Внутривенная тромболитическая терапия (ВВ ТЛТ) и механическая тромбэктомия (МТ) — основные методы реперфузионного лечения острого ишемического инсульта (ИИ), которые при наличии показаний должны выполняться независимо друг от друга. При проведении этапной реперфузионной терапии, которая наиболее эффективна при окклюзии крупного сосуда, в случае, если пациенты госпитализируются в пределах 4,5-часового терапевтического окна, для выполнения ВВ ТЛТ рекомендуется препарат Актилизе [1]. Результаты исследования ФРИДА продемонстрировали, что отечественный тромболитический препарат для болюсного введения Фортелизин (неиммуногенная стафилокиназа) хорошо зарекомендовал себя при проведении ВВ ТЛТ у пациентов с острым ИИ, однако его эффективность при выполнении этапной реперфузионной терапии не изучалась [2, 3].
Цель исследования — оценить безопасность и эффективность применения препарата Фортелизин при выполнении этапной реперфузионной терапии острого ИИ (ВВ ТЛТ + МТ) в каротидной системе в рамках многоцентрового пилотного исследования ФОРТА РФ (ФОРТелизин в сравнительном исследовании с Актилизе при РеперФузионной терапии острого ИИ).
Материал и методы
В проспективно-ретроспективное исследование включены 72 пациента с острым ИИ в каротидной системе, пролеченных в период с декабря 2019 г. по январь 2023 г. в четырех региональных сосудистых центрах Российской Федерации (ГАУЗ «Межрегиональный клинико-диагностический центр» (МКДЦ), Казань; ГБУЗ «Научно-исследовательский институт — Краевая клиническая больница №1 им. проф. С.В. Очаповского» («НИИ ККБ №1 им. проф. С.В. Очаповского»), Краснодар; ГАУЗ «Городская клиническая больница №7» (ГКБ №7), Казань; ГАУЗ «Больница скорой медицинской помощи» (БСМП), Набережные Челны).
Критерии включения: возраст пациентов старше 18 лет; время от начала заболевания не более 4,5 ч; неврологический дефицит, оцененный по шкале инсульта Национальных институтов здоровья (англ.: National Institutes Health Stroke Scale, NIHSS) — 6 баллов и более; ишемические изменения, оцененные по данным КТ при поступлении по шкале ASPECTS (англ.: Alberta Stroke Program Early CT Score) — не менее 6 баллов; окклюзия M1, M2 сегментов средней мозговой артерии (СМА) или интракраниального сегмента внутренней сонной артерии (ВСА); выполнение этапной реперфузионной терапии согласно международным критериям включения, без расширения терапевтического окна.
Критерии невключения: время от начала заболевания более 4,5 ч или неизвестно; ишемические изменения, оцененные по данным КТ при поступлении по шкале ASPECTS менее 6 баллов; окклюзия M3, M4 сегментов СМА, окклюзия экстракраниального сегмента ВСА; инсульт в вертебрально-базилярной системе; наличие противопоказаний для выполнения ВВ ТЛТ согласно Российским рекомендациям по реперфузионной терапии острого ишемического инсульта от 2019 г.; невозможность выполнения МТ из-за анатомических или технических сложностей.
В 1-ю группу включены 36 пациентов, которым этапная реперфузионная терапия проводилась с применением препарата Фортелизин. Группу сравнения (2-я группа) составили 36 пациентов с этапной реперфузионной терапией, выполненной препаратом Актилизе. Группы сопоставимы по исходным клинико-демографическим характеристикам (табл. 1).
Таблица 1. Характеристика пациентов, включенных в исследование
| Показатель | 1-я группа | 2-я группа | p |
| Возраст, годы, M±SD | 68±9 | 69±10 | 0,78 |
| Шкала NIHSS при госпитализации, баллы, M±SD | 15±5 | 15±7 | 0,92 |
| Шкала ASPECTS, баллы, M±SD | 9±2 | 9±1 | 1,0 |
| Время от начала заболевания до госпитализации, мин, M±SD | 94,5±47,8 | 97,2±33,3 | 0,78 |
| Время от госпитализации до начала ВВ ТЛТ, мин, M±SD | 27,6±12,4 | 32±13,1 | 0,13 |
| Время от госпитализации до поступления пациента в рентгеноперационную, мин, M±SD | 84,5±38,5 | 118,4±53,8 | 0,002 |
| Время от пункции артерии до реперфузии, мин, M±SD | 61,5±27,6 | 65,1±29,3 | 0,66 |
| Уровень окклюзии, n (%): | |||
| СМА M1 | 20 (56) | 22 (61) | 0,65 |
| СМА M2 | 5 (14) | 2 (6) | 0,27 |
| терминальный сегмент ВСА | 11 (30) | 12 (33) | 0,86 |
| ИБС, n (%) | 21 (58) | 18 (50) | 0,48 |
| ГБ, n (%) | 33 (92) | 35 (97) | 0,39 |
| ФП, n (%) | 13 (36) | 15 (42) | 0,59 |
Примечание. p — значимость различий между группами; ГБ — гипертоническая болезнь; ФП — фибрилляция предсердий.
