Глиобластома — наиболее злокачественная внутримозговая опухоль с преимущественно астроцитарной дифференцировкой [1]. Согласно данным Американского регистра CBTRUS [2], частота встречаемости глиобластом составляет 14,7% среди всех опухолей центральной нервной системы (ЦНС) и 47,7% среди всех злокачественных опухолей головного мозга. Данные новообразования чаще встречаются у пожилых больных (медиана возраста составляет 65 лет) мужского пола [2]. Несмотря на современные достижения микрохирургического удаления глиобластом, стереотаксического облучения и системной терапии, общая выживаемость больных составляет, по данным разных авторов [3, 4], от 12 до 17,1 мес. С внедрением в клиническую практику темозоломида общую 2-летнюю выживаемость удалось повысить в 2,5 раза с 11 до 27% [5]. Добавление в схему лечения первичных глиобластом бевацизумаба, согласно результатам проспективных исследований, не увеличивает общую выживаемость пациентов с глиобластомами, но увеличивает время до возникновения рецидива с 6,2 до 10,6 мес [6, 7].

В последние годы активно ведутся исследования молекулярно-генетических особенностей опухолевых клеток для определения персонализированного подхода к лечению больных с глиобластомами. В геноме этих опухолей выявляются множественные нарушения: амплификации генов EGFR, PDGFRA, MDM2, CDK4 и CDK6, гомозиготная делеция гена CDKN2A и делеция гена PTEN, мутация гена ТР53 [8]. Наиболее значимыми из них признаны мутация гена IDH1 и статус метилирования гена MGMT, определение которых в настоящее время обязательно для определения молекулярно-генетического типа глиобластом согласно последней классификации опухолей ЦНС (ВОЗ, 2016) [9]. Дикий тип опухоли (без выявленной мутации IDH1) с неметилированным статусом гена MGMT является прогностически наиболее неблагоприятным подтипом опухоли [10]. Однако наличие или отсутствие в опухолевой клетке генетических аберраций не в состоянии объяснить феномен долгожительства (общая выживаемость более 3 или 5 лет) у пациентов с глиобластомами [11, 12].

В настоящее время исследователи пытаются выделить метаболические и нейровизуализационные особенности глиобластом, которые имеют прогностическую ценность и могут помочь в определении наиболее активной и/или радиорезистентной части опухоли при планировании лучевого лечения. Рутинные последовательности компьютерной (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) не могут быть использованы для этих целей, так как накопление контрастного вещества отражает нарушение гемато-энцефалического барьера в опухоли, а не степень ее малигнизации и пролиферации. Применение современных МР-последовательностей, таких как 3D-спектроскопия, ASL-перфузия, диффузионно-взвешенные и тензорные последовательности, в послеоперационном периоде имеют ограниченные возможности из-за наличия геморрагических и структурных изменений в ложе удаленной опухоли. «Золотым стандартом» изучения метаболических особенностей глиальных опухолей на клеточном уровне является позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с аминокислотами: ¹¹C-метионином [13], ¹⁸F-фторэтилтирозином [14], ¹⁸F-холином [15], ¹⁸F-допамином [16] и др. Однако вследствие высокой цены и ограниченной доступности ПЭТ-сканирования возникла необходимость в использовании других методов получения молекулярных изображений, в частности однофотонной эмиссионной томографии (ОФЭКТ). Гораздо более широкое распространение томографов для ОФЭКТ, чем для ПЭТ, в онкологических клиниках и больницах общего профиля, удобство приготовления радиофармпрепарата (РФП) из генератора, отсутствие необходимости в сложном оборудовании, которое необходимо для приготовления РФП для ПЭТ на основе ультракороткоживущих препаратов, относительно низкая цена исследования — все это делает ОФЭКТ конкурентоспособным методом диагностики активных в метаболическом отношении участков глиальных опухолей высокой степени злокачественности [17, 18]. В качестве опухолетропных препаратов используются ²⁰¹Tl-хлорид, ^99mTc-метоксиизобутил-изонитрил (МИБИ), ^99mTc-тетрофосмин, ¹²³I-альфа-метил-тирозин и др. [19].

