Этифоксин был синтезирован фармацевтической компанией Hoechst в 1960-х гг. как анксиолитический препарат с противосудорожными свойствами, который отличался благоприятным профилем безопасности. Клиническое плацебо-контролируемое исследование, проведенное в 1976 г. показало снижение выраженности симптомов тревоги и депрессии у пациентов с неврозами (n=16) и у пациентов с шизофренией (n=15) [1]. В настоящее время этифоксин (Стрезам) используется в терапии тревожных расстройств.
Важным преимуществом этифоксина по сравнению с препаратами из группы бензодиазепинов является меньшая выраженность побочных эффектов, связанных с избыточной седацией. При этом аллостерическое воздействие этифоксина на активацию нейротрансмиттерной системы гаммааминомаслянной кислоты (ГАМКергической системы) не уступает эффектам бензодиазепинов: взаимодействуя с субъединицами β2, β3 ГАМК-A-рецептора, этифоксин усиливает связывание молекулы ГАМК [2]. Кроме того, этифоксин является единственным клинически апробированным модулятором активности TSPO — белка-транслокатора, который играет важную роль в регуляции синтеза нейростероидов (аллопрегнанолон и др.). Эндогенные нейростероиды активируют ГАМК-рецепторы, модулируют активность митохондрий, проявляют противовоспалительные эффекты [3]. Этифоксин также повышает экспрессию TSPO, что способствует еще большей стимуляции биосинтеза прегненолона [4].
Спектр фармакологического действия этифоксина включает, помимо анксиолитического, анальгетический [5], противоотечный [6], нейротрофический [7] и иммуномодулирующий эффекты [8], что также важно для терапии когнитивных нарушений, связанных с тревожными расстройствами. Этифоксин снижает избыточную психическую возбудимость при алкогольной абстиненции [9] и участвует в модуляции аппетита (через сигнальную ось TSPO-аллопрегнанолон-ГАМК-A-рецептор, белок-сенсор глюкозы, и взаимодействие с синаптическим белком RIM-BP1, модулирующим передачу сигнала в нейронах гиппокампа) [10].
Нежелательные эффекты этифоксина гораздо менее выражены, чем у бензодиазепинов. Хемореактомное моделирование этифоксина [11] показало, что меньшая выраженность нежелательных эффектов этифоксина связана с меньшей (по сравнению с бензодиазепинами) степенью взаимодействия молекулы с ацетилхолин-, серотонин- и адренергическими рецепторами. Результаты хемореактомного анализа были отчасти подтверждены проведенным впоследствии экспериментом: этифоксин в дозе 50—100 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) не вызывал существенных изменений двигательной активности и мышечного тонуса интактных крыс. Этифоксин не действует как конкурентный антагонист ацетилхолина и не нарушает передачу импульса в нервно-мышечном синапсе [12]. Хемореактомное моделирование также показало, что этифоксин может обладать дополнительными фармакологическими эффектами: противовоспалительным — за счет антигистаминового и антилейкотриенового эффекта, противоопухолевым, противодиабетическим и противогрибковым действием [11].
После резкого прекращения приема этифоксина наблюдалась значительно меньшая тревожность по сравнению с лоразепамом или алпразоламом, т.е., этифоксин, по-видимому, обладает очень низким потенциалом зависимости. В отличие от лоразепама, этифоксин не влияет на психомоторные функции, концентрацию внимания или свободное вспоминание. Кожные реакции являются наиболее частыми, но обычно они проходят после прекращения приема препарата [13].
Этифоксин может применяться в терапии абстинентного синдрома. В эксперименте на мышах с моделью синдрома алкогольной абстиненции этифоксин (12,5—25 мг/кг) снижал тревожную и судорожную симптоматику. Этифоксин и препарат сравнения диазепам (1—4 мг/кг) вводили в/б через 3 ч 30 мин после воспроизведения модели абстинентного синдрома. Тяжесть проявлений абстиненции оценивали по специальной шкале, учитывающей, в том числе, наличие тремора, миоклоний и клонических судорожных приступов. Этифоксин в дозах 12,5 мг/кг и 25 мг/кг значительно снижал значение суммы баллов по сравнению с плацебо [9].