При поступлении всем пациентам выполнялся комплекс обследований, включающий проведение рентгеновской КТ (рКТ) или МРТ, визуализацию интракраниальных артерий с применением мультиспиральной КТ или МР-ангиографии (в зависимости от оснащенности сосудистого центра и технической возможности их выполнения при поступлении пациента). ВВ ТЛТ начинали выполнять в приемном отделении после определения показания для проведения реперфузионной терапии. Перевод пациента в рентгеноперационную осуществлялся непосредственно после однократного болюсного введения препарата Фортелизин (в единой дозе 10 мг) или после полной инфузии препарата Актилизе в дозировке 0,9 мг/кг, не ожидая клинического эффекта от ВВ ТЛТ.
Рентгенхирургические вмешательства выполнялись под общим интубационным наркозом или седацией в зависимости от состояния пациента, стороны и уровня окклюзирующего поражения. В 1-й группе 20 (56%) пациентов были прооперированы под седацией, 16 (44%) — потребовался эндотрахеальный наркоз. Во 2-й группе 13 (36%) пациентов были прооперированы под эндотрахеальным наркозом, 23 (64%) — с применением седации. Выбор метода МТ (тромбэкстракция с применением стент-ретривера, аспирация, комбинированные техники) зависел от предпочтений и опыта оператора, наличия инструментария, уровня окклюзирующего поражения, анатомических особенностей сосудистого русла. Оценку эффективности восстановления церебрального кровотока проводили по шкале mTICI (англ.: Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Scale).
В послеоперационном периоде все пациенты получали комплексную терапию согласно современным рекомендациям [1]. При успешном восстановлении кровотока по пораженной артерии с клиническим улучшением особое внимание уделялось контролю артериального давления, его удержанию на уровне не выше 140 мм рт.ст. в первые 24 ч после операции. Через 24 ч или при наличии клинических показаний в более ранний период всем пациентам выполняли контрольную КТ головного мозга. Для оценки характера геморрагических трансформаций применяли классификацию Heidelberg Bleeding Classification [4].
Оценка показателей клинической эффективности осуществлялась по динамике неврологического статуса (шкала NIHSS) и функционального статуса по шкале Рэнкина (англ.: Modified Rankin Scale, mRS) на 30-е сутки от начала заболевания. Благоприятным исходом считался неврологический статус пациента при значениях mRS 0—2 балла, неблагоприятным — 3—6 баллов.
Статистический анализ проведен с использованием программного пакета SPSS Statistics 23.0 («IBM SPSS», США). Распределение количественных переменных оценивали с помощью теста Шапиро—Уилка. Количественные переменные описаны с помощью среднего значения (M) и стандартного отклонения (SD) для нормально распределенных данных, медианы (Me) и межквартильного размаха (Q1—Q3) для ненормально распределенных. Категориальные переменные представлены абсолютными значениями (n) и процентной долей (%).
Результаты
Группы не отличалась по гендерному составу и среднему возрасту. Среднее время от начала заболевания до поступления в медицинское учреждение составило 94,5±47,8 мин в 1-й группе и 97,2±33,3 мин во 2-й. Время от момента госпитализации до поступления пациента в рентгеноперационную оказалось значительно большим у больных 2-й группы (p=0,002). Эффективного восстановления кровотока удалось достичь у 64% пациентов 1-й группы и у 56% — 2-й. Частота случаев эмболии в ранее непораженном бассейне в обеих группах была сопоставима и составляла 8 и 14% соответственно (табл. 2).
