Рак почек составляет 85% всех злокачественных опухолей мочеиспускательной системы, при этом метастатическое поражение головного мозга возникает у 2—17% пациентов [9]. Pазвитие метастазов в головном мозге приводит к неврологическим и психическим нарушениям, быстрой инвалидизации больных [11, 14, 21, 24, 27, 30].

Метастазы в головной мозг представляют собой один из возможных типов гематогенной диссеминации почечно-клеточного рака и могут быть выявлены через несколько лет после нефрэктомии. Примерно 90% больных с метастатическим поражением головного мозга уже имеют диагностированный первичный очаг, у 8—10% больных клинические симптомы метастазов в головной мозг являются первыми признаками рака почек [34].

Согласно данным литературы [2—7, 10, 13, 15—17, 20, 22, 23, 25, 28, 29, 31, 33, 35—38], медиана выживаемости у пациентов с метастазами почечно-клеточного рака в головной мозг составляет от 4 до 14 мес. К прогностическим факторам, влияющим на медиану выживаемости, относятся: нефрэктомия, состояние пациента по шкале Карновского, время от выявления первичного очага заболевания до обнаружения метастатического поражения головного мозга, наличие метастазов в других органах [2, 13, 17, 23, 28, 33].

На сегодняшний день лечение больных с метастазами в головной мозг остается актуальной проблемой современной нейрохирургии, онкологии и радиологии. Традиционно лечение внутричерепных объемных образований включает оперативное удаление очага и лучевую терапию в комбинации с симптоматической медикаментозной терапией и применением кортикостероидов [14, 26]. Многим пациентам нейрохирургическое вмешательство не показано или сопряжено с высоким риском нарастания неврологической симптоматики ввиду глубинного расположения метастатического очага и/или близости критических структур головного мозга. Кроме того, оперативное лечение связано с госпитализацией, рисками интра- и послеоперационных осложнений и соответственно вероятным снижением качества жизни. Стереотаксическая радиохирургия (СТРХ) вообще и с использованием установки Гамма-Нож (СТРХ ГН), в частности, — малоинвазивный и сравнительно безопасный метод лечения внутричерепных метастазов, обладающий высокой эффективностью в отношении как метастазов радиочувствительных опухолей (например, рак легкого, рак молочной железы), так и метастазов, потенциально резистентных к конвенциональной лучевой терапии: почечно-клеточного рака и меланомы [8, 9, 12, 18, 32].

В настоящей работе представлен совместный опыт трех центров радиохирургии по применению радиохирургической установки Гамма-Нож для лечения больных с поражением головного мозга метастазами почечно-клеточного рака.

Материал и методы

Характеристика больных

В отделении стереотакcического и радиохирургического лечения на базе больницы на Гомолке (Прага, Чешская Республика), в Центре стереотаксической радиохирургии Гамма-Нож (ОАО «Деловой Центр нейрохирургии») на базе НИИ нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко (Москва) и в Центре радиохирургии Международного института биологических систем (Санкт-Петербург) с февраля 2000 г. по октябрь 2009 г. проведено лечение с применением установки Гамма-Нож 312 больных с метастазами почечно-клеточного рака в головной мозг. Средний возраст больных составил 61 год (от 32 до 86 лет). Женщин было 92 (29%), мужчин — 220 (71%). У 136 (43%) пациентов выявлены одиночные метастазы, у 149 (48%) — число метастазов варьировало от 2 до 4 и у 27 (9%) пациентов были выявлены множественные метастазы (≥5). Медиана интервала между диагностикой первичного очага и обнаружением метастазов в головном мозге составила 17 мес (от 0 до 228 мес).

В 264 (85%) случаях до выявления внутричерепных метастазов пациентам было проведено хирургическое удаление первичной опухоли (нефрэктомия), у 63 (20%) больных первичный очаг был в стадии прогрессии. У 200 (64%) пациентов, кроме метастазов в головной мозг, были выявлены метастазы в других органах.

У 10 (3%) больных проведению СТРХ ГН предшествовало облучение всего головного мозга в средней дозе 30 Гр (от 9 до 20 фракций), у 54 (17%) — СТРХ ГН предшествовало открытое нейрохирургическое удаление опухоли. У 67 (21%) больных при МРТ было выявлено кровоизлияние в метастаз. Состояние пациентов на момент первого сеанса СТРХ ГН оценивалось по шкале Карновского. Медиана состояния по шкале Карновского составила 80% (от 50 до 100%) (табл. 1).