ГАМКергические эффекты этифоксина
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — основной тормозной медиатор ЦНС. Из трех разновидностей ГАМК-рецепторов (ионотропные ГАМК-A и ГАМК-C, метаботропные ГАМК-B) этифоксин влияет на связывание молекулы ГАМК с аллостерическими сайтами ГАМК-A-рецепторов — лиганд-управляемых Cl–-каналов, состоящих из 5 субъединиц [15] (рис. 1, а, б на цв. вклейке). Этифоксин и нейростероид аллопрегнанолон связываются с различными сайтами ГАМК-A-рецепторов, что усиливает ГАМКергические сигналы [16].
Альфа-субъединица ГАМК-A-рецепторов играет ключевую роль во взаимодействии с этифоксином. В отличие от бензодиазепинов, ни γ-, ни δ-субъединицы ГАМК-A-рецепторов не влияют на этифоксин-опосредованное потенцирование токов, вызванных ГАМК. Этифоксин действует как частичный агонист рецепторов α2β3γ2S, α3β3γ2S, α6β3γ2S и α6β3δ, но не рецепторов α1β3γ2S, α4β3γ2S, α4β3δ и α5β3γ2S. В дозе 20 мкМ (что соответствует концентрации этифоксина в головном мозге при приеме анксиолитических доз) препарат в наибольшей степени повышает активность ГАМК-A-рецептора α3β3γ2S. Таким образом, этифоксин преимущественно потенцирует α2β3γ2S и α3β3γ2S рецепторы, что соответствует благоприятному соотношению анксиолитических и седативных свойств молекулы (рис. 1, в на цв. вклейке) [17]. Поток ионов Cl– через β-субъединицы ГАМК-A-рецепторов дозозависимо уменьшается преимущественно для субъединиц β2 и β3 и, в гораздо меньшей степени, для субъединиц β1 (рис. 1, г на цв. вклейке).
Рис. 1. Молекулярные механизмы действия этифоксина.
а — взаимодействие с ГАМК-A-рецепторами. Этифоксин специфически взаимодействует с β2 и β3 субъединицами; б — этифоксин, активируя биосинтез эндогенных нейростероидов (посредством взаимодействия с белком TSPO на митохондриях), стимулирует формирование белок-белкового комплекса, состоящего из TSPO, VDAC (потенциалзвисимый анионный канал) и ANT (транспортер аденина), что инициирует перенос и биотрансформации холестерина (посредством цитохрома P450scc) в нейростероиды прегненолон и аллопрегнанолон. Последние являются аллостерическими модуляторами ГАМК-A-рецепторов; в — модель связывания этифоксина с рецептором ГАМК-A и сайты связывания других лигандов. Этифоксин взаимодействует с ГАМК-связывающим карманом, локализованным на поверхности контакта субъединиц α3 (голубой) и β3 (пурпурный) и не затрагивает бензодиазепиновые сайты; г — потенцирование ГАМКергической активности (процент амплитуды тока хлорид-анионов по сравнению с плацебо) для ГАМК-A-рецепторов, включающих субъединицы β1, β2 и β3. Рисунок адаптирован по [15].
Сравнительное исследование биораспределения этифоксина и диазепама, проведенное с использованием позитронно-эмиссионной томографии у крыс, показало, что этифоксин (25 мг/кг) увеличивает связывание антагониста бензодиазепинов (флумазенил) ГАМК-A-рецепторами головного мозга. В качестве вещества с изотопной меткой использовался [11C]флумазенил, применяющийся как антидот бензодиазепинов и являющийся специфическим аллостерическим лигандом ГАМК-A-рецепторов. В отличие от этифоксина, диазепам уменьшал связывание флумазенила ГАМК-A-рецепторами, т.е. вытеснял флумазенил из структуры рецепторов. Распределение [11C]флумазенила в мозге соответствует плотности ГАМК-A-рецепторов в различных отделах головного мозга. Поэтому, уменьшение связывания [11C]флумазенила на 50% соответствует 50%-ной занятости соответствующих сайтов ГАМК-A-рецепторов [18] (рис. 2, а на цв. вклейке). Введение диазепама снижало уровни [11C]флумазенила, а введение этифоксина повышало период полувыведения [11C]флумазенила до 40 мин (рис. 2, б на цв. вклейке). Таким образом, этифоксин и бензодиазепины связываются с различными сайтами ГАМК-A-рецепторов, вследствие чего при приеме этифоксина не развиваются побочные эффекты, характерные для бензодиазепинов.
Рис. 2. Распределение антагониста бензодиазепинов [11C]флумазенил в головном мозге крыс, измеренное ПЭТ при внутривенном введении этифоксина или диазепама.
