Одним из самых частых расстройств, встречающихся в клинической практике врачей разных специальностей, является нарушение когнитивных функций. Когнитивные нарушения (КН) широко распространены у лиц разного возраста и являются серьезной медико-социальной проблемой, особенно для трудоспособной части населения. Снижение концентрации внимания, умственной работоспособности и скорости психомоторных реакций, ослабление памяти замедляют процессы обучения и приобретения новых знаний и навыков, что существенно дезадаптирует больных и снижает качество жизни пациентов не только пожилого, но и молодого и среднего возраста, и в итоге негативно влияет на их профессиональную, социальную и повседневную деятельность.

Распространенность КН, не достигающих степени деменции, составляет до 20% [1], по мере старения частота их встречаемости прогрессивно увеличивается: от 20% у лиц в возрасте 60—69 лет до более чем 40% — старше 85 лет [1], соответствующие жалобы предъявляют до 75% пациентов старше 60 лет [2, 3]. Своевременная диагностика КН до развития развернутой деменции актуальна и оправданна, поскольку позволяет применять адекватные методы терапии и, таким образом, замедлять текущий патологический процесс [4]. КН разной степени тяжести все чаще наблюдаются у пациентов молодого и среднего возраста, что преимущественно связано с более ранним возникновением сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии, развитием тревожно-депрессивных расстройств и нарушений сна на фоне стресса и негативного информационного потока, неоднократно перенесенной коронавирусной инфекцией, нежели с дегенеративными заболеваниями головного мозга. КН, наряду с быстрой утомляемостью или слабостью, являются наиболее частыми проявлениями постковидного синдрома. Так, по данным онлайн-опроса у 85,1% из 4182 пациентов, перенесших COVID-19, отмечался «туман в голове» (англ. brain fog) [5]. При детальном анализе состояния когнитивной сферы установлено, что наиболее частыми нарушениями оказались снижение концентрации внимания (74,8%), особенно при выполнении интеллектуальной работы (64,9%), нарушение управляющих функций (57,6%), проблемы с принятием решений (54,1%) и замедленность мышления (49,1%) [5]. Анализ российской популяции пациентов обнаружил схожую картину постковидных нарушений: у 47,1% из 2649 госпитализированных пациентов с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19 наблюдался хотя бы один симптом через 6—8 мес после выписки из стационара [6], причем наиболее частыми оказались астенические расстройства и КН. Нарушение внимания оказалось одним из пяти наиболее частых проявлений перенесенного COVID-19 и наблюдалось у 44% пациентов [7].

На сегодняшний день существуют значительные проблемы с диагностикой и лечением КН у пациентов молодого и среднего возраста, в первую очередь на уровне первичного звена здравоохранения. Это в значительной степени связано с недооценкой специалистами разного профиля важности жалоб у пациентов молодого и среднего возраста. Нередко наблюдается непоследовательное обращение самих больных за медицинской помощью, лечение «от случая к случаю» с несоблюдением полученных терапевтических рекомендаций, поскольку они «строят профессиональную карьеру», им «некогда болеть» и «надо быть все время в строю».

Додементным КН, в частности легким и умеренным, в последние годы уделяется особое внимание, поскольку они имеют значительную распространенность в популяции, и при адекватном лечении, в том числе коррекции имеющихся сердечно-сосудистых и метаболических факторов риска, у пациентов возможны как стойкая стабилизация когнитивного статуса, так и регресс имеющегося дефицита. С целью улучшения когнитивных функций у пациентов трудоспособного возраста могут быть использованы следующие стратегии: модификация факторов риска развития сердечно-сосудистой и цереброваскулярной патологии, поддержание физической и умственной активности, оптимальная продолжительность сна [8], а также применение лекарственных средств с полимодальным действием, оптимизирующих энергетические процессы и влияющих на многие патологические процессы в нейрональных системах головного мозга [9].