Характеристика радиохирургического лечения

Лечение проводилось с использованием установки для стереотаксической радиохирургии Leksell Gamma Knife модель С/4C (производство компании «ELEKTA AB», Швеция).

Фиксация на голове пациента стереотаксической рамы системы Leksell проводилась под местной анестезией. МРТ-сканирование выполнялось с контрастным усилением в режимах, позволяющих получать срезы толщиной не более 1—2 мм.

Планирование облучения осуществлялось по краевой изодозе от 20 до 92% (медиана 50%). В среднем предписанная доза составила 20 Гр (от 10 до 27,6 Гр). Медиана объема наибольших опухолей составила 5,6 см3 (табл. 2).

Дальнейшее ведение пациента включало плановые контрольные МРТ головного мозга с контрастом с частотой 1 раз в 3—5 мес. При ухудшении неврологического состояния для выяснения причины контрольное обследование проводилось внепланово. Динамика МРТ-изменений классифицировалась как полный отклик (исчезновение метастаза), частичное уменьшение метастаза (уменьшение объема опухоли на 50% и более) (рис. 1),

Неврологический статус оценивался по наличию или отсутствию одного или нескольких признаков неврологического дефицита (психические изменения, нарушение речи, снижение силы или нарушение чувствительности в конечностях, гемипарез, нарушение функции черепно-мозговых нервов, пароксизмальная симптоматика и т.д.). Оценка проводилась на момент первого сеанса СТРХ ГН и в дальнейшем с частотой 1 раз в 3—5 мес.

Статистическая обработка

Статистический анализ и обработку материала проводили на персональном компьютере в пакете программ SPSS Statistics Version 20.

Продолжительность жизни пациентов определялась со дня проведения СTРХ ГН и измерялась в месяцах. Для анализа были выбраны 7 различных факторов: возраст пациента, состояние по шкале Карновского, состояние первичного очага, количество метастазов, наличие метастазов в других органах, PTV наибольших метастазов, предписанная доза на максимальный по объему очаг. Выживаемость после СТРХ ГН была предметом актуарного анализа. Для определения потенциальных факторов риска, влияющих на продолжительность жизни, использовали три метода однофакторного и один метод многофакторного анализа. Однофакторный анализ проводили с помощью лог-рангового теста (Log-rank), теста Бреслоу (Breslow) и теста Тарона—Уэра (Tarone—Ware). Многофакторный анализ был выполнен по модели пропорциональных рисков Кокса с пошаговым включением переменных (соотношение условных вероятностей). Параметры со значимым p<0,05 хотя бы в одном из указанных тестов рассматривались как возможные факторы риска по отношению к выживаемости.

Результаты

Динамику метастатических очагов после радиохирургического лечения определяли с использованием программы ко-регистрации МР-изображений в планирующей станции Gamma Plan.

Волюметрический анализ

Из 312 пациентов волюметрические измерения в динамике на основании данных МРТ были проведены только у 188 (ввиду невозможности проведения МРТ в связи со смертью больного, ухудшением состояния или недоступности данных по иным причинам). Рассматривалось только состояние очага с наибольшим объемом у каждого пациента. По результатам МРТ были отмечены следующие изменения: у 30 (16%) из 188 больных полный отклик очага на лечение, у 95 (51%) частичное уменьшение объема метастаза, у 44 (23%) отсутствие изменений объема метастаза, у 19 (10%) увеличение объема патологического очага. Продолженный рост опухоли был выявлен у 9 (5%) пациентов, в том числе 7 больным была проведена повторная СТРХ ГН, 2 больным была рекомендована симптоматическая терапия кортикостероидами.

У 73 (39%) пациентов были проведены повторные сеансы СТРХ ГН по поводу новых метастазов в головной мозг (табл. 3).

Неврологический статус

Из 312 пациентов неврологический статус после проведения сеанса СТРХ ГН был отслежен у 210 больных.