а — МРТ головного мозга. Цветовая шкала отражает уровень связывания [11C]флумазенила ГАМК-A-рецепторами и варьирует от низкого уровня связывания (менее 10% занятых сайтов, синий цвет) до высокого уровня связывания (более 80% занятых сайтов, красный цвет); б — количественные оценки распределения [11C]флумазенила. * — p<0,05; ** — p<0,01 (тест Данна). Рисунок адаптирован по [18].
Воздействие этифоксина на метаболизм нейростероидов
Головной мозг может синтезировать нейростероиды в коре, гиппокампе и миндалине, которые являются эндогенными модуляторами нервной возбудимости. Установлены их седативные, анксиолитические, обезболивающие и противосудорожные свойства. В частности, прогестерон и аллопрегнанолон участвуют в адаптации к стрессу, иммуномодуляции, цитопротекции, прерывании эпилептогенеза, в модуляции нейровоспаления и в нейрогенезе головного мозга. Этифоксин может активировать рецепторы типа ГАМК-A не только напрямую, но и за счет модуляции биосинтеза нейростероидов (которые, в свою очередь, аллостерически связываются с соответствующими сайтами рецепторов ГАМК). Воздействие этифоксина на нейростероидный метаболизм осуществляется через белок-транспортер TSPO, переносящий молекулы холестерина в митохондрии [19] (рис. 3 на цв. вклейке).
Рис. 3. Метаболизм нейростероидов в ЦНС.
HST — оксистероид сульфотрансфераза; P450AROM — цитохром Р450 ароматаза; P450scc — цитохром Р450 для расщепления боковой цепи холестерина; P450c17 — цитохром Р450 17α-гидроксилаза; STS — сульфатаза; 3α-HSD — 3α-гидроксистероиддегидрогеназа; 3β-HSD — 3β-17β-гидроксистероиддегидрогеназа; 5α-R — 5α-редуктаза; 17β-HSD — 17β-гидроксистероиддегидрогеназа.
В модели криогенного повреждения седалищного нерва у крыс в/б введение этифоксина стимулировало повышение уровней прегненолона, прогестерона, дигидро- и тетрагидропрогестерона в крови, что способствовало восстановлению миелиновых оболочек нервов после повреждений [20]. Этифоксин вызывает быструю, независимую от рецепторов стимуляцию биосинтеза нейростероидов. Даже 15 мин инкубации эксплантатов гипоталамуса с этифоксином было достаточно, чтобы вызвать значительное увеличение синтеза нейростероидов (рис. 4, а, б). Столь высокая скорость воздействия позволяет предположить, что этифоксин напрямую активирует стероидогенные ферменты, а не просто увеличивает их продукцию [21].
Рис. 4. а, б. Анализ стероидов, образовавшихся после 2-часовой инкубации срезов гипоталамуса с прегненолоном с тритиевой радиоактивной меткой ([3H]Δ5P) в отсутствие (а) или присутствие 3×10–6 М этифоксина (б).
Вертикальная ось — оценка радиоактивности. Пунктирные линии — градиент вторичного растворителя. Стрелками указаны позиции, соответствующие стероидам: 17OH-Δ5P — 17-гидроксипрегненолон; DHEA — дегидроэпиандростерон; Δ4 = андростендион; 17OH-P — 17-гидроксипрогестерон; THDOC — тетрагидродезоксикортикостерон; P — прогестерон; Δ5P — прегненолон; DGP — дигидропрогестерон; THP — тетрагидропрогестерон. Рисунок адаптирован по [21].
Фармакодинамические исследования показали, что применение этифоксина у крыс (25 или 50 мг/кг, в/б) дозозависимо влияет на уровень стероидов в головном мозге и в плазме крови. Концентрации прегненолона, прогестерона и его метаболитов значительно повышались по сравнению с плацебо и достигали максимальных значений через 0,5—1 ч после инъекции. Через 1 ч после введения этифоксина уровни прегненолона, прогестерона и кортикостерона повышались в надпочечниках, в головном мозге и в плазме крови [22]. Нейростероиды модулируют активность ГАМК-рецепторов в зависимости от композиции субъединиц рецептора. Аллопрегнанолон в субмикромолярных концентрациях регулирует деятельность ГАМК-рецепторов α1β1γ2 или α3β1γ2. Для рецепторов с суъединицами α2, α4, α5, α6 необходимо повышение уровня аллопрегнанолона в 3—10 раз [23].
