Термин «множественная системная атрофия», также известная под названием «мультисистемная атрофия» (МСА), впервые был введен J. Graham и D. Oppenheimer [1] в 1969 г. для объединения трех неврологических расстройств, которые ранее рассматривались раздельно: оливопонтоцеребеллярной атрофии, синдрома Шая—Дрейджера и стриатонигральной дегенерации [2]. В настоящее время МСА определяется как медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся сочетанием вегетативной недостаточности и различных двигательных нарушений, включая паркинсонизм и/или мозжечковую атаксию в качестве ключевых признаков, а также дистонические и пирамидные симптомы [3].
N. Quinn [4] впервые предложил набор диагностических критериев и выделил два моторных подтипа: паркинсонический (МСА-П) и церебеллярный (МСА-Ц), которые связаны с поражением либо базальных ганглиев (стриатонигральная дегенерация), либо мозжечка (оливопонтоцеребеллярная атрофия). В настоящее время синдром Шая—Дрейджера, подразумевающий прогрессирующую вегетативную недостаточность, отдельно не выделяется, учитывая, что вегетативные нарушения присутствуют в любой из форм.
МСА поражает мужчин и женщин в равной степени, средний возраст начала заболевания составляет около 55 лет. Оценка распространенности с поправкой на возраст колеблется от 1,9 до 4,9 случая на 100 тыс. человек населения. Средняя выживаемость от момента появления симптомов составляет 6—10 (в среднем 9,5) лет и одинакова для обоих фенотипов болезни [5], однако в некоторых подтвержденных случаях заболевания выживаемость была более 15 лет [6], а показатели выживаемости через 5 и 10 лет составляют 83,5 и 39,9% соответственно [7].
Этиология МСА до сих пор остается неизвестной. Чаще всего это заболевание считают спорадическим, однако достоверно известно, что мутация в гене COQ2 (кодирующем фермент, участвующий в синтезе кофермента Q10) с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования была зарегистрирована у пациентов и в Европе, и в Азии, а также в спорадических случаях заболевания и на сегодняшний день является единственной идентифицированной причиной моногенной МСА [8—10].
Несмотря на то что патогенез МСА остается в значительной степени неизвестным, считается, что накопление неправильно свернутого α-синуклеина (α-Syn) играет ведущую роль в развитии заболевания [5]. Макроскопически МСА характеризуется аномальным накоплением α-Syn в цитоплазме олигодендроцитов, в так называемых глиальных цитоплазматических включениях, что отличает МСА от болезни Паркинсона, при которой α-Syn накапливается преимущественно в нейронах, образуя тельца Леви [11]. Данное накопление в олигодендроцитах при МСА может индуцировать их дисфункцию, приводящую к снижению трофики, их повреждению и демиелинизации аксонов центральной нервной системы [12].
Клинически МСА характеризуется любой комбинацией синдрома паркинсонизма, мозжечковой дисфункции, вегетативной недостаточности и признаков поражения пирамидной системы. Практически у всех пациентов с МСА в ходе развития заболевания развивается паркинсонизм независимо от первоначальных симптомов заболевания. Большинство пациентов имеют двустороннюю акинетико-ригидную форму, однако иногда паркинсонизм может быть заметно асимметричным [6]. Характерны ранние падения (в течение 1-го года после постановки диагноза), которые распространены, хотя и не так часто, и у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом. Нарушение функции мозжечка, в частности атактическая походка с широкой постановкой нижних конечностей, в конечном итоге развивается у 60% пациентов [13]. Часто возникают дизартрия и скандированная речь. Характерно замедление саккад [14, 15]. Вегетативные нарушения, включающие ортостатическую гипотензию, эректильную дисфункцию, нейрогенные нарушения мочеиспускания, наблюдаются почти во всех зарегистрированных случаях заболевания [10]. При этом нарушения мочеиспускания обусловлены изменениями периферической и центральной иннервации мочевого пузыря с участием крестцовых вегетативных ядер, таких как ядро Онуфа, и мостовых центров мочеиспускания [16]. Также могут наблюдаться желудочно-кишечные, сердечно-сосудистые, терморегуляторные нарушения, однако выраженность симптоматики у разных пациентов различается [17].