Механизм повышенного накопления данных препаратов в глиальных опухолях является разнонаправленным [19]: его удержание в клетке глиобластомы косвенно отражает ее метаболическую активность и зависит от пролиферативной активности (она существенно выше на ранних стадиях деления), перфузионной составляющей (она ниже в гипоксичных участках опухоли) и электрического градиента клеточных мембран, а на обратный процесс вымывания препарата из клетки существенное влияние оказывают трансмембранный гликопротеид Pgp и проапоптический белок Bcl-2 митохондрий, которые работают как катионовый насос, обеспечивающий активный выброс ^99mTc-МИБИ из клетки.

Цель настоящего проспективного когортного одноцентрового исследования — изучение влияния метаболических характеристик опухоли, определяемых по данным ОФЭКТ, и различных молекулярно-генетических особенностей на результаты комплексного лечения полушарных глиобластом.

После получения информированного согласия и одобрения этического комитета ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (НМИЦН) в период с 2016 по 2018 г. в исследование были включены 68 пациентов (38 мужчин и 30 женщин) с полушарными глиобластомами, верифицированными при микрохирургическом удалении опухоли (65 (96%) больных,) или ее стереотаксической биопсии (3 (4%) больных). За дату установления диагноза принимали дату проведения хирургического вмешательства. Возраст пациентов колебался от 25 до 78 лет (средний возраст 54 года).

Материалом для исследования генетических особенностей глиобластом послужили образцы опухолевой ткани у 57 пациентов. Генотипирование варианта IDH1 R132H и детекция аберрантного метилирования ДНК промоторной области гена MGMT проводились с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией в режиме реального времени с использованием технологии LNA-Taqman ПЦР на приборе QuantStudio 5.

В среднем через 36 дней после нейрохирургического вмешательства пациентам проводилась комбинированная химиолучевая терапия (ХЛТ) с применением темозоломида в дозировке 75 мг на 1 м² поверхности тела пациента согласно рекомендациям ESMO/EORTC [20]. 3D-конформная радиотерапия проводилась на линейных ускорителях электронов (Примус, «Сименс», Германия; Новалис, «БрэйнЛаб», Германия; Трубим, «Вариан», США) с использованием индивидуальной системы фиксации головы термопластической маской. Оконтуривание мишеней облучения и дозиметрическое планирование проводились согласно разработанным в НМИЦН протоколам на рабочих станциях с использованием соответствующего программного обеспечения: Амфора, Россия; IPlan и Eclips, Германия. Облучение проводилось в режиме классического фракционирования: 30 фракций по 2 Гр до СОД 60 Гр. У 3 пациентов лучевая терапия проведена в режиме ускоренного фракционирования (15 фракций по 3 Гр до СОД 45 Гр) по протоколу для пожилых больных [21].

Исследование ОФЭКТ с использованием РФП ^99mTc-МИБИ проводилось на однофотонном эмиссионном компьютерном томографе с двумя детекторами, совмещенном с мультисрезовым компьютерным томографом. Для приготовления РФП использовался отечественный лиофилизат «Технетрил» (ООО «Диамед») и элюат ^99mTc, получаемый из генератора ГТ-4К на 11 ГБк (АО НИФХИ им. Л.Я. Карпова). Следующие параметры использовались для ОФЭКТ в режиме покадровой съемки: время экспозиции одной проекции 30 с, разрешение 128×128, 60 ракурсов (угол поворота детектора вокруг оси томографа 3°) по 2 проекции с оппозитным расположением детекторов. Сразу после окончания ОФЭКТ начиналось КТ-исследование для осуществления точной анатомической привязки, а также для последующего анализа полученной информации. Реконструкция и последующая обработка томографических данных проводились в программном комплексе Singo MI VA60C («Сименс», Германия). Для реконструкции изображений использовался итеративный метод с применением OSEM-алгоритма с учетом поглощения и рассеивания излучения в теле пациента с изотропным вокселем и разрешением в аксиальной плоскости 128×128. Для расчета относительных параметров использовали регулярную зону интереса (сфера диаметром 1 см). Для расчета индекса накопления РФП максимальное накопление ^99mTc-МИБИ в опухоли сравнивали с его физиологическим накоплением в области сосудистого сплетения III желудочка. Каждое ОФЭКТ-исследование состояло из ранней фазы (через 15—30 мин после внутривенного введения РФП) и поздней фазы (через 45—60 мин). Аналогичные исследования проводились за 1—2 дня до начала ХЛТ, в последний день облучения и через 3—6 мес в процессе системной терапии темозоломидом.