Таблица 2. Результаты лечения пациентов обеих групп
| Характеристика | 1-я группа | 2-я группа | p | |||
| n | % | n | % | |||
| Стент-ретривер | 22 | 61 | 20 | 56 | 0,65 | |
| Аспирация | 14 | 39 | 16 | 44 | 0,65 | |
| Комбинированные техники | 9 | 25 | 12 | 33 | 0,45 | |
| Восстановление церебрального кровотока mTICI, степень 2b—3 | 23 | 64 | 20 | 56 | 0,48 | |
| Количество эмболий в ранее пораженной сосудистой системе | 7 | 19 | 5 | 14 | 0,58 | |
| Количество эмболий в ранее непораженной сосудистой системе | 3 | 8 | 5 | 14 | 0,44 | |
| ГИ1 | 7 | 19 | 6 | 17 | 0,82 | |
| ГИ2 | 2 | 6 | 2 | 6 | 1 | |
| ПГ1 | 3 | 8 | 5 | 14 | 0,44 | |
| ПГ2 | 2 | 6 | 3 | 8 | 0,75 | |
| Местные геморрагические осложнения | 4 | 8 | 12 | 32 | 0,02 | |
| Значения по шкале mRS на 30-е сутки 0—2 балла | 17 | 47 | 15 | 42 | 0,66 | |
| Значения по шкале mRS на 30-е сутки 3—5 баллов | 11 | 31 | 12 | 33 | 0,86 | |
| Летальность | 8 | 22 | 9 | 25 | 0,76 | |
Примечание. ГИ — геморрагический инфаркт; ПГ — паренхиматозная гематома.
Частота развития симптомных геморрагических трансформаций (СГТ) в 1-й группе составила 6%, во 2-й — 8% (p=0,75). Благоприятный функциональный исход наблюдался у 47% пациентов в 1-й группе и у 42% — во 2-й. Летальность в 1-й группе составила 22%, во 2-й — 25% (p=0,76). Стент-ретриверные техники применяли у 58% пациентов, аспирация использовалась у 42%, у 21 (29%) — потребовалось применение комбинированных техник.
Обсуждение
Фортелизин (ООО «СупраГен», Москва, Россия) — отечественный тромболитический препарат, содержащий аминокислотную последовательность неиммуногенной стафилокиназы и обладающий высокой степенью фибринспецифичности [5—7]. В исследовании ФРИДА Фортелизин показал безопасность и эффективность при выполнении ВВ ТЛТ у пациентов с острым ИИ [2, 3]. Задачей исследования ФОРТА РФ явилась оценка безопасности и эффективности использования препарата Фортелизин при проведении этапной реперфузионной терапии острого ИИ в каротидном бассейне в сроки до 4,5 ч от начала заболевания.
Эффективного восстановления кровотока в нашей работе удалось достичь у 64% пациентов при применении Фортелизина и у 56% — Актилизе. Ранее опубликованные работы демонстрируют аналогичные результаты эффективности восстановления кровотока по пораженной артерии у пациентов с острым ИИ при проведении реперфузионной терапии [8—11].
Метод выполнения МТ в представленной работе определялся оператором самостоятельно и зависел от его предпочтений, опыта, наличия инструментария и анатомических особенностей пациента. Частота применяемых методов восстановления кровотока (стент-ретривер, аспирация, комбинированные техники) в исследуемых группах достоверно не отличались и составили 61, 39 и 25% в 1-й группе и 56, 44 и 33% во 2-й. Следует отметить, что в различных центрах наблюдалась тенденция к преимущественному применению стент-ретриверов или аспирационных техник как методу первого выбора. Так, в ГАУЗ МКДЦ Казани и ГБУЗ «НИИ ККБ №1 им проф. С.В. Очаповского», Краснодар, стент-ретриверы как первый метод использовали в 90—95% наблюдений, в то время как в ГАУЗ БСМП, Набережные Челны, и ГАУЗ «ГКБ №7» Казани методом первого выбора было применение аспирационных техник (табл. 3).
