го года исследования случаев досрочного прекращения исследования в связи с развитием НЯ не наблюдали. В течение всего исследования не было отмечено значимого изменения оценки по шкале депрессии Бека.

Обсуждение

Настоящий анализ данных, проведенный в рамках продолжения международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого сравнительного плацебо-контролируемого КИ №BCD-054-2, включает результаты 104 нед исследования: долгосрочные данные по эффективности и безопасности самПЭГ-ИФН-β1a.

В обеих группах самПЭГ-ИФН-β1a наблюдали тенденцию к снижению среднегодовой частоты обострений в течение 2-го года исследования. При этом уровень показателя в группе самПЭГ-ИФН-β1a 180 мкг был сопоставим с имеющимися данными литературы по уровню среднегодовой частоты обострений другого препарата пегилированного ИФН (данные исследования ADVANCE). В то же время в группе самПЭГ-ИФН-β1a 240 мкг уровень среднегодовой частоты обострений оказался существенно ниже (лучше) в сравнении с данными литературы [7]. Тем не менее отчасти это может быть объяснено некоторыми различиями в исследуемых популяциях, например связанных с использованием разных критериев диагностики РС (критерии McDonald 2010 в №BCD-054-2, критерии McDonald 2005 в ADVANCE), а также ограничениями, связанными с относительно небольшим числом пациентов для оценки долгосрочной эффективности самПЭГ-ИФН-β1a. На протяжении 2-го года не наблюдалось существенной отрицательной динамики EDSS, показателей МРТ и результатов оценки неврологического дефицита и когнитивных функций по шкалам, что свидетельствует об отсутствии прогрессирования течения заболевания.

Характер НЯ у пациентов, получавших самПЭГ-ИФН-β1а, соответствовал известному профилю безопасности терапии препаратами ИФН-β. Учитывая длительность наблюдения, было ожидаемо, что доля пациентов с зарегистрированными НЯ в течение 2 лет будет существенно выше, чем в течение 1-го года исследования. Однако в течение 2-го года не было отмечено досрочного выбывания пациентов в связи с развитием НЯ, а также увеличения тяжести наблюдаемых явлений. Несмотря на более высокую, по сравнению данными с литературы [7, 8], частоту гриппоподобного синдрома, в большинстве случаев его выраженность соответствовала 2-й степени тяжести и частота его развития в течение 2-го года исследования существенно не возрастала.

Частота развития реакций в месте инъекций при применении самПЭГ-ИФН-β1a была ниже по сравнению с имеющимися в литературе данными о частоте реакций при применении другого ПЭГ-ИФН-β1a (порядка 11% в группе самПЭГ-ИФН-β1а 240 мкг в сравнении с 66%). Это может быть объяснено тем, что самПЭГ-ИФН-β1a вводили внутримышечно, тогда как ПЭГ-ИФН-β1a применялся подкожно в большинстве исследований. В настоящее время известно, что внутримышечный путь введения связан с меньшей частотой развития местных реакций [9, 10].

Заключение

Таким образом, данные оценки долгосрочной эффективности и безопасности применения самПЭГ-ИФН-β1a у пациентов с РРС подтверждают выводы, сделанные по результатам итогового анализа после 52 нед: у пациентов с РСС терапия препаратом самПЭГ-ИФН-β1a в дозе 240 мкг улучшает течение заболевания. Оптимизированный режим дозирования препарата позволит повысить приверженность терапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.