На момент первого сеанса СТРХ ГН наличие неврологического дефицита было выявлено у 158 (75%) больных, у 52 (25%) — неврологической симптоматики отмечено не было. У 46 (29%) больных после СТРХ ГН произошел регресс неврологического дефицита, у 92 (58%) — неврологический статус не изменился. До проведения СТРХ ГН нарастание неврологического дефицита было выявлено у 20 (13%) больных, в том числе у 12 — на фоне вновь выявленных метастазов в головной мозг, у 2 — на фоне увеличения объема пролеченного метастаза, у 6 — вследствие развития пострадиационного отека в головном мозге.

У 6 (12%) из 52 пациентов с отсутствием неврологического дефицита до СТРХ ГН дефицит возник в связи с развитием новых метастазов в головной мозг, у остальных 46 (84%) появления неврологических признаков отмечено не было. Таким образом, в отношении неврологического дефицита после СТРХ ГН ухудшение состояния пациента имело место в 26 (12%) из 210 случаев, причем только в 8 (4%) было связано с проведением СТРХ ГН (увеличение пролеченного очага или пострадиационный отек).

Выживаемость и прогностические факторы

Медиана выживаемости у 312 пациентов составила 8 мес (рис. 3).

У пациентов, умерших в течение первого года после СТРХ ГН, медиана выживаемости составила 6,03 мес (1—12 мес), у пациентов, переживших один год, — 27,9 мес (13—91 мес). Доля пациентов, проживших более 1 года с момента СТРХ ГН, — 26%.

Выявить влияние таких прогностических факторов, как возраст пациента, объем метастатического очага и количество метастазов в головной мозг, на продолжительность жизни не удалось (различия статистически достоверными не являются — р>0,05) (рис. 4, а—в).

Прогностически благоприятными факторами (р<0,05) явились состояние больных не ниже 70 баллов по шкале Карновского, контроль первичного очага и отсутствие метастазов в других органах (см. рис. 4, г—е), а также краевая доза на наибольший очаг более 20 Гр (см. рис. 4, ж), (табл. 4).

Обсуждение

Методами лечения метастазов в головной мозг являются лучевая терапия, хирургическое удаление опухоли, СТРХ и сочетание данных методик. Перед началом эры стереотаксических методик облучение всего головного мозга было основным методом лечения метастатического поражения головного мозга, однако данный метод оказался малоэффективным [4, 7, 15, 38], в особенности по отношению к почечно-клеточному раку, для которого отмечается резистентность к конвенциональной лучевой терапии (например, [8]).

Для контроля метастазов, размер которых превышает 3 см, методом первого выбора является хирургическое удаление [3, 10, 17, 28, 37]. Нейрохирургическое вмешательство целесообразно у больных с одиночным метастазом в головной мозг и с благоприятными прогностическими факторами, т.е. с контролируемым первичным очагом, отсутствием метастатического поражения внутренних органов, состоянием пациента по шкале Карновского более 70 баллов, а также в случае больших размеров очага, обусловливающих невозможность проведения СТРХ. При наличии признаков повышенного внутричерепного давления, нарастающей очаговой симптоматики показано удаление опухоли, которое может быстро улучшить состояние пациента. При наличии остаточной опухоли после нейрохирургической операции рекомендуется проведение СТРХ в послеоперационном периоде.

СТРХ ГН в настоящее время является «золотым стандартом» в радиохирургии, доказана ее высокая эффективность при лечении метастатического поражения головного мозга. Сущность данного метода заключается в использовании стереотаксической техники для высокоточного облучения небольших внутричерепных мишеней узкими пучками ионизирующего излучения, создаваемыми внешними источниками [1, 4, 6, 13, 19].

Данные литературы и собственный опыт доказывают эффективность лечения пациентов с метастазами почечно-клеточного рака в головной мозг с применением установки Гамма-Нож. По данным разных авторов [6, 13, 15, 19, 25, 29, 31, 35, 36], медиана выживаемости при метастазах рака почки в головной мозг составляет от 7 до 15 мес, локальный контроль достигается не менее чем у 75% больных.