Анальгетические свойства этифоксина
Эндогенный аллопрегнанолон проявляет анальгетические эффекты, тем не менее анальгетики, созданные на основе стероидов, обладают рядом нежелательных эффектов, включая нарушения памяти, сонливость, заторможенность, усиление токсических эффектов алкоголя. Этифоксин, стимулируя синтез эндогенных нейростероидов, лишен вышеперечисленных побочных эффектов [24]. Обезболивание посредством этифоксина сохранялось даже при удалении гонад и надпочечников (что является косвенным указанием на осуществление обезболивающего эффекта этифоксина за счет продукции аллопрегнанолонподобных нейростероидов). Этифоксин ограничивает механическую аллодинию и симптомы тревоги в модели диабетической нейропатии, вызванной стрептозотоцином у мышей. Как лечебное, так и профилактическое (т.е. до воспроизведения модели) применение этифоксина значительно снижало гипералгезию и тревожность [25]. При этом противоболевое действие этифоксина тормозится при инактивации генов, вовлеченных в синтезе эндогенных нейростероидов [5].
Анализ электрической активности отдельных нейронов различных типов (Aβ, Aδ, C) показал, что этифоксин увеличивает порог механической ноцицепции и снижает возбудимость нейронов после периферической ноцицептивной стимуляции. Эффекты наблюдались при концентрациях этифоксина более 5 мМ. Повышение болевого порога при электрическом воздействии было особенно устойчивым при концентрациях этифоксина 30 мМ (p<0,01) и 60 мМ (p<0,01). Эффекты этифоксина блокировались ингибитором ГАМК-рецепторов (бикукуллин) [26].
Этифоксин эффективен для устранения нейропатической боли, вызванной применением винкристина у крыс: отмечен его значительный эффект в виде ослабления болевой чувствительности при механическом воздействии. Снижение и предотвращение винкристин-индуцированной боли также опосредованы нейростероидами [27]. Продолжительное обезболивающее и нейропротективное действие этифоксина было показано на модели нейропатической боли у мышей. Введение этифоксина в течение 5 дней подряд (50 мг/кг, в/б) устойчиво уменьшало механическую аллодинию на фоне нормализации уровнея серотонина в мозге [28]. Противоболевые эффекты этифоксина были изучены на модели артрита у крыс. Показано, что обезболивание этифоксином осуществляется посредством активирования синтеза аллопрегнанолона, ингибирования ГАМКергических сигналов в спинном мозге, устранения нарушений глицинергической передачи сигнала простагландином E2, снижения активации микроглии и уровня провоспалительных цитокинов [29].
Этифоксин (50 мг/кг) может усиливать противосудорожные эффекты других препаратов. Добавление этифоксина к терапии усилило противосудорожное действие клобазама на 40%, а вальпроевой кислоты — на 20—80% [30]. Изучение обезболивающего действия комбинаций препаратов (300 мг/кг габапентина + 100 мг/кг этифоксина; 15 мг/кг трамадола + 100 мг/кг этифоксина; 300 мг/кг габапентина + 15 мг/кг трамадола) на модели периферической нейропатии, вызванной паклитакселем у крыс, показало более сильный обезболивающий эффект всех трех комбинаций по сравнению с монотерапией [31].
Противовоспалительные эффекты этифоксина
Анальгетические и противоотечные эффекты этифоксина подтверждены на различных моделях воспаления. В частности, при местном воспалении, вызванном внутриподошвенной инъекцией каррагинана, лечение этифоксином приводило к снижению температуры подошвенной поверхности через 24 ч. Этифоксин также ослаблял термическую и механическую гипералгезию [31]. Аналогичный результат был получен при анализе болевых симптомов в формалиновом болевом тесте. В другой модели воспаления этифоксин показал умеренный противоотечный эффект после местного применения. Его действие этифоксина на ограничение воспалительных процессов может быть частично опосредовано ингибированием активности циклооксигеназы-1 [32].
Механизмы противовоспалительного действия этифоксина еще предстоит выяснить. Имеющиеся результаты хемореактомного моделирования его молекулы показали, что препарат может обладать противовоспалительным действием за счет антигистаминового и антилейкотриенового эффектов [11].
Лиганды TSPO способствуют улучшению обмена холестерина, подавляют окислительный стресс и воспаление в хориоидальных эндотелиальных клетках, выстилающих желудочки головного мозга. При обработке этих клеток этифоксином отмечено снижение уровня холестерина в межклеточной жидкости, повышение экспрессии генов гомеостаза холестерина (LXR, CYP27A1, CYP46A1, ABCA1 и ABCG1), снижение биосинтеза холестерина, выработки активных форм кислорода и высвобождения провоспалительных цитокинов (интерлейкины ИЛ- 1b, -6, фактор некроза опухоли (ФНО)-α) [33].