Данные ОФЭКТ-КТ с ^99mTc-МИБИ в поздней фазе при первом исследовании использовались для планирования лучевого лечения. Метаболический объем глиобластомы, по данным ОФЭКТ-КТ, при дозиметрическом планировании включали в Gross Tumor Volume (GTV) (рис. 1).

Статистический анализ выполнен с помощью программы MedCalc (версия 18.11). Для установления влияния клинических факторов на общую выживаемость проведен анализ Каплана—Майера, который позволяет оценить выживаемость пациентов в зависимости от анализируемого фактора за весь период наблюдения. Для оценки различий между двумя группами, формирующими при анализе две кривые Каплана—Майера, применялись log-rank тест (логарифмический ранговый тест) и тест χ² с целью выявления достоверности различий между анализируемыми группами и получения отношения риска (ОР) и 95% доверительного интервала (95% ДИ). Различия считались достоверными при p<0,05.

Гиперметилирование промоторной области гена MGMT наблюдалось у 24 (42%) из 57 больных. IDH1-мутация была выявлена у 2 (3,5%) пациентов. Таким образом, большинство (96,5%) опухолей относились к дикому типу глиобластом.

Интервал между датой хирургического вмешательства и началом ХЛТ колебался от 15 до 146 дней (в среднем составлял 36 дней). В подавляющем большинстве (94%) случаев облучение проводилось в режиме классического фракционирования: 30 фракций по 2 Гр до СОД 60 Гр. В 3 наблюдениях пациентам 78, 74 и 72 лет облучение проводилось в режиме ускоренного фракционирования (15 фракций по 3 Гр до СОД 45 Гр). У одного пациента лучевая терапия не проводилась из-за раннего локального прогрессирования, потребовавшего срочного повторного хирургического вмешательства.

Общее функциональное состояние больных оценивали с использованием индекса Карновского (от 0 до 100%). Медиана индекса Карновского составила 80% (диапазон 60—90%).

Катамнестические данные были доступны у 66 больных. Прогрессирование болезни (возникновение локального или дистантного рецидива глиобластомы) оценивалось на основании данных контрольных МРТ с контрастным усилением согласно критериям RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) [22]. Датой возникновения рецидива считали дату контрольной МРТ. За период наблюдения локальный/дистантный рецидив возник у 44 из 68 больных. Медиана выживаемости без рецидива составила 7 мес (95,5% ДИ 6,0—10,6). В 95% наблюдений прогрессирование отмечалось в зоне послеоперационного ложа — локальный рецидив. Только у 2 (4,5%) пациентов отмечено развитие дистантного рецидива, т. е. прогрессирование глиобластомы происходило вне 80% изодозной кривой при облучении. Краевые рецидивы (на границе 95—80% изодозной кривой) в представленном исследовании не встречались.

Актуриальная выживаемость 12 и 24 мес составила 69,6 и 29,1% соответственно. Медиана общей выживаемости составила 17,5 мес (95% ДИ 12,9—20,3).

Значения индекса накопления (ИН) в ранней фазе при проведении первой ОФЭКТ-КТ до начала ХЛТ колебались от 0 до 3,41 (медиана 0,48). В поздней фазе данное отношение колебалось в диапазоне 0—5,27 (медиана 0,39). При втором исследовании по окончании ХЛТ медиана ИН в ранней фазе составила 0,42 (диапазон от 0 до 7,29), а в поздней фазе — 0,5 (диапазон от 0 до 6,59). Третья ОФЭКТ-КТ была проведена ограниченному числу пациентов (9 из 68) в сроки от 3,8 до 6,1 мес после второго исследования и от 5 до 7,9 мес после первого.