В клинической практике выбор метода лечения больных с метастазами в головной мозг зависит от стадии опухолевого процесса и прогностических факторов, которые влияют на выживаемость пациентов. Ведущее значение среди них имеют состояние пациента, прогрессия экстракраниальных опухолей, а также количество метастазов в головной мозг. По данным ряда авторов [2, 7, 13, 20, 25, 31, 33], наиболее благоприятной в прогностическом отношении является группа пациентов, состояние которых по шкале Карновского оценивается не менее 70 баллов, с контролем первичного очага, без метастазов в других внутренних органах, без выраженного неврологического дефицита и с интервалом между постановкой первичного онкологического диагноза и обнаружением метастазов в головной мозг более 18 мес.

Следует отметить, что внедрение СТРХ в клиническую практику меняет общий подход к лечению пациентов с почечно-клеточным раком. В настоящее время наличие метастазов в головной мозг не должно рассматриваться как фактор, определяющий бесперспективность дальнейшего лечения пациента. СТРХ позволяет эффективно контролировать очаги в головном мозге. При этом абсолютное большинство больных умирают от прогрессии экстракраниальных метастазов и/или первичного очага. Для обеспечения более положительного прогноза необходимо более широкое применение различных доступных средств, позволяющих контролировать первичный очаг и метастазы различной локализации. Имеющийся успешный опыт радиохирургического лечения при метастатическом поражении головного мозга позволяет рекомендовать использование современных линейных ускорителей и циклотронов с соответствующими методиками навигации для стереотаксического облучения в режиме радиохирургии или гипофракционирования и при расположении очагов вне полости черепа.

Выводы

Настоящая работа показывает, что проведение СТРХ ГН обеспечивает высокий уровень локального контроля роста метастазов почечно-клеточного рака в головной мозг. Уменьшение или стабилизация размеров опухоли отмечалась у 90% пациентов. Продолженный рост опухоли был выявлен у 5% пациентов. Проведение СТРХ ГН не сопровождалось нарастанием неврологического дефицита у 88% пациентов. Регресс неврологического дефицита после СТРХ ГН отмечался у 29% больных. Ухудшение состояния пациентов, связанное с возникновением или нарастанием неврологического дефицита, было выявлено у 12%, причем только у 4% больных ухудшение могло быть обусловлено увеличением облученного очага или пострадиационным отеком, у оставшихся пациентов оно было связано с появлением новых метастазов. Благоприятными прогностическими факторами, влияющими на продолжительность жизни больных с метастазами почечно-клеточного рака в головной мозг, являются состояние пациента по шкале Карновского не менее 70 баллов, контроль первичного очага, отсутствие метастазов в других органах и доза более 20 Гр на наибольший очаг.

Комментарий

Частота метастатического поражения головного мозга у больных раком почки составляет 2—11%, постоянно растет и является одной из важных причин неудач в лечении этих пациентов. Системная лекарственная терапия играет в последние годы все возрастающую роль в лечении пациентов с прогрессированием опухолевого процесса в головном мозге. Современная лекарственная терапия диссеминированного рака почки включает цитокины (интерлейкин-2 и интерферон-альфа), тирозинкиназные ингибиторы рецептора VEGF (сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, акситиниб), антитела к VEGF (бевацизумаб), а также ингибиторы mTOR (темзиролимус, эверолимус).

У большинства противоопухолевых лекарственных препаратов ограничена способность проникать через гематоэнцефалический барьер в связи с их низкой липофильностью и/или высокой молекулярной массой. Хирургическое лечение и лучевая терапия, в том числе радиохирургическое лечение, должны рассматриваться как оптимальные методы лечения больных раком почки с метастазами в головном мозге. В данной работе анализируются 312 пациентов, получивших стереотаксическое лечение на аппарате Гамма-Нож по поводу метастазов рака почки в головной мозг. Авторами четко прописан протокол облучения этой сложной категории пациентов, стандарты динамического наблюдения больных. Лишь в 10% случаев отмечалась прогрессия. У 87% больных неврологическая симптоматика регрессировала или оставалась на прежнем уровне. Обращает на себя внимание высокая медиана выживаемости — 8 мес. К сожалению, нет данных о системной лекарственной терапии, распределения пациентов по RPA классам, что, несомненно, только украсило бы работу. В заключение хотелось бы отметить, что стереотаксическая радиохирургия открывает новые возможности лечения радиорезистентных метастазов рака в головной мозг.

А.Х. Бекяшев (Москва)