Даже при блестяще выполненном нейрохирургическом вмешательстве венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), к которым относятся главным образом тромбоз глубоких вен (ТГВ) и его жизнеугрожающее следствие — тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), могут негативно повлиять на исход лечения и даже привести к смерти пациента. Проблема ВТЭО в нейрохирургии стала предметом обсуждений во второй половине XX века, начиная с сообщений M. Anderson и T. Shields (1958) и N. Wetzel и соавт. (1960) [1, 2]. В русскоязычной литературе ВТЭО также посвящено несколько работ [3—5]. В 2000-х годах в ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» разработан алгоритм стратификации риска и профилактики ВТЭО для нейрохирургических больных [6—8]. Тем не менее число статей, посвященных ВТЭО, относительно невелико, и в этой проблеме остается ряд вопросов, требующих анализа. Известно, что пациенты с опухолями головного мозга особенно часто подвержены развитию ВТЭО, что делает изучение данной проблемы актуальной в современной нейроонкологии [9].

Одним из эффективных методов борьбы с ВТЭО является медикаментозная профилактика с применением низкомолекулярного гепарина (НМГ) [10—12]. Однако этот вид профилактики может повышать риск развития геморрагических осложнений, в связи с чем применение НМГ у всех пациентов с церебральными опухолями не всегда оправданно [13, 14]. Следовательно, большее значение приобретает раннее выявление пациентов высокого риска развития ВТЭО как группы, у которой может быть получена наибольшая польза профилактического применения НМГ.

Цель исследования — определить частоту и факторы риска развития ВТЭО у пациентов с различными типами опухолей головного мозга.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ 774 историй болезни пациентов, получивших лечение в отделении нейроонкологии ФГБУ «ФЦН» Минздрава России г. Новосибирска в период с января по декабрь 2019 г. Критерием включения в исследование было оперативное вмешательство по поводу опухоли головного мозга. В исследование не включали неоперированных пациентов, а также пациентов, оперированных по поводу дефектов черепа, гидроцефалии, раневой и назальной ликвореи, менингоцеле и др. Таким образом, в исследуемую группу вошли 610 пациентов с новообразованиями головного мозга, из них 249 (41%) мужчин и 361 (59%) женщина в возрасте от 18 до 81 года (рис. 1). Средний возраст составил 51 год.

Рис. 1. Схема формирования исследуемых групп.

Пациенты распределены в четыре группы, которые сформированы в соответствии с клиническим диагнозом: 1) опухоли хиазмально-селлярной области (ХСО) (аденомы гипофиза, краниофарингиомы), оперированные через трансназальный транссфеноидальный доступ; 2) внутримозговые опухоли (глиомы различной степени злокачественности); 3) внемозговые опухоли (менингиомы, шванномы); 4) метастазы.

Предикторы венозных тромбоэмболических осложнений

В работе оценивали прогностическую значимость различных клинических факторов риска развития ВТЭО. Факторы разделены на три группы: предоперационные, интраоперационные и послеоперационные (табл. 1).

Таблица 1. Факторы риска развития венозных тромбоэмболических осложнений

Конечными точками анализа для каждого случая являлись выписка, развитие ВТЭО либо летальный исход. Для пациентов с диагностированным до операции ТГВ осложнением считали отрицательную динамику ультразвуковой картины или развитие ТЭЛА.

Протокол профилактики и скрининга венозных тромбоэмболических осложнений

Для всех пациентов, поступающих в ФГБУ «ФЦН» Минздрава России, было обязательным наличие результатов ультразвукового исследования (УЗИ) вен нижних конечностей и исследования уровня D-димера фибрина, выполненных амбулаторно по месту жительства либо в приемном покое.

В соответствии с принятым в клинике алгоритмом у каждого пациента лечащим врачом производилась оценка риска развития ВТЭО: низкий, умеренный и высокий. Профилактика включала в себя механические и медикаментозные методы. К механическим методам относились компрессионный трикотаж, который использовали у всех пациентов до момента выписки, и перемежающаяся пневмокомпрессия во время операции и пребывания в отделении анестезиологии и реанимации (АРО) у пациентов высокого риска. Пациентам среднего и высокого риска проводилась медикаментозная профилактика в виде введения НМГ в профилактической дозе. Срок начала применения НМГ варьировал от 24 до 48 ч после операции и определялся лечащим врачом с учетом риска развития геморрагических осложнений. У всех пациентов практиковали максимально раннюю активизацию.