Одним из таких комплексных сбалансированных препаратов является Брейнмакс (ООО «Промомед Рус», Россия) — новое лекарственное средство из группы нейропротекторов и антиоксидантов, представляющее оригинальное сочетание этилметилгидроксипиридина сукцината с триметилгидразинием (мельдоний) [10]. Компоненты созданного комплекса связаны между собой водородными связями и электростатическим межмолекулярным взаимодействием, что обеспечивает выгодную конформацию фармакофорных фрагментов, лучшее связывание с рецепторами и более выраженный клинический эффект. Действие компонентов комплекса имеет разные точки приложения, что позволяет добиться максимального фармакологического ответа [11]. Проведенные исследования [10—13] убедительно продемонстрировали, что рассматриваемый комплекс обеспечивает выраженный эффект, реализуемый на трех уровнях — нейрональном, сосудистом и метаболическом. Терапия препаратом Брейнмакс приводит к стабилизации митохондриальной функции, оптимизации работы клетки в условиях стресса, нормализации энергообмена даже в условиях гипоксии, устранению нежелательных эффектов ишемически-гипоксического повреждения тканей.

Вне зависимости от патогенеза КН необходимо устранение нейрометаболических, нейромедиаторных, нейротрофических и других патологических реакций, определяющих нарушение функциональной активности нейрональных систем. Компоненты препарата Брейнмакс обеспечивают стабилизацию уровня эндогенных антиоксидантов, восстановление процессов доставки кислорода в саму клетку и оптимизацию ее работы, активацию рецепторов ацетилхолина, улучшение передачи нервного сигнала, что способствует улучшению когнитивных функций пациентов. Учитывая вышеперечисленные полимодальные свойства и таргетное воздействие препарата Брейнмакс, целесообразным является оценка его клинической эффективности у пациентов с недементными КН.

Цель исследования — оценка клинической эффективности и безопасности препарата Брейнмакс и его влияния на степень функционального восстановления при терапии пациентов с недементными КН.

Материал и методы

В открытом многоцентровом рандомизированном контролируемом сравнительном клиническом исследовании приняли участие 60 пациентов с легкими и умеренными КН. Наличие и выраженность КН оценивали с помощью Монреальской шкалы когнитивной оценки MoCA (Montreal Cognitive Assessment) и краткой шкалы оценки психического статуса MMSE (Mini-Mental State Examination).

Критерии включения: возраст от 18 до 55 лет; жалобы на снижение памяти, забывчивость, трудности концентрации внимания и сосредоточения, снижение умственной работоспособности, повышенную утомляемость при выполнении умственной и физической работы по сравнению с имеющимися ранее возможностями; наличие легких и умеренных КН (не менее 26 баллов по шкале MoCA и не менее 24 баллов по шкале MMSE); КН не нарушают бытовую, профессиональную и социальную деятельность, сохранены профессиональные способности и навыки социального общения; подписанное и датированное информированное согласие пациента участвовать в клиническом исследовании.

Критерии невключения: выраженные КН (<26 баллов по шкале MoCA и <24 баллов по шкале MMSE); КН вследствие дисметаболических расстройств (гипотиреоз, дефицит железа, витамина B₁₂, фолиевой кислоты и др.), нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона), сосудистого паркинсонизма, эпилепсии, черепно-мозговой травмы и других заболеваний, сопровождающихся поражением центральной нервной системы; психические заболевания, в том числе депрессивное расстройство; алкоголизм, наркомания или лекарственная зависимость; онкологические заболевания; тяжелые, декомпенсированные или нестабильные соматические заболевания или иные заболевания и состояния, угрожающие жизни; беременность, период лактации; повышенная чувствительность к препарату Брейнмакс или его компонентам; прием других препаратов, обладающих антиоксидантными, антигипоксическими, ноотропными или иными метаболическими эффектами или влиянием на системный кровоток (церебролизин, цитофлавин, мельдоний, мексидол, актовегин, инстенон, кортексин, пирацетам, семакс, препараты холина альфосцерата, идебенон, мемантин и др.) менее чем за 2 нед до начала настоящего исследования; неспособность пациентов следовать инструкциям врача, ориентироваться в целях исследования и принимать рекомендуемую терапию; участие в других клинико-фармакологических исследованиях в течение 3 мес до включения в исследование.

Для объективизации степени выраженности симптомов использовали клинико-неврологическое исследование с заполнением индивидуальной регистрационной карты и общепринятые международные шкалы и тесты для оценки выраженности когнитивных и астенических нарушений и качества жизни: шкалы MoCA и MMSE, тест Шульте, тест замены цифровых символов DSST (Digit Symbol Substitution Test), шкалу субъективной оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory-20)

и краткую форму анкеты оценки качества жизни SF-36. При наличии отклонений в неврологическом статусе проводилась магнитно-резонансная томография (МРТ) с использованием аппарата с напряженностью магнитного поля не менее 1,5 Тл с целью исключения вторичных причин для возникновения КН.