Нейропротективные и нейротрофические эффекты этифоксина
Этифоксин способен стимулировать рост нейритов in vitro и in vivo. Нейротрофическое и нейропротективное действие может быть опосредовано TSPO, поскольку эти эффекты имитируются селективными лигандами TSPO, но не селективными лигандами ГАМК-рецепторов [34]. Этифоксин способствует росту нейритов за счет увеличения экспрессии фактора роста глии GDNF. Например, при использовании концентрации этифоксина (5 мкМ) уровень мрНК GDNF увеличился в 1,5 раза (p=0,035) по сравнению с плацебо (физиологический раствор) [7]. В систематизированном обзоре показано, что нейротрофические свойства этифоксина связаны прежде всего с модуляций метаболизма нейростероидов, что обусловливает нейротрофические и нейропротективные свойства этифоксина, который повышает экспрессию нейротрофических факторов, ускоряет регенерацию нервных волокон, сохраняет и восстанавливает миелиновые оболочки нервов [35].
Уровни TSPO повышаются в клетках Iba1+ из мозга пациентов с внутричерепным кровоизлиянием. Этифоксин значительно уменьшал перигематомный отек головного мозга на модели внутричерепного кровоизлияния у мышей, снижал инфильтрацию лейкоцитов в головной мозг и микроглиальную продукцию ИЛ-6 и ФНО-α, улучшал целостность гематоэнцефалического барьера, ограничивал гибель нейронов [36]. В модели окклюзии средней мозговой артерии (ОСМА) этифоксин защищал мозг от ишемии/реперфузионного повреждения [37]. Этифоксин значительно уменьшал выраженность неврологического дефицита и объем инсульта после ОСМА и реперфузии. Этифоксин снижал продукцию провоспалительных факторов ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-α и синтез индуцируемой синтазы оксида азота в ишемизированном мозге (рис. 5). В нейронах линии РС12 однократная обработка этифоксином дозозависимо стимулировала рост аксонов на фоне 2-кратного повышения уровней глиального нейротрофического фактора. При этом длина нейритов существенно повышалась через 10 дней после окончания обработки клеток этифоксином [7].
Рис. 5. Этифоксин уменьшает выраженность неврологического дефицита после ОСМА и реперфузии.
Мышам C57BL/6 вводили этифоксин (50 мг/кг, в/б) или плацебо ежедневно, начиная сразу после ОСМА и реперфузии. На 1-й или 3-й день после ОСМА и во время реперфузии неврологический дефицит и объем инфаркта измеряли с помощью модифицированной шкалы неврологической тяжести (mNSS) и окрашивания TTC соответственно. а — оценка по шкале mNSS; б — окрашенные срезы головного мозга мышей, получавших этифоксин; в — количественное определение объема ишемического повреждения мозга; г — количество клеток микроглии на мозг, экспрессирующих ИЛ-1β и 6, ФНО-α и iNOS. * — p<0,05; ** — p<0,01. Рисунок адаптирован по [37].
Перспективны исследования нейротрофических эффектов этифоксина при нейродегенеративной патологии. Этифоксин уменьшал выраженность когнитивных нарушений индуцированных введением липополисахаридов (ЛПС) на модели деменции у мышей. [38]. «Профилактическое» применение этифоксина снижало воспаление гиппокампа и повышало уровень прогестерона, аллопрегнанолона в мозгу. Этифоксин также противодействовал увеличению экспрессии каспазы-3 и снижению активности нейропротективной киназы PKB, которые вызываются ЛПС.
Нейропротективные эффекты этифоксина были показаны в моделях нейротоксичности, индуцированной введением β-амилоида (модель болезни Альцгеймера, БА). Этифоксин дозозависимо снижал окислительный стресс, вызываемый β-амилоидом, тау-гиперфосфорилирование и потерю синапсов (оценивалась по соотношению PSD95/синаптофизин). В модели на мышах нарушения памяти полностью устранялись при введении этифоксина в дозах 12,5-50 мг/кг на фоне снижения концентрации маркеров окислительного стресса и апоптоза нейронов гиппокампа [39]. Этифоксин, действуя через рецепторный белок TSPO, ослабляет нейротоксичность 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (MPTP), который индуцирует модель болезни Паркинсона (БП) у мышей. Препарат значительно уменьшал выраженность двигательного дефицита, вызванного нейротоксином MPTP на фоне снижения гибели тирозингидроксилаза-позитивных нейронов в черной субстанции. Этифоксин ослаблял снижение уровня дофамина в стриатуме, уменьшая продукцию медиаторов воспаления и проникновение лейкоцитов в головной мозг. Исследования in vitro показали, что клетки микроглии усиливают нейропротективный эффект этифоксина [40] (рис. 6, а, б на цв. вклейке).