Скрининговое дуплексное сканирование вен нижних конечностей проводили всем пациентам на следующий день после операции, далее — на 3—5-е сутки — пациентам умеренного и высокого риска. В случае выявления ТГВ с неблагоприятной характеристикой тромба (проксимальное расположение, признаки флотации) или развития у пациента клинической картины ТЭЛА выполняли мультиспиральную компьютерную томографическую (МСКТ) ангиопульмонографию.

Статистическая обработка результатов

Статистическую обработку данных производили с помощью программного обеспечения R версии 4.0.0 [15]. Поскольку основной объем количественных данных не имел нормального распределения, бóльшая часть числовых данных представлена в формате среднее/медиана [25%; 75% квартиль]. При сравнении двух независимых групп использовали непараметрический двусторонний критерий Манна—Уитни или Фишера.

Для выделения предикторов развития ВТЭО использовали модель логистической регрессии. Первый этап отбора предикторов включал однофакторный анализ: анализ таблиц сопряженности для биномиальных и категориальных переменных (критерий Фишера или его асимптотическая имплементация), построение однофакторной модели логистической регрессии для непрерывных величин. Пороговое значение статистической значимости для вхождения фактора принято на уровне 0,25. Второй этап включал пошаговый алгоритм включения/исключения предикторов. При построении модели анализировали наличие эффектов взаимодействия и влияния среди предикторов модели. Проведен анализ характера вхождения непрерывных переменных в логистическую функцию. Для этого использовали подход, описанный в работе D. Hosmer и S. Lemeshow (2000), суть которого заключается в переходе от непрерывной к категориальной переменной, построенной на основании квартилей распределения и оценки их коэффициентов при включении в модель логистической регрессии [16].

Для иллюстрации результатов использовали график оценки плотности распределения.

Результаты

Пациентов распределяли в группы в соответствии с клиническим диагнозом следующим образом: опухоли ХСО — 92 (15%) пациента; внутримозговые опухоли — 188 (31%) пациентов, внемозговые опухоли — 254 (42%) пациента, метастазы — 76 (12%) пациентов.

Все операции выполнены в среднем в период 1,86 сут после поступления. Характеристика пациентов и оперативных вмешательств представлена в табл. 2.

Таблица 2. Характеристика пациентов и оперативных вмешательств

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ВБНК — варикозная болезнь нижних конечностей; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ХСО — хиазмально-селлярная область.

Из 610 оперативных вмешательств 91 (14,9%) осложнилось развитием ВТЭО, из них чаще всего выявляли ТГВ — 85 (93,4%) случаев, ТГВ в сочетании с ТЭЛА — 5 (5,5%) случаев и изолированную ТЭЛА — 1 (1,1%) случай. При этом ТЭЛА стала причиной летального исхода в 2 случаях, что составило 0,3% от общего числа пациентов, причем ТЭЛА явилась единственной причиной летальных исходов во всей когорте. У подавляющего большинства пациентов (в 84 (92,3%) случаях) ВТЭО выявлены в течение первых 24 ч после операции. Частота развития и варианты ВТЭО в анализируемых группах представлены в табл. 3.

Таблица 3. Частота развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов исследуемых групп

Примечание. Показатели (%) рассчитаны относительно каждой группы в отдельности. ТГВ — тромбоз глубоких вен; ХСО — хиазмально-селлярная область; ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии; * — ТЭЛА с летальным исходом.

Чаще всего ВТЭО выявляли у больных с опухолями ХСО — 20 (21,7%) случаев, причем в этой группе оказалось больше всего больных с ТЭЛА — 2 случая, оба с летальным исходом. Реже всего ВТЭО встречались у пациентов с метастазами — 6 (7,9%) случаев. Другими осложнениями послеоперационного периода стали нарастание неврологического дефицита — 28 (4,6%) случаев, инфекционные осложнения — 41 (6,7%) случай, геморрагические осложнения — 6 (1,0%) случаев.