Участники исследования были рандомизированы на две группы методом случайных конвертов. Группы были сопоставимы по возрасту (42,3±10,1 и 37,6±9,1 года соответственно) и полу (отношение женщин и мужчин — 63,3:36,7% и 60:40% соответственно). Больные 1-й группы (n=30) получали Брейнмакс по 1 капсуле утром и 1 капсуле не позднее 18.00 в течение 14 дней, потом после 10-дневного перерыва повторно принимали препарат по аналогичной схеме на протяжении 14 дней. Больные 2-й группы (n=30) получали Брейнмакс по 1 капсуле утром и 1 капсуле не позднее 18.00 в течение 14 дней. Общая продолжительность исследования для пациентов обеих групп составила 40 дней, оценка их состояния проводилась в 1-й день (визит 1), через 15 (визит 2) и 40 (визит 3) дней с использованием в сравнении с фоновыми данными показателей общепринятых международных шкал и тестов для оценки когнитивной сферы и функционального состояния пациента. Через 1 мес после завершения исследования был проведен телефонный опрос всех включенных пациентов для оценки удовлетворенности терапией (индекс удовлетворенности терапией, ИУТ) и анализа ранее наблюдаемых симптомов (Опросник симптомов, ОС) через 1 и 2 мес после окончания исследования. Исследование проводилось в четырех центрах РФ. Исследование было одобрено локальным Этическим комитетом ФГБУ ФНКЦ ФМБА России (протокол №37 от 28.06.2022). Все участники исследования подписали протокол информированного согласия в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации.

Статистический анализ. Проводился с использованием программы Statistica 10 for Windows (программа R, версия 4.1.2). Достоверность различий определялась с помощью критерия χ² Пирсона и двустороннего точного теста Фишера; сравнение групп по шкалам проводилось по критерию Манна—Уитни; анализ динамики в группе — по критерию Уилкоксона. Отличия считались статистически значимыми при p<0,05.

Результаты

Основные демографические характеристики пациентов в целом и при распределении по группам (на момент визита 1) приведены в табл. 1. Обращает на себя внимание, что большая часть (41,7%) исследуемых в группе относились к возрастной группе 30—39 лет, более половины (56,7%) — имели сопутствующую патологию, преимущественно артериальную гипертензию (48,3%), и все перенесли COVID-19, в связи с которым 23,3% пациентов были госпитализированы. Перенесенный COVID-19 чаще наблюдался в 1-й группе (43,3 и 23,3% соответственно), больных 1-й группы чаще госпитализировали по поводу COVID-19 (30 и 16,7% соответственно).

Таблица 1. Основные исходные демографические и клинические характеристики наблюдавшихся пациентов в целом и при распределении по группам (на момент визита 1)

Все пациенты хорошо перенесли терапию, нежелательных явлений и отказов от продолжения лечения препаратом Брейнмакс выявлено не было, что свидетельствует о высоком профиле безопасности данного средства.

При анализе результатов тестирования по шкале MoCA у пациентов 1-й группы обнаружено статически значимое увеличение показателей между 1-м и 3-м визитами: 27,5±0,9 и 29,6±0,6 баллов соответственно (p<0,0001), что оказалось на 2 балла больше, чем во 2-й группе (рис. 1).

Рис. 1. Значения суммарного балла по шкале MoCA между 1 и 3-м визитами.

У пациентов обеих групп после 1-го курса терапии (визит 2) наблюдалось сопоставимое увеличение скорости выполнения теста Шульте (38,1±5,4 и 39,4±4,6 с соответственно), не достигающее, однако, нормальных значений (рис. 2). К 40-му дню (визит 3) у исследуемых 1-й группы, в отличие от 2-й, отмечалось статистически значимое увеличение скорости переключения внимания (29,2±1,6 и 39,0±4,1 с соответственно, p<0,0001), что оказалось на 17,0±4,6 с быстрее, по сравнению с исходными показателями и в 2 раза превышало аналогичные показатели во 2-й группе — на 8,0±3,3 с (p<0,0001).

Рис. 2. Значения среднего времени выполнения теста Шульте (а) и среднего суммарного балла в тесте DSST (б).