Рис. 6. Этифоксин уменьшает дегенерацию нигростриарных дофаминергических нейронов на модели MPTP-индуцированной БП.
а — иммуноокрашивание на тирозингидроксилазу, клетки черной субстанции в полосатом теле у мышей C57BL/6; б — количественная оценка влияния этифоксина на тирозингидроксилаза-позитивные клетки (TH+). * — p<0,05; ** — p<0,01. Рисунок адаптирован по [40].
Этифоксин улучшает окислительное фосфорилирование в митохондриях и проявляет ноотропный эффект после воспроизведения модели черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у крыс. Применение препарата приводило к значительному улучшению когнитивных функций по результатам теста в водном лабиринте [41]. Этифоксин уменьшал выраженность сенсомоторного дефицита и подавлял активацию глии, дегенерацию нейронов и нейровоспаление в модели ЧМТ у крыс [42]. У самцов крыс Sprague-Dawley воспроизводилась модель ЧМТ (n=18), а через 30 мин вводился этифоксин (50 мг/кг в/б), затем препарат вводился каждый день в течение 7 сут. Через 2 дня лечения поведенческие нарушения значительно уменьшились. Лечение этифоксином также снижало уровень провоспалительных цитокинов (рис. 7 на цв. вклейке).
Рис. 7. Влияние этифоксина на индуцированную CCI активацию микроглии/макрофагов у крыс через 2 дня после ЧМТ.
Этифоксин (50 мг/кг, в/б) или его плацебо вводили через 30 мин после операции и через 24 ч после операции. Активацию микроглии/макрофагов оценивали с помощью иммуноокрашивания CD68. Травма индуцировала повышение иммунореактивности CD68 на ипсилатеральной стороне травмы (p<0,001). Лечение этифоксином значительно снижало активацию микроглии/макрофагов (p<0,001) у животных с ЧМТ по сравнению с лечением плацебо. Показаны репрезентативные срезы из каждой группы (ипси- и контралатеральная стороны). ### — p<0,001 — сравнение между группами ложного плацебо и ЧМТ-плацебо; *** — p<0,001 — сравнение между группами ЧМТ-плацебо и ЧМТ-этифоксин. Рисунок адаптирован по [42].
Воздействие этифоксина на микробиом желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)
Состояние микробиома (совокупности всех бактерий — комменсалов организма хозяина) взаимосвязано с функционированием ЦНС. Бактерии микробиома кишечника синтезируют соединения, регулирующие нейропластичность. Установлены связи между нарушениями профиля микробиома и течением ишемического инсульта, нейродегенеративных заболеваний, психических и поведенческих расстройств. Сравнительный анализ профилей микробиома позволил разработать шкалы оценки «психопатогенности микробиома» [43].
По данным ряда исследований, этифоксин может улучшать состояние микробиома экспериментальных животных. Например, возрастная макулярная дегенерация (ВМД), вызванная кормлением мышей пищей с высоким содержанием жиров, может быть обращена вспять посредством этифоксина. При этом этифоксин положительно влиял на микробиом ЖКТ: бактерии, вовлеченные в ВМД (представители родов Anaerotruncus и Oscillospira) и размножающиеся на диете с высоким содержанием жиров, были гораздо менее многочисленны после приема этифоксина [44].
Этифоксин тормозит увеличение веса в модели ожирения у мышей, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. У мышей с ожирением повышена экспрессия генов метаболизма липидов в печени (CYP7A1, CYP27A1, ABCG1 и LXR) и факторов воспаления (ФНО-α и ИЛ-18). Прием этифоксина способствовал также нормализации состава микробиоты кишечника: количество патогенных микроорганизмов в том числе Clostridiales, число которых повышается при воспроизведении модели ожирения, снижалось при лечении этифоксином, что сопровождалось повышением синтеза масляной кислоты, сфинголипидов и улучшением метаболизма ксенобиотиков [45]. Предварительные результаты оценки воздействия этифоксина на микробиом ЖКТ экспериментальных животных указывают на целесообразность изучения влияния этифоксина на микробиом человека.