Примерно 75% пациентов страдают от ортостатической гипотензии, тем не менее следует отметить, что рецидивирующие синкопальные состояния возникают только в 15% случаев [7]. Ортостатическая гипотензия появляется в результате дегенерации вегетативных ядер ствола головного мозга, грудного отдела бокового промежуточного столба спинного мозга, симпатических ганглиев и в меньшей степени постганглионарных волокон [16]. Пирамидная симптоматика чаще всего проявляется развитием псевдобульбарного синдрома, оживлением глубоких рефлексов и наличием патологических кистевых и стопных знаков. При этом развитие выраженных парезов совершенно нехарактерно [18]. Возможно развитие дистонических феноменов (антероколлис, тортиколлис, фокальная дистония в конечностях и др.) [19]. Одним из частых проявлений заболевания является инспираторный стридор, который связан с развитием дистонии голосовых связок или частичным парезом мышц гортани, что может способствовать асфиксии [18]. Нередко у пациентов с МСА развиваются аффективные нарушения. Также могут ухудшаться когнитивные функции, однако развитие деменции нехарактерно, за исключением редких случаев и на поздних стадиях болезни [14].
Принято считать, что пациенты с МСА резистентны к заместительной терапии дофамином, однако приблизительно 1/3 пациентов могут реагировать на леводопу, хотя польза ограничена коротким промежутком времени и часто заметно менее выражена, чем у пациентов с болезнью Паркинсона [3].
В связи с относительной редкой встречаемостью заболевания и сложностью дифференциальной диагностики, особенно на ранних стадиях, приводим описание собственного клинического наблюдения.
Клиническое наблюдение
В феврале 2022 г. в неврологическое отделение №1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» поступил пациент В., 59 лет, с жалобами на шаткость при ходьбе, нечеткость речи, нарушение глотания, потемнение в глазах при переходе из горизонтального положения в вертикальное, эпизоды потери сознания с падениями, периодическое ощущение головокружения, отеки ног к вечеру. В момент обращения пациент является пенсионером, до пенсии работал водителем. Семейный анамнез не отягощен.
Пациент считает себя больным с 2019 г., когда впервые появилось пошатывание при ходьбе. С 2020 г. стал отмечать затруднения при выполнении мелких движений одновременно в обеих руках и изменение речи по типу дизартрии. В июне 2021 г. усилилась шаткость при ходьбе, появилось головокружение, в связи с чем был госпитализирован в стационар неврологического профиля по месту жительства. По результатам выполненной мультиспиральной компьютерной томографии головного мозга данных за острое нарушение мозгового кровообращения получено не было. Неврологическая симптоматика была расценена как следствие имеющейся хронической ишемии мозга. В дальнейшем заболевание прогрессировало, появилась лабильность артериального давления (АД) в зависимости от положения тела: лежа 120—130/80 мм рт.ст., стоя 70/50 мм рт.ст., продолжала усиливаться шаткость при ходьбе, постепенно появились склонность к запорам и необходимость натуживания при мочеиспускании.