В отличие от МРТ, которую можно проводить только в первые 48 ч после хирургического вмешательства, так как в более поздние сроки она становится малоинформативной из-за продуктов распада гемосидерина в опухолевой ране, ОФЭКТ с ^99mТс-МИБИ позволяет визуализировать резидуальную метаболически активную часть глиобластомы в любые сроки после операции [19]. Механизм накопления опухолетропных РФП для ОФЭКТ, в том числе в глиальных опухолях, является не до конца изученным. В отличие от аминокислот (метионин, допамин, холин, тирозин и др.), которые используются при ПЭТ и напрямую участвуют в метаболических процессах в опухолевых клетках, тропность и удержание ^99mTc-МИБИ в структурах глиальной клетки является комплексным и разнонаправленным процессом [23]. Накопление данного РФП в опухолевой клетке напрямую зависит от кровоснабжения в глиобластоме: пониженное накопление ^99mТс-МИБИ отражает участки гипоксии и, следовательно, резистентности опухолевой ткани к радиотерапии и химиотерапии [24].

Медиана ИН в опухоли при первой ОФЭКТ-КТ до начала ХЛТ в ранней фазе составила 0,48 (диапазон от 0 до 3,41). В поздней фазе медиана ИН понизилась до 0,39, но максимальное значение увеличилось до 5,27. Динамика И.Н. при первом исследовании (т.е. разница между поздней и ранней фазами: ИН60_1 — ИН30_1) была разнонаправленной: у большинства пациентов ИН от ранней к поздней фазе увеличивался у 30 (44%) из 68, в 35% наблюдений он уменьшался и у 14 (21%) из 68 больных он оставался стабильным на протяжении всего исследования (включая 10 пациентов, у которых патологическое накопление РФП в мозговой ткани отсутствовало как при ранней, так и при поздней фазе ОФЭКТ-КТ). Максимальное вымывание (т.е. уменьшение ИН60_1 по сравнению с ИН30_1) достигало 49%, а накопление РФП в ткани опухоли от ранней к поздней фазе составило 192%. Не было получено статистически достоверной корреляции абсолютных значений ИН в ранней или поздней фазе первого ОФЭКТ-исследования и показателей общей или безрецидивной выживаемости у пациентов с первичными глиобластомами. Прогностически благоприятным фактором в отношении общей выживаемости являлось увеличение ИН60 в поздней фазе по сравнению с ИН30 в ранней фазе первого ОФЭКТ-КТ-исследования до ХЛТ (рис. 2):

Первая ОФЭКТ-КТ с ^99mТс-МИБИ в ранней фазе использовалась для коррекции объема GTV при дозиметрическом планировании стереотаксической радиотерапии на линейном ускорителе (рис. 3).

При второй ОФЭКТ-КТ, которая проводилась по окончании ХЛТ, медиана ИН в ранней фазе составила 0,42 (диапазон от 0 до 7,29). В поздней фазе медиана ИН повысилась до 0,5, но максимальное значение ИН60_2 незначительно уменьшилось до 6,59. Динамика И.Н. при втором ОФЭКТ-исследовании (т.е. разница между ИН60_2 и ИН30_2) также оставалась разнонаправленной: в 45% случаев ИН от ранней к поздней фазе увеличивался или уменьшался, а у 10% больных он оставался стабильным (включая 7 пациентов, у которых патологическое накопление РФП в мозговой ткани отсутствовало как при ранней, так и при поздней фазе второй ОФЭКТ). Была получена зависимость (рис. 4)

Обратная прогностическая зависимость повышенного накопления ^99mТс-МИБИ в ткани первичной глиобластомы и повышения ИН в динамике после ХЛТ объясняется двумя особенностями данного опухолетропного препарата: во-первых, быстрое вымывание его из опухоли связано с наличием в мембранах опухолевых клеток трансмембранного гликопротеида (Pgp), который работает как катионовый насос, обеспечивающий активный выброс РФП из клетки, а во-вторых, наличие в клетке опухоли проапоптозного белка Bcl-2 препятствует попаданию ^99mТс-МИБИ в клетки глиобластомы, находящиеся в состоянии апоптоза и гипоксии [23]. Оба этих механизма отражают резистентность опухоли к химиотерапиии из-за повышенного содержания Pgp и к лучевой терапии из-за наличия в ткани глиобластом радиорезистентных участков гипоксии и их программируемой клеточной смерти.