Терапия тревожных состояний этифоксином
Этифоксин эффективен при лечении расстройств адаптации с симптоматикой тревоги (n=170). Его применение (150—200 мг/сут, 4 нед) приводило к достоверно более выраженному улучшению показателей оценки клинического состояния пациентов при сравнении с буспироном (15—20 мг/сут) [46]. Показано, что при лечении больных с тревожными расстройствами этифоксин не уступает бензодиазепинам по степени снижения симптомов тревоги. Группа добровольцев с тревожным расстройством (n=179, возраст — 18—64 года) была рандомизирована для приема этифоксина (150 мг/сут) или клоназепама (1 мг/сут). Этифоксин не уступал клоназепаму в уменьшении симптомов тревоги через 12 и 24 нед терапии и вызывал меньше побочных эффектов, чем клоназепам [47].
При лечении расстройства адаптации с тревогой этифоксин демонстрирует эффективность, сопоставимую с бензодиазепином алпразоламом. Через 1 нед терапии в группе этифоксина (n=87, 150 мг/сут) значения по шкале HAM-A снизились на 51±22%, в группе алпразолама (n=90, 1,5 мг/сут) — на 58±18% (p<0,05). Через 1 нед после окончания терапии значения по шкале HAM-A в группе этифоксина продолжали снижаться (–0,6±4,5 балла), а в группе алпразолама, напротив, увеличились (прирост — 2,2±7,0 балла, p=0,019) [48]. Одним из возможных объяснений данного эффекта является нормализация этифоксином метаболизма нейростероидов, что, вследствие нейротрофического и ноотропного эффектов, приводит к сохранению терапевтических эффектов после прекращения приема препарата. Нежелательные явления (сонливость и седация, утомляемость, симптомы со стороны ЖКТ) встречались почти в 3 раза чаще в группе алпразолама (42%), чем в группе этифоксина (15%, p=0,002).
При лечении пациентов с нарушениями адаптации с тревогой (n=191) этифоксин (50 мг/сут) проявлял не меньшие анксиолитические эффекты (снижение балла по HAM-A на 54%), чем бензодиазепин лоразепам (0,5—1 мг/сут, снижение балла по HAM-A на 52%). Применение других шкал оценки состояния пациентов (шкала общей клинической оценки CGI, шкала оценки социальной адаптации SAS-SR и др.) показало достоверно (p=0,03) более выраженный терапевтический эффект при применении этифоксина, включая меньшее число рецидивов после отмены терапии [49].
Проведено открытое рандомизированное сравнительное исследование этифоксина и феназепама у пациентов с расстройством адаптации с тревогой (n=90) [50]. Пациентам назначалась терапия в течение 6 нед (этифоксин в дозе 150 мг/сут или феназепам в дозе 1 мг/сут). Эффективность и безопасность оценивались на 7-й и 42-й дни терапии, синдром отмены оценивался через 7 дней после окончания исследования (49-й день). По всем показателям (шкалы HAM-A и CGI) эффективность этифоксина была сопоставимой с феназепамом на 7-е сутки лечения и статистически значимо превосходила эффективность феназепама при оценке на 42-й день терапии. Число случаев побочных эффектов, приведших к прерыванию лечения, было достоверно меньше при приеме этифоксина (этифоксин — 0, феназепам — 8; p=0,002). Синдром отмены чаще встречался в группе феназепама (n=26) по сравнению с группой этифоксина (n=3; p<0,001).
В открытом сравнительном исследовании этифоксина и гидроксизина у пациентов с расстройствами адаптации и генерализованным тревожным расстройством по МКБ-10 (n=30) показана сопоставимая клиническая эффективность препаратов [51]. Доли респондеров составили 73,3 и 53,3% (оценка по HARS) и 66,7 и 53,3% (оценка по CGI-S) в группах этифоксина и гидроксизина соответственно. У пациентов, получавших этифоксин, по сравнению с пациентами, получавшими гидроксизин, имела место более выраженная редукция показателей «психическая тревога» («внутреннее напряжение», «эмоциональная лабильность», «тревожное настроение», «поведение при осмотре»), с достижением статистически значимых различий на 2-й неделе лечения. На фоне приема этифоксина на 3-й неделе лечения отмечено значимое улучшение концентрации внимания, связанное с уменьшением тревоги, чего не наблюдалось в группе гидроксизина.