Аналогичная динамика имела место и по результатам выполнения теста DSST (см. рис. 2). После 1-го курса терапии у пациентов обеих групп наблюдалось сопоставимое улучшение показателей (53,9±3,3 и 52,4±2,3 балла соответственно), тогда как после 2-го курса терапии у больных 1-й группы наблюдались статистически значимое улучшение и нормализация показателей концентрации и поддержания внимания, рабочей памяти, зрительно-конструктивных навыков, скорости обработки информации и исполнительных функций (значения суммарного показателя — 67,7±4,0 и 49,5±3,3 балла соответственно, p<0,0001), что по сравнению с исходными данными составило пятикратное, статистически значимое улучшение результатов выполнения теста DSST (на 20,9±4,3 балла в 1-й группе и на 4,1±2,7 балла во 2-й группе, p<0,0001).

У пациентов с КН нередко наблюдаются астенические проявления в виде повышенной утомляемости, слабости, истощаемости при длительной умственной и физической нагрузке, что значимо влияет на самочувствие пациентов. При оценке состояния по шкале MFI-20 у пациентов обеих групп на 2-м визите наблюдалось сопоставимое улучшение показателей (35,2±4,4 и 33,1±3,7 балла соответственно), тогда как на 3-м визите у больных 1-й группы, в отличие от 2-й, имело место статистически значимое улучшение самочувствия и уменьшение выраженности астенических проявлений (27,9±2,1 и 35,3±2,7 балла соответственно, p<0,0001), выраженность улучшения по сравнению с исходным уровнем в 1-й группе оказалась в 2 раза большей, чем во 2-й (20,2±4,7 и 9,6±3,1 балла соответственно, p<0,0001) (рис. 3).

Рис. 3. Значения среднего суммарного балла по шкале MFI-20.

На 3-м визите зарегистрировано статистически более значимое по сравнению с исходным уровнем улучшение показателей качества жизни шкалы SF-36 (подшкалы 3, 16, 17 и 18) у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й (на 11,1±1,7 и 2,9±1,4 балла соответственно, p<0,0001) (рис. 4).

Рис. 4. Динамика суммарного балла по шкале SF-36 (подшкала «Общее состояние здоровья»).

Как видно из табл. 2, хороший и отличный эффекты при лечении препаратом Брейнмакс отметили 83,3 и 70% пациентов в 1-й и 2-й группах соответственно, отличный результат терапии наблюдали 53,3% пациентов 1-й группы и 13,3% — 2-й. Спустя 1 и 2 мес после окончания лечения подавляющее большинство пациентов (100 и 86,7% — в 1-й группе и 96,7 и 80% — во 2-й соответственно) отмечали отсутствие ранее беспокоящих симптомов или их редкое возникновение, вместе с тем, достоверно лучший результат имел место у пациентов 1-й группы, прошедших ранее 2 курса терапии препаратом Брейнмакс (табл. 3).

Таблица 2. Индекс удовлетворенности терапией через 1 мес после завершения исследования в исследуемых группах

Таблица 3. Опросник симптомов через 1 и 2 мес после завершения исследования в исследуемых группах

Обсуждение

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что препарат Брейнмакс показал клиническую эффективность, высокий профиль безопасности и хорошую переносимость в терапии пациентов молодого и среднего возраста с недементными КН. Его применение приводило к существенному улучшению показателей когнитивной деятельности по данным всех использованных в исследовании шкал и тестов соответствующего профиля (концентрации и поддержания внимания, рабочей памяти, зрительно-конструктивных навыков, объема и скорости переключения внимания, скорости обработки информации и исполнительных функций), а также снижению выраженности астенических проявлений и повышению качества жизни. Достоверное улучшение наблюдалось при как однократном, так и двукратном курсовом приеме препарата, но важно отметить, что существенно более выраженный эффект отмечался после повторного курса применения, что отражает в том числе накопительный эффект действующих веществ данного лекарственного средства и делает более длительное применение препарата Брейнмакс патогенетически оправданным и целесообразным у этой категории пациентов.

Заключение

Полученные данные позволяют рекомендовать более широкое применение препарата Брейнмакс в клинической практике для лечения КН у пациентов разного возраста, что позволит оптимизировать терапию и улучшить течение и исходы заболевания. Предметом дальнейших исследований может явиться изучение его эффективности в терапии прочих психоневрологических патологических состояний. Данные о механизме действия, фармакологических эффектах, фармакокинетике, терапевтической эффективности и профиле безопасности входящих в состав Брейнмакса препаратов позволяет предполагать их комбинацию как одну из наиболее перспективных в лечении пациентов с недементными КН.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors declare no conflict of interests.