В конце июня 2021 г. пациент повторно находился на стационарном лечении в отделении неврологии по месту жительства. Клиническая картина была представлена псевдобульбарным и акинетико-ригидным синдромами, статико-локомоторной атаксией, полиневритическим синдромом, синдромом вегетативных расстройств (ортостатическая гипотензия, нарушения дефекации по типу констипации и необходимость натуживания при мочеиспускании для полного опорожнения мочевого пузыря). Проводился дифференциальный диагноз с фуникулярным миелозом, который был исключен, уровень витамина B12 находился в пределах референсных значений — 353 (197—771) пмоль/л. На основании данных молекулярно-генетического исследования были исключены наследственные атаксии — спиноцеребеллярные атаксии (СЦА) 1, 2, 3, 6, 7, 10, 12, 36-го типов и атаксия Фридрейха. С целью уточнения диагноза проводился целый ряд инструментальных исследований, в том числе электроэнцефалография, ультразвуковое дуплексное сканирование брахиоцефальных сосудов (БЦА), МР-ангиография БЦА и МРТ головного мозга, электронейромиография (ЭНМГ). По результатам дополнительных методов исследования были выявлены признаки гемодинамически незначимого атеросклероза БЦА, гипоплазия правой позвоночной артерии, единичный очаг глиоза в белом веществе левой лобной доли 6×5×4 мм, субатрофические изменения задней доли мозжечка, ретроцеребеллярная киста 40×21×39 мм, признаки умеренно выраженного демиелинизирующего поражения сенсорных волокон срединных нервов в области карпальных туннелей. Проводилась метаболическая терапия (цитофлавин, мексидол), а также терапия леводопой, на фоне которой положительной динамики отмечено не было. Пациент был выписан с представлением об идиопатической поздней мозжечковой дегенерации, дисметаболической полинейропатии.
В связи с прогрессированием симптоматики для уточнения диагноза в феврале 2022 г. пациент поступил в неврологическое отделение №1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России.
В неврологическом статусе при поступлении: сознание ясное, ориентирован правильно. Обоняние не нарушено. Поля зрения при исследовании ориентировочным методом не изменены. Зрачки D=S, реакции зрачков на свет (прямая и содружественная) сохранены с обеих сторон, глазные щели D=S. Движения глазных яблок не ограничены, конвергенция снижена с двух сторон, нистагм отсутствует. Корнеальный рефлекс снижен, D
Логопедом диагностирована мозжечковая дизартрия средней степени выраженности при сохранности глотания; медицинским психологом диагностированы умеренные когнитивные нарушения (краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) — 25 баллов, Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA) — 21 балл) без клинически выраженной лобной дисфункции (Батарея лобной дисфункции (FAB) — 16 баллов).
Таким образом, ведущее место в клинической симптоматике занимают мозжечковый и бульбарный синдромы, кроме того, имеют место синдром паркинсонизма (гипокинезия, тремор, постуральная неустойчивость), рефлекторная пирамидная недостаточность и умеренная когнитивная дисфункция.
При регулярном измерении АД отмечалась ортостатическая гипотензия: АД в горизонтальном положении тела 120/70 мм рт.ст., через 3 мин после приведения пациента в вертикальное положение — 90/60 мм рт.ст. Постпрандиальной гипотензии отмечено не было. Отеки на ногах до уровня нижней трети голени к вечеру. При проведении электрокардиографии (ЭКГ) ритм сердца синусовый с частотой сердечных сокращений (ЧСС) 91 удар в 1 мин, нарушение межпредсердной проводимости, признаки гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), неспецифическая блокада в области нижней стенки ЛЖ. Во время суточного мониторирования ЭКГ и АД регистрировался синусовый ритм с частотой от 74 до 109 (в среднем 86) ударов в 1 мин. Была отмечена выраженная тахикардия ночью, днем ЧСС была в пределах возрастной нормы, что свидетельствовало о наличии вегетативной дисфункции.
Ишемические изменения на ЭКГ обнаружены не были. Динамика АД была характерна для систол-диастолической артериальной гипертензии в ночные часы. По результатам эхокардиографии было выявлено концентрическое ремоделирование ЛЖ, глобальная сократительная способность ЛЖ не снижена, фракция выброса 60%. Нарушений локальной сократимости не выявлено. Диастолическая дисфункция ЛЖ, тип 1. Левое предсердие увеличено. Митральная регургитация легкая. Аорта уплотнена, не расширена в восходящем отделе. Трикуспидальная регургитация легкая. Пациент был консультирован кардиологом с представлением об ортостатической гипотензии, принято решение об инициации терапии мидодрином.