В табл. 4 приведено значение потенциальных предикторов по группам пациентов в зависимости от вида опухоли; в группах проведено сравнение между подгруппами с ВТЭО и без них.

Таблица. 4. Значение факторов риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов исследуемых групп

Примечание. ИМТ — индекс массы тела; СД — сахарный диабет; ВБНК — варикозная болезнь нижних конечностей; ТГВ — тромбоз глубоких вен; ХСО — хиазмально-селлярная область; ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения; АРО — отделение анестезиологии и реанимации; * — статистически значимые факторы.

На основании однофакторного анализа отобраны потенциальные предикторы, которые включены в многофакторный анализ с использованием логистической регрессии. В ходе анализа выявлено, что построение единой модели для всех типов опухолей неоправданно. Анализ наличия взаимодействий внутри единой модели показал, что влияние практически всех основных предикторов должно корректироваться с учетом типа опухоли. Поэтому принято решение о построении отдельных моделей для каждого типа опухоли.

Опухоли ХСО

Как видно из табл. 2, пациенты с опухолями ХСО характеризуются более высокими ИМТ и кровопотерей. Мы расценили эти факторы как характеристики, обусловливающие более высокий базовый риск развития ВТЭО для всех пациентов группы, и, соответственно, не включили их в предикторы логистической регрессии.

Предиктор «Длительность пребывания в АРО» показал нелинейное вхождение в логистическую функцию, характер которого наиболее адекватно удалось учесть при переходе к бинарной переменной «Длительность пребывания в АРО более 12 ч». В модель включены возраст пациента и длительность оперативного вмешательства как непрерывные переменные. Параметры полученной модели приведены в табл. 5.

Таблица 5. Параметры логистической регрессии, описывающей риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области

Примечание. АРО — отделение анестезиологии и реанимации.

Характеристики качества регрессионной модели: AUC=0,84, чувствительность=0,85, специфичность=0,76. Полученные отношения шансов (OR) характеризуют риски следующим образом:

— при увеличении возраста пациента на 1 год риск развития ВТЭО увеличивается в 1,009 раза;

— длительность пребывания в АРО более 12 ч увеличивает риск развития ВТЭО в 1,162 раза (на 16,2%);

— увеличение длительности операции на 1 ч повышает риск развития ВТЭО в 1,127 раза (на 12,7%).

Внутримозговые опухоли

Для пациентов с данного типа опухолями предикторы развития ВТЭО наиболее сильно различаются между подгруппами, так что в итоговую модель вошло 5 предикторов (табл. 6). При этом все факторы вошли в модель с некоторым пороговым значением: возраст более 55 лет, длительность операции более 4 ч, длительность пребывания в АРО более 12 ч, ИМТ более 30 кг/м².

Таблица 6. Параметры логистической регрессии, описывающей риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с внутримозговыми опухолями

Примечание. АРО — отделение анестезиологии и реанимации; ИМТ — индекс массы тела.

Характеристики качества регрессионной модели: AUC=0,83, чувствительность=0,77, специфичность=0,78.

Полученные отношения шансов (OR) характеризуют риски следующим образом:

— у мужчин риск развития ВТЭО меньше, чем у женщин, в 0,893 раза;

— у пациентов старше 55 лет риск развития ВТЭО увеличивается в 1,188 раза (на 18,8%) по сравнению с более молодыми;

— длительность операции более 4 ч увеличивает риск развития ВТЭО в 1,385 раза (на 38,5%);

— длительность пребывания в АРО более 12 ч увеличивает риск развития ВТЭО в 1,172 раза (на 17,2%);

— наличие у пациента ожирения увеличивает риск развития ВТЭО в 1,103 раза (на 10,3%).

Внемозговые опухоли

Предиктор «Длительность пребывания в АРО» вошел в модель регрессии для внемозговых опухолей с пороговым значением 12 ч. Также в модель включены пол и ИМТ. Параметры полученной модели приведены в табл. 7.

Таблица 7. Параметры логистической регрессии, описывающей риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с внемозговыми опухолями

Примечание. АРО — отделение анестезиологии и реанимации; ИМТ — индекс массы тела.