Таблица 3. Частота применения различных техник МТ в клинических центрах
| Метод тромбэктомии | Клинические центры | |||||||||||||
| ГБУЗ «НИИ ККБ №1», Краснодар | ГАУЗ МКДЦ, Казань | ГАУЗ «ГКБ №7», Казань | ГАУЗ БСМП, Набережные Челны | Всего | ||||||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |||||
| Стент-ретривер | 18 | 95 | 18 | 90 | 4 | 27 | 2 | 11 | 42 | 58 | ||||
| Аспирация | 1 | 5 | 2 | 10 | 11 | 73 | 16 | 89 | 30 | 42 | ||||
| Комбинированные техники | 4 | 21 | 5 | 25 | 6 | 40 | 6 | 33 | 21 | 29 | ||||
Комбинированные техники использовались лишь при неудачных попытках применить стент-ретривер или аспирацию. Несмотря на то что многочисленные исследования и метаанализы не выявили преимущество аспирации перед применением стент-ретривера, многие авторы отдают предпочтение именно аспирационным техникам как методу первой линии [8, 9]. По данным Б.Г. Алекяна и соавт. [10], в 2021 г. из 3946 МТ, выполненных в России, аспирацию как метод первого выбора использовали у 58,4% пациентов, а стент-ретриверы — только у 15,8%. Однако регистр Санкт-Петербурга демонстрирует, что конверсия при применении стент-ретривера как первого метода имела место в 14,2% наблюдений, а при выборе первым методом аспирационных техник к конверсии прибегали в 47,7% наблюдений [8]. В настоящее время появляется все больше исследований, свидетельствующих о необходимости применения комбинированных техник для восстановления кровотока при первом проходе, но значительное удорожание вмешательства при их использовании ограничивает широкое применение такого подхода [11].
По данным зарубежных авторов, при выполнении МТ у пациентов с острым ИИ в каротидной системе благоприятные функциональные исходы должны наблюдаться не менее чем у 30% прооперированных [12]. В представленном исследовании частота благоприятного функционального исхода при применении Фортелизина составила 47%, Актилизе — 42% (p=0,66).
Частота развития СГТ при выполнении реперфузионной терапии варьирует от 1,7 до 18% и является неблагоприятным фактором течения заболевания [8, 9, 11]. В исследовании ФОРТА РФ частота развития СГТ при применении Фортелизина составила 6%, Актилизе — 8%. Тенденция к снижению развития СГТ на фоне лечения Фортелизином можно объяснить минимальным снижением циркулирующего фибриногена в крови за счет фибринспецифичного действия препарата [13]. Ранние работы показали, что уровень фибриногена связан с геморрагической трансформацией у пациентов с острым ИИ после ТЛТ [14]. В исследовании C. Lin и соавт. [15] было показано, что низкий уровень фибриногена является независимым предиктором развития СГТ при выполнении МТ (p=0,002). Другой причиной снижения частоты развития СГТ является короткий двухфазный период полувыведения препарата Фортелизин. Начальный, преобладающий, составляет 5,11±0,56 мин, в терминальной фазе — 32,67±2,12 мин [16]. Препарат Актилизе также имеет короткий период полувыведения, но инфузионный способ его введения может повышать вероятность появления геморрагических осложнений.
Преимуществом Фортелизина в проведении этапной реперфузионной терапии является возможность его болюсного введения в единой дозе, что упрощает его практическое применение и способно сократить временной промежуток от госпитализации пациента до его поступления в операционную. В нашем исследовании наблюдалось достоверное снижение данного показателя (84,5 мин при применении Фортелизина и 118,4 мин — Актилизе (p=0,002)). Возможность болюсного введения особенно удобна при проведении так называемой бриджинг-терапии, когда пациент поступает в первичный сосудистый центр, где ему болюсно вводится Фортелизин, а далее осуществляется транспортировка пациента в региональный сосудистый центр для выполнения МТ.
Стандартная вводимая дозировка препарата Фортелизин снижает риск неправильного расчета препарата и введения пациенту его неадекватной дозы. Ранее опубликованные результаты исследования GUSTO продемонстрировали, что частота назначения алтеплазы в неадекватных дозах наблюдалась у 11% пациентов, что увеличивало смертность среди них на 40% [17]. В современных условиях немаловажным фактором является возможность оказания медицинской помощи независимо от внешних факторов. Препарат Фортелизин имеет полный цикл производства на территории России, что позволяет снизить его стоимость и обеспечить стабильность доступности вне зависимости от каких-либо внешних факторов.
Заключение
Первые промежуточные результаты многоцентрового исследования ФОРТА РФ демонстрируют безопасность и эффективность препарата Фортелизин при проведении этапной реперфузионной терапии в сравнении с препаратом Актилизе.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.