Масса тела пациента составляла 115 кг, рост 185 см, индекс массы тела 33,6 (ожирение I степени). В рутинных лабораторных исследованиях была выявлена гипергликемия 6,84 ммоль/л (4,1—6,1 ммоль/л). Для уточнения типа нарушения углеводного обмена выполнен глюкозотолерантный тест: глюкоза натощак 7,28 ммоль/л, после нагрузки 14,88 ммоль/л. Микроальбумин в моче 9,75 мг/л (<29,00 мг/л). Был консультирован эндокринологом, диагностирован сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный, диабетическая полинейропатия с преимущественным поражением нижних конечностей; ожирение 1 ст.
При исследовании крови на наличие антинейрональных антител (IgG), включающий антитела к амфифизину, CV2.1, PNMA2 (Ma2/Ta), Ri, Yo, Hu был получен отрицательный результат.
На МРТ головного мозга субкортикально и перивентрикулярно выявлены немногочисленные очаги гиперинтенсивного МР-сигнала в белом веществе обеих гемисфер большого мозга размером от 2 до 5 мм, вероятно, сосудистого генеза. Кроме того, были выявлены атрофические изменения полушарий (рис. 1) и средних ножек мозжечка (больше слева), гипоплазия нижнего червя мозжечка и широкое сообщение IV желудочка с большой цистерной мозга, атрофические изменения варолиева моста. На МРТ в аксиальной плоскости в режимах T2 и FLAIR в виде продольной полосы гиперинтенсивного сигнала от волокон шва и неполной поперечной полосы от волокон средних мозжечковых ножек (неполный синдром «креста») (рис. 2), киста шишковидной железы размером 3×4 мм и ретроцеребеллярная арахноидальная ликворная киста размерами 3,6×2,7×4,2 см. Данных за объемные образования с поражением полушарий получено не было.
Рис. 1. МРТ головного мозга.
Сагиттальный срез головного мозга в режиме T2 (стрелкой отмечена атрофия мозжечка).
Рис. 2. МРТ головного мозга.
Аксиальный срез головного мозга в режиме T1 (стрелкой отмечен неполный симптом «креста»).
На ЭНМГ были выявлены признаки поражения периферических нервов (сенсорная полинейропатия) рук и ног, поражения срединного нерва с двух сторон на уровне запястья (карпальный туннельный синдром). При игольчатой ЭМГ получены данные, свидетельствующие о текущем хроническом диффузном денервационном процессе в мышцах верхних и нижних конечностей при интактности бульбарной мускулатуры. Количественное сенсорное (температурное) тестирование верхних и нижних конечностей выявило диффузное поражение тонких нервных волокон C и A-дельта типа на ногах и руках (больше на ногах, соответствует паттерну нейропатии, зависимой от длины), что подтвердило наличие сенсорной полинейропатии.
При выписке пациенту были даны рекомендации по контролю АД и ведению дневника, соблюдению гипохолестериновой низкоуглеводной диеты, амбулаторному наблюдению невролога, кардиолога и эндокринолога по месту жительства. Пациенту была разъяснена необходимость проходить плановые обследования — контроль клинического анализа крови, липидограммы, ежегодное выполнение эхокардиографии и дуплексного сканирования БЦА, ежегодный осмотр подиатором. Назначенная медикаментозная терапия включала ацетилсалициловую кислоту, периндоприл, дапаглифлозин и мидодрин.
Обсуждение
Возраст начала заболевания (56 лет), медленное прогрессирование симптоматики, преобладание в клинической картине мозжечковых нарушений, бульбарного синдрома и вегетативной дисфункции в сочетании с синдромом паркинсонизма, пирамидной недостаточностью и умеренными когнитивными расстройствами, отсутствие реакции на терапию леводопой, по данным медицинской документации, а также наличие типичных нейровизуализационных изменений, в том числе атрофии варолиева моста и мозжечка с компенсаторным расширением IV желудочка, продольная полоса гиперинтенсивного сигнала от волокон шва и неполная поперечная полоса от волокон средних мозжечковых ножек (неполный синдром «креста»), могут свидетельствовать о наличии у пациента МСА.