Характеристики качества регрессионной модели: AUC=0,74, чувствительность=0,74, специфичность=0,64.

Полученные отношения шансов (OR) характеризуют риски следующим образом:

— у мужчин риск развития ВТЭО выше, чем у женщин, в 1,118 раза;

— длительность пребывания в АРО более 12 ч увеличивает риск развития ВТЭО в 1,137 раза (на 13,7%);

— увеличение ИМТ на 1 кг/м² повышает риск развития ВТЭО в 1,010 раза (на 1,0%).

Метастазы

Пациенты данной группы характеризуются исходно более низким ИМТ, меньшей длительностью операции, меньшей кровопотерей, менее длительным пребыванием в АРО по сравнению с исследуемыми других групп (см. табл. 2). Сколько-нибудь значимую модель для оценки риска развития ВТЭО при метастазах построить не удалось, это говорит, вероятнее всего, о том, что риск развития ВТЭО у больных с церебральными метастазами имеет какие-либо другие, неучтенные в данном исследовании, предикторы.

Обобщение результатов

В работе проведено сопоставление выявленных факторов риска и их включения в полученные модели для различных видов опухолей (табл. 8).

Таблица 8. Обобщение результатов моделей логистической регрессии

Обобщение по полу невозможно, так как для разных типов опухолей наблюдаются различные тенденции.

Для лучшего восприятия результатов проведены сравнения оценочных функций плотности распределения возраста, длительности операции, длительности пребывания в АРО, ИМТ пациентов с различными типами опухолей головного мозга в разрезе подгрупп с/без ВТЭО (рис. 2—5).

Рис. 2. Оценка плотности распределения возраста пациентов подгрупп без ВТЭО (–) и с ВТЭО (+) для различных видов опухолей.

Ось Y — плотность распределения, ось X — возраст в годах.

Рис. 3. Оценка плотности распределения длительности оперативного вмешательства у пациентов подгрупп без ВТЭО (–) и с ВТЭО (+) для различных видов опухолей.

Ось Y — плотность распределения, ось X — длительность оперативного вмешательства в минутах.

Рис. 4. Оценка плотности распределения длительности пребывания в отделении анестезиологии и реанимации пациентов подгрупп без ВТЭО (–) и с ВТЭО (+) для различных видов опухолей.

Ось Y — плотность распределения, ось X — длительность пребывания в АРО в часах.

Рис. 5. Оценка плотности распределения индекса массы тела (ИМТ) пациентов подгрупп без ВТЭО (–) и с ВТЭО (+) для различных видов опухолей.

Ось Y — плотность распределения, ось X — индекс массы тела.

Обсуждение

Данные научной литературы о частоте развития ВТЭО у пациентов с опухолями головного мозга противоречивы: по разным оценкам, она составляет от 3 до 33% [9, 17—19]. По нашему мнению, эти различия могут быть обусловлены главным образом двумя факторами: различными чувствительностью и специфичностью применяемых методов диагностики, а также тем, что разные авторы применяют два принципиально разных подхода к выявлению ВТЭО — тотальный скрининг либо диагностические исследования только при развитии клинических признаков тромбоза и тромбоэмболии. Очевидно, что в первом случае частота выявления ВТЭО будет гораздо выше за счет диагностирования бессимптомных ТГВ и ТЭЛА. Так, например, в исследовании G. Carrabba и соавт. (2018) проведены тотальный скрининг с использованием УЗИ вен нижних конечностей и перфузионное исследование легких всем пациентам после удаления менингиом головного мозга; ВТЭО выявлены у 82 из 275 пациентов, что составило 29,8%. При этом лишь 12 (4,4%) пациентов имели симптоматику ТЭЛА и ТГВ, таким образом, в 85% случаев ВТЭО выявлены «активным» способом [20]. Мы также использовали скрининговое УЗИ вен нижних конечностей у всех оперированных пациентов; по нашим данным, общая частота выявления ВТЭО у пациентов, оперированных по поводу первичных опухолей головного мозга и метастазов, составила почти 15%.