Этифоксин не вызывает побочных эффектов, характерных для бензодиазепинов (сонливость, амнезия, замедление психомоторной реакции и др.) [52]. Этифоксин не влияет на состояние сознания и когнитивные функции у пожилых здоровых добровольцев 65—75 лет (n=30), принимавших 100 мг этифоксина. По сравнению с плацебо время реакции не изменилось (744±146 мс, контроль — 770±153 мс, p=1,00). В то же время лоразепам (2 мг) ухудшал показатели сознания (удлинение времени реакции до 957±251 мс по сравнению с плацебо; p<0,0001) и состояние когнитивных функций. Сходная частота нежелательных явлений наблюдалась при приеме этифоксина и плацебо, в то время как при приеме лоразепама их частота была в 3 раза выше; наиболее частым из них оказалась сонливость [53]. Среди побочных эффектов бензодиазепинов также следует отметить увеличение массы тела и повышенный риск канцерогенеза. Так, бензодиазепиновое производное оланзапин — наиболее широко назначаемое антипсихотическое средство с высоким риском развития ожирения. Препарат, провоцируя повышение аппетита (вплоть до булимии), приводит к быстрому увеличению массы тела даже при сравнительно коротких курсах терапии (1—3 мес) [54, 55]. Эпидемиологические исследования показали, что бензодиазепины увеличивают риск развития рака и связанной с ним смертности, особенно у пациентов с ожирением. Так, у 19 пациентов, получавших лоразепам (0,5 мг/сут, 6 нед), наблюдалось значительное увеличение 11 биомаркеров рака (ANG-2, sFASL, HB-EGF, IL-8, PLGF, TGF-α, TNF-α, uPA, VEGF-A, VEGF-C, VEGF-D и др.). Ожирение, приводя к гиперпролиферации клеток, может быть причиной канцерогенеза, связанного с приемом лоразепама пациентами с избыточной массой тела [56].
К настоящему времени неизвестна связь приема этифоксина и ожирения или канцерогенеза. Более того, имеющиеся результаты хемореактомного исследования этифоксина позволяют утверждать, что молекула этифоксина может характеризоваться существенной антипролиферативной и противоопухолевой активностью. В частности, этифоксин может проявлять противоопухолевую активность на модели рака яичников и меланомы [11].
Показана перспективность применения этифоксина для коррекции нарушений сна [57]. Так, результаты обследования пациентов (59±7 лет) с дисциркуляторной энцефалопатией I (n=14) и II (n=16) стадий показали высокую эффективность этифоксина (Стрезам), который назначался по 150 мг/сут в течение 6 нед [58]. К концу терапии у 29 пациентов из 30 отмечена нормализация уровня стресса (от 2,6±0,09 до 0,7±0,08 баллов; p=0,0001), снизились значения показателя «внутренняя раздражительность»; практически исчезли немотивированные страхи (с 1,93±0,14 до 0,77±0,07 балла; p=0,0001), отмечено повышение умственной работоспособности, улучшение памяти и внимания (p=0,0001). Следует отметить, что за время лечения улучшился сон (значения по шкале инсомнии уменьшились с 2,77±0,08 до 0,93±0,07 баллов, p=0,0001).
Заключение
Этифоксин, используемый для лечения расстройств адаптации с симптоматикой тревоги, проявляет анксиолитическое действие за счет высокоспецифичного модулирования активности ГАМК-рецепторов и синтеза нейростероидов посредством активации белка-транспортера TSPO. Такой сочетанный механизм действия обусловливает значительно более мягкий (по сравнению с бензодиазепинами) профиль возможных нежелательных эффектов. Кроме того, этифоксин проявляет анальгетический, нейропротективный, нейротрофический, противовоспалительный, противоотечный эффекты, способствует улучшению качества сна. Эти эффекты этифоксина частично сохраняются даже после отмены терапии. Результаты фундаментальных и клинических исследований указывают на перспективность изучения эффектов этифоксина в контексте терапии ишемического и геморрагического инсульта, ЧМТ, нейродегенеративных заболеваний (БА, БП, ВМД). Следует отметить способность препарата оказывать положительное влияние на уровень внимания, благоприятное воздействие этифоксина на микробиом ЖКТ и отсутствие таких побочных эффектов, как увеличение массы тела и канцерогенез (характерных для бензодиазепиновых производных).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.