В диагностике МСА выделяют три уровня возрастающей достоверности: возможная, вероятная и определенная. В то время как определенная МСА требует гистологического подтверждения (наличия признаков отложения α-синуклеина в олигодендроцитах, стриатонигральной дегенерации и/или оливопонтоцеребеллярной атрофии) [2, 7], при постановке вероятного и возможного диагноза берут за основу анамнез и данные физикального обследования. Вероятная МСА определяется как спорадическое, прогрессирующее заболевание с началом во взрослом возрасте (старше 30 лет), характеризующееся наличием синдрома паркинсонизма (брадикинезия с ригидностью, тремор или постуральная неустойчивость) или мозжечковым синдромом (атаксия при ходьбе, мозжечковая дизартрия или глазодвигательная дисфункция), а также развитием, по крайней мере, одного из признаков вегетативной дисфункции (задержка/недержание мочи, эректильная дисфункция у мужчин или ортостатическая гипотензия) и хотя бы одного из дополнительных критериев, таких как пирамидный синдром (и/или ночной стридор [20]), и МР-картины атрофии скорлупы, мозжечка, моста и др. [21]. В свою очередь возможный диагноз МСА клинически характеризуется либо паркинсонизмом с плохой реакцией на леводопу, либо мозжечковым синдромом вместе с, по крайней мере, одним признаком, указывающим на вегетативную дисфункцию, которая не может быть объяснена иначе [2, 7].
Дифференциальный диагноз включал целый спектр нейродегенеративных и наследственных заболеваний: болезнь Паркинсона, сосудистый паркинсонизм, прогрессирующий надъядерный паралич, СЦА, FXTAS, митохондриальные энцефалопатии.
В структуре неврологических нарушений у представленного пациента преобладали мозжечковая симптоматика и вегетативная дисфункция. Синдром паркинсонизма был представлен легкой гипокинезией и гипомимией в сочетании с тремором и постуральной неустойчивостью. Диагноз болезни Паркинсона был исключен ввиду наличия мозжечковых симптомов, пирамидных симптомов, выраженных признаков вегетативной недостаточности и нейровизуализационных находок [22, 23].
Умеренность выраженности синдрома паркинсонизма и значительное преобладание мозжечковой симптоматики и вегетативной дисфункции делают данный клинический случай трудным для диагностики, учитывая, что МСА относится к группе нейродегенеративных заболеваний с «атипичным паркинсонизмом».
Проводился дифференциальный диагноз с сосудистым паркинсонизмом, патоморфологической основой которого обычно являются множественные инфаркты в области базальных ганглиев и субкортикального белого вещества [24, 25]. Несмотря на возможную схожесть неврологической симптоматики, отсутствие сосудистых очагов поражения в области базальных ганглиев на МРТ опровергает данный диагноз.
В дифференциальный диагноз был включен прогрессирующий надъядерный паралич, для которого также характерны нарушения речи, симметричные симптомы паркинсонизма с рано развивающимися позными нарушениями, вегетативная дисфункция и умеренный постурально-кинетический тремор, имеющиеся у представленного пациента. Однако когнитивные нарушения не соответствуют таковым при прогрессирующем надъядерном параличе (подкорково-лобный когнитивный дефицит, достигающий степени деменции с изменением психики по «лобному» типу), а также отсутствуют доминирующие глазодвигательные симптомы [26] и характерные изменения на МРТ в виде атрофии среднего мозга («симптом колибри») с расширением межножковой цистерны и III желудочка.