В большинстве статей, посвященных проблеме ВТЭО в нейрохирургии, частота осложнений и факторы риска анализируются у довольно неоднородной группы пациентов, включая как больных с опухолями головного мозга в целом, так и больных с сосудистой или спинальной патологией. В связи с этим важной задачей, которую мы ставили перед собой в ходе данного исследования, являлось определение вида опухолей, при которых у пациентов чаще развиваются ВТЭО, и специфических факторов риска, связанных с конкретным видом опухоли.

По полученным данным, чаще всего ВТЭО встречались у пациентов с опухолями ХСО, причем характеризовались более тяжелым течением — все случаи ТЭЛА привели к смерти больных. Повышенный риск венозной тромбоэмболии в этой когорте пациентов описан в ряде работ [21, 22]. Это явление можно объяснить коагулопатией, обусловленной повышением факторов свертывания VIII, IX, фактора Виллебранда, фибриногена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа у пациентов с синдромом Кушинга, который встречается при аденомах гипофиза, а также ожирением, выявляемым у большинства пациентов с этой патологией [23, 24].

У пациентов с внутримозговыми опухолями, к которым в основном относились злокачественные глиомы, частота развития ВТЭО составила 13,8%. Хорошо известно, что наличие злокачественных новообразований любой локализации повышает риск тромбоза и тромбоэмболии, что также характерно и для пациентов со злокачественными опухолями головного мозга [19]. В подтверждение этого можно привести работу P. Stein и соавт. (2006), в которой авторы сравнили частоту развития ВТЭО у пациентов со злокачественными новобразованиями различных органов. Опухоли головного мозга оказались на втором месте по частоте развития ВТЭО, опережая опухоли кроветворной ткани, желудка, печени и др., уступив лишь раку поджелудочной железы [25]. Этот феномен может быть обусловлен секрецией глиобластомой тканевого фактора тромбообразования и других прокоагулянтов [26, 27].

По данным ряда авторов, пациенты с менингиомами головного мозга также подвержены риску развития ВТЭО [20, 28, 29]. В нашем исследовании пациенты с внемозговыми опухолями, представленными в основном менингиомами и шванномами, оказались на втором месте по частоте развития ВТЭО и составили 15,4%. Особенностью данной группы пациентов стали более длительные оперативные вмешательства с большей кровопотерей по сравнению с остальными группами. У этих пациентов чаще наблюдались нарастание неврологического дефицита после операции и инфекционные осложнения. По нашему мнению, совокупность данных факторов и привела к высокой частоте выявления ВТЭО.

Неожиданным результатом анализа оказалась относительно низкая частота развития ВТЭО у пациентов с метастазами — 7,9%, хотя в литературе описана частота до 15% у больных раком с метастатическим поражением мозга [30]. Это явление мы связываем с тем, что оперативные вмешательства по удалению метастазов оказались статистически значимо короче по времени по сравнению с этим показателем в других группах, а также меньше кровопотеря, ни у одного пациента не отмечено нарастания неврологического дефицита, лишь в одном случае развилось инфекционное осложнение, пациенты меньше времени находились в АРО. Следует отметить, что многие пациенты с метастатическим поражением кахектичны и имеют сниженный ИМТ, уровень которого также играет определенную роль в формировании риска развития ВТЭО.

В нашей работе подтвердилась уже описанная ранее роль общих факторов риска развития ВТЭО, таких как возраст, масса тела, ИМТ, длительность пребывания в АРО и развитие инфекционных осложнений. Кроме того, в однофакторном анализе статистически значимым фактором оказался послеоперационный койко-день. Однако в этой связи необходимо принимать во внимание, что большинство ВТЭО диагностируются в первые сутки, а значит, скорее всего, ВТЭО стали предикторами длительного пребывания в стационаре, а не наоборот.

По данным литературы, указанные факторы риска применимы для пациентов любого профиля. Тем не менее нейрохирургические больные являют собой особую когорту пациентов в силу ряда особенностей течения заболевания и оперативных вмешательств, отличающих их от больных других профилей.