Несмотря на достижения последних десятилетий по совершенствованию техники микрохирургического удаления глиальных опухолей, методик лучевой терапии и системной терапии с внедрением в повседневную клиническую практику таких препаратов, как темозоломид и бевацизумаб, общая выживаемость пациентов с глиобластомами согласно крупным клиническим исследованиям не превышает 2 лет. Так, в международном исследовании RTOG 0525 (NCT01364064) [25], в котором c 2007 по 2011 г. были рандомизированы 833 пациента с первичными полушарными глиобластомами, общая выживаемость составила 16,6 и 14,9 мес в двух группах сравнения (больные в первой группе получали после комбинированной ХЛТ темозоломид в стандартной дозировке 150—200 мг/м² с 1-го по 5-й день 28-го дневного цикла, а во второй — 75—100 мг/м² с 1-го по 21-й день). Во втором исследовании RTOG 0825 (NCT00884741) [7] всего были рандомизированы 637 пациента с первичными глиобластомами на две группы: в одной больные получали комбинированную ХЛТ с комбинацией темозоломидом + бевацизумаб каждые 2 нед, начиная с 4-й недели лечения; во второй (контрольной) группе пациенты получали только ХЛТ с темозоломидом. Медиана общей выживаемости составила 15,7 и 16,1 мес соответственно. В этом исследовании также была показана прогностическая роль статуса метилирования гена MGMT: медиана общей выживаемости у пациентов с неметилированным геном MGMT была равна 14,3 мес, тогда как при наличии гиперметилирования гена MGMT медиана общей выживаемости составила 23,2 мес.

Медиана общей выживаемости в проведенном исследовании составила 17,5 мес, при этом в подавляющем большинстве случаев глиобластомы относились к наиболее неблагоприятному дикому типу (без мутации в 132-м кодоне гена IDH1) и гиперметилированному гену MGMT. Статистически достоверных различий в медиане выживаемости у пациентов в зависимости от наличия мутации гена IDH1 не выявлено. По-видимому, это можно объяснить недостаточным объемом нашей выборки: IDH1-мутация была выявлена у 2 (3,5%) пациентов из 57. Медиана возраста больных с глиобластомами в анализируемой серии составила 56 лет (только 15 пациентов были моложе 50 лет), а как известно, IDH½-мутация только в казуистических случаях встречается у пациентов старше 50 лет [26]. Кроме того, несмотря на то что наличие мутации генов IDH½ является прогностически благоприятным признаком [27, 28], в ряде исследований показано, что в IDH½-мутантных глиобластомах в отличие от глиом II и III степени злокачественности (по ВОЗ) реже встречается гиперметилированный статус гена MGMT и соответственно такие опухоли менее чувствительны к действию алкилирующих химиопрепаратов (темозоломида) [29]. Статус метилирования гена MGMT в представленной работе являлся прогностически благоприятным фактором (рис. 5):

В анализируемом материале не было получено статистически значимой корреляции длительности общей и безрецидивной выживаемости пациентов с первичными глиобластомами с такими клиническими параметрами, как возраст пациента, объем хирургического вмешательства (удаление или стереотаксическая биопсия), функциональный статус по шкале Карновского на момент начала ХЛТ или класс RPA, режим фракционирования при лучевой терапии (классическое за 30 фракций или ускоренное за 15 фракций), вид химиотерапии во время облучения (темозоломид в монорежиме или с бевацизумаб). По-видимому, во многом это также связано с небольшим объемом выборки. Так, например, стереотаксическая биопсия была проведена только в 3 (4%) из 68 случев, а бевацизумаб в первой линии системной терапии назначался всего 3 (4%) больным из 68. Однако результаты анализа показали статистически значимое (p=0,0008) влияние длительности интервала между хирургическим вмешательством и началом ХЛТ на общую выживаемость (рис. 6):