Нельзя окончательно исключить диагноз СЦА. В ходе дифференциальной диагностики было проведено молекулярно-генетическое исследование и исключены наиболее часто встречающиеся мутации в генах, характерных для СЦА 1, 2, 3, 6, 7, 10, 12 и 36-го типов. Но так как СЦА может полностью мимикрировать под МСА и является второй по частоте (после МСА) причиной визуализации неполного синдрома «креста» по данным МРТ, требуется проведение дополнительного молекулярно-генетического исследования для выявления мутаций во всех известных хромосомных локусах, характерных для СЦА других типов [27]. Против СЦА свидетельствуют возраст дебюта заболевания и достаточно быстрое прогрессирование симптоматики, приведшее к развернутой картине уже через 2 года от начала болезни, а также отсутствие семейного анамнеза в отношении неврологических симптомов.
Синдром тремора/атаксии, ассоциированный с ломкой X-хромосомой (FXTAS), мог бы объяснить все имеющиеся у пациента клинические проявления. Однако изменения на МРТ головного мозга при FXTAS включают диффузную атрофию больших полушарий головного мозга, мозжечка, мозолистого тела и поражение белого вещества головного мозга, которые по своему характеру и локализации напоминают изменения при микроангиопатии [28]. Хотя у 60% пациентов с FXTAS встречается изменение МР-сигнала в области средних ножек мозжечка, схожее с симптомом «креста» при МСА и СЦА [29].
Большинство форм митохондриопатий, обусловленных мутациями ядерного генома, характеризуется мультисистемностью поражения. Несмотря на то что данная патология диагностируется чаще в детском возрасте, существует не менее 4 фенотипов ядерно-кодируемых митохондриальных болезней подростков и взрослых. Клиническая симптоматика чрезвычайно полиморфна, недостаточно специфична и представлена огромным количеством симптомокомплексов, что составляет значительную трудность дифференциальной диагностики данных состояний. Без проведения молекулярно-генетического исследования с использованием полного экзомного секвенирования нельзя достоверно утверждать, что у пациента отсутствует митохондриопатия [30].
Тем не менее на основании анализа данных анамнеза жизни и заболевания, клинической картины и данных дополнительных методов исследования был установлен диагноз МСА, мозжечковый тип (мозжечковый синдром, вегетативная недостаточность, бульбарный синдром, синдром паркинсонизма, легкая пирамидная недостаточность и умеренные когнитивные нарушения). Согласно критериям диагностики МСА S. Gilman и соавт., диагноз соответствует вероятной МСА. Сопутствующие: церебральный атеросклероз без гемодинамически значимого стенозирования; ретроцеребеллярная киста; сахарный диабет 2-го типа, впервые выявленный, диабетическая полинейропатия с преимущественным поражением сенсорных волокон нервов нижних конечностей.
Дифференциально-диагностический поиск у подобных пациентов представляет сложную задачу и включает целый спектр нейродегенеративных и наследственных заболеваний ввиду сходства отдельных клинических и нейровизуализационных признаков и, к сожалению, неполной доступности молекулярно-генетических методов диагностики. Только тщательный анализ жалоб, анамнеза, динамики прогрессирования заболевания, выявление не всегда очевидных особенностей клинической симптоматики в каждом конкретном случае позволят поставить правильный диагноз в более ранние сроки. До сих пор большая часть таких прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний остается трудноекурабельной из-за отсутствия эффективных методов терапии. Однако более ранняя диагностика необходима для того, чтобы иметь возможность вовремя сосредоточиться на проработке персонифицированного подхода к ведению каждого такого пациента, учитывая скорость развития симптомов и неуклонное прогрессирование, чтобы обеспечить максимально возможный срок выживаемости при приемлемом уровне качества жизни. Своевременная диагностика МСА поможет избежать применения дорогостоящих и не оказывающих эффекта методов лечения, которые могут быть назначены пациентам в связи с ошибочным диагнозом.
Государственное задание №056-00109-21-02 (на 2021 год и на плановый период 2022 и 2023 годов).
State task No. 056-00109-21-02 (for 2021 and for the planning period of 2022 and 2023).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.