Медиана до прогрессирования у пациентов с неметилированным геном MGMT составила 6,5 мес, а с гиперметилированным геном MGMT медиана увеличилась до 10,6 мес (p=0,0724). Несмотря на то что данное различие статистически незначимо, отмечается устойчивая тенденция к увеличению общей выживаемости у пациентов с гиперметилированным статусом гена MGMT. Это можно объяснить тем, что прогрессия или рецидив глиобластомы устанавливались в нашем исследовании в основном на основании данных МРТ (ПЭТ или ОФЭКТ для дифференциальной диагностики постлучевых изменений от продолженного роста проведены в 6 наблюдениях из 44), а критерии прогрессирования опухоли RANO в некоторых вопросах неочевидны. Например, если в отношении очага патологического контрастирования увеличение на 25% и более от исходного можно четко определить, то значимость увеличения зоны гиперинтенсивного сигнала в режиме T2 FLAIR может быть оценена по-разному [22, 30]. Кроме того, отдельного упоминания заслуживает феномен псевдопрогрессии — транзиторное увеличение очага патологического контрастирования на контрольных МРТ в режиме Т1 в сроки до 12 нед после завершения ХЛТ [31]. Данный феномен встречается в 20—30% случаев, чаще у больных с гиперметилированным геном MGMT [32]. В связи с этим в настоящее время рекомендуется использовать методы молекулярной визуализации (ПЭТ с аминокислотами или ОФЭКТ с опухолетропными препаратами) для дифференциальной диагностики постлучевых изменений от продолженного роста глиобластомы после комбинированной ХЛТ. Для уточнения критериев прогрессирования глиобластом после ХЛТ с использованием ПЭТ с аминокислотами в Европейской Ассоциации Нейроонкологов создана специальная группа — RANO/PET group.

Прогноз при первичных глиобластомах остается крайне неблагоприятным: общая выживаемость больных с данной патологией не превышает 2 лет. В данной проспективной серии медиана общей выживаемости после микрохирургического удаления, стереотаксического облучения и современной системной терапии составила 17,5 мес с медианой до прогрессирования 6,9 мес. Значимыми факторами прогноза общей выживаемости являлись гиперметилирование гена MGMT, интервал между удалением опухоли и началом ХЛТ, а также динамика накопления (увеличение от ранней фазы к поздней) РФП при первоначальном ОФЭКТ-КТ, проводимом до начала ХЛТ. Метод однофотонной эмиссионной томографии с ^99mТс-МИБИ может быть использован для прогноза выживаемости и планирования лучевого лечения глиобластом с учетом его большей доступности для первичных онкологических учреждений, чем ПЭТ с аминокислотами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

*e-mail: smbanov@gmail.com

Дано описание одноцентрового проспективного когортного исследования, посвященного актуальной теме — поиску факторов, влияющих на прогноз выживаемости в одной из самых сложных групп нейрохирургических пациентов с крайне злокачественными опухолями, к каковым относятся глиобластомы.

В исследование включена относительно небольшая группа взрослых пациентов с верифицированными глиобластомами больших полушарий, которым проводилось комплексное лечение, включая хирургическое удаление (только в 2 случаях проводилась стереотаксическая биопсия) и химиолучевую терапию. У значительной группы пациентов (57 из 68) проводились молекулярно-генетические исследования, в том числе исследование статуса метилирования гена MGMT и мутации гена IDH1, что соответствует современным требованиям к полноценному гистологическому исследованию с учетом требований и рекомендаций, содержащихся в последней редакции классификации ВОЗ (2016). Полученные данные подтверждают известные факты о позитивной связи метилированного статуса гена MGMT и прогноза выживаемости. В то же время не было выявлено влияния на продолжительность жизни пациентов с глиобластомами таких признанных предикторов, как радикальность удаления опухоли, возраст и состояние пациентов, что, по-видимому, может быть связано с относительно малой выборкой.

Значительная часть работы посвящена изучению возможностей метода ОФЭКТ с ^99mTc-МИБИпри уточнении объема опухоли после удаления, использованию этих данных при планировании лучевого лечения и прогностической значимости динамики накопления/вымывания этого препарата. Показано, что эти данные могут использоваться для планирования лучевого лечения, в том числе при невозможности проведения МРТ в первые сутки после операции и/или ПЭТ, что сегодня является методом выбора, но проведение которых сопряжено со значительными техническими сложностями и экономическими проблемами. Установлена возможность применения ОФЭКТ с ^99mTc-МИБИпри проведении дифференциального диагноза псевдопрогрессии опухоли после химиолучевой терапии и выявлена статистически значимая зависимость параметров накопления на общую выживаемость у пациентов с глиобластомами больших полушарий. Это имеет большое теоретическое и практическое значение и может быть рекомендовано для рутинного использования при комплексном лечении глиобластом при невозможности проведения ПЭТ с аминокислотами.

М.Б. Долгушин, А.Х. Бекяшев (Москва)