Большинство хирургических вмешательств на головном мозге являются длительными по времени и сопровождаются продолжительным пребыванием пациента на операционном столе в вынужденной позиции, что усиливает явления венозного стаза и тем самым повышает риск тромбообразования. Кроме того, длительное оперативное вмешательство приводит к повышенному выбросу факторов воспаления и окислительному стрессу, что, в свою очередь, способствует формированию тромбов [31]. Этот вопрос освещен в статье K. Bekelis и соавт. (2017). Авторы на материале 94 747 нейрохирургических вмешательств установили, что длительность операции более 265 мин повышает риск развития ВТЭО более чем в 6 раз по сравнению с операциями длительностью менее 130 мин и более чем в 3 раза по сравнению с операциями длительностью 164—201 мин [32]. A. Khaldi и соавт. (2011) описывают линейную зависимость частоты развития ВТЭО от длительности операции [33]. В нашей работе также продемонстрировано значение длительности оперативного вмешательства как важного фактора риска развития ВТЭО. Гипотезу о том, что операция сама по себе является пусковым фактором для развития ВТЭО, а большинство тромбозов происходят уже на операционном столе, подтверждает тот факт, что 92% ТГВ выявлены в течение первых суток после операции. Нами не установлена взаимосвязь между положением пациента на операционном столе и риском развития ВТЭО. Не обнаружена она и в исследовании T. Smith и соавт. (2015) [19]. В других работах этот потенциальный фактор риска не изучался.

К важным специфическим факторам риска развития ВТЭО у нейрохирургических больных, по данным ряда авторов, относятся: наличие неврологического дефицита в виде снижения мышечной силы и угнетения уровня бодрствования, длительное применение глюкокортикостероидов (особенно у пациентов с опухолями), инсульты, инфекции области хирургического вмешательства, длительное пребывание в АРО и др. [34—36].

На основании наших данных, активный скрининг и последующая профилактика ВТЭО с применением НМГ не привели к высокой частоте геморрагических осложнений, которые встретились у 6 пациентов исследуемой группы, что составило 1%. Однако вопрос об эффективности и безопасности применения антикоагулянтов для профилактики ВТЭО все же требует дальнейшего изучения.

Основными ограничениями нашего исследования являются его ретроспективный характер и отсутствие контрольной группы, в качестве которой могли бы выступить пациенты с открытыми вмешательствами на головном мозге по поводу неопухолевой патологии. В нашем исследовании проводился рутинный скрининг только ТГВ с применением УЗИ вен нижних конечностей. Диагностика ТЭЛА в объеме МСКТ ангиопульмонографии проводилась только при наличии клинических проявлений либо при неблагоприятной характеристике ТГВ (проксимальное расположение тромба, признаки флотации). Возможно, что при расширенном скрининге ТЭЛА мы также выявили бы ряд бессимптомных случаев. Исследование является моноцентровым.

Заключение

При проведении тотального послеоперационного скрининга с использованием ультразвукового исследования вен нижних конечностей у больных, оперированных по поводу опухолей головного мозга, частота выявления венозных тромбоэмболических осложнений достигает 14,9%. Впервые проведенный в России дифференцированный анализ частоты выявления венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с различными типами опухолей головного мозга показал, что для разных типов опухолей характерна разная частота развития венозных тромбоэмболических осложнений: у пациентов с опухолями хиазмально-селлярной области она составила 21,7%, с внутримозговыми опухолями — 13,8%, с внемозговыми опухолями — 15,4%, с метастазами — 7,9%. Факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений оказались: пол, возраст, длительность операции, длительность пребывания в отделении анестезиологии и реанимации более 12 ч, индекс массы тела больше 30 кг/м². Факторы риска имеют различное значение у пациентов с разными типами опухолей. Эти данные подтверждают, что венозные тромбоэмболические осложнения — важное клиническое явление, существенно влияющее на качество оказания медицинской помощи и исходы нейрохирургических вмешательств, а следовательно, требуется пристальное внимание и дальнейшее изучение. Наиболее оправданным подходом к изучению венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с опухолями головного мозга является дифференцированный анализ в зависимости от типа опухоли.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Бервицкий А.В., Мойсак Г.И., Гужин В.Э.

Сбор и обработка материала — Бервицкий А.В.

Статистический анализ данных — Амелина Е.В.

Написание текста — Бервицкий А.В.

Редактирование — Мойсак Г.И., Гужин В.Э., Амелина Е.В., Калиновский А.В., Рзаев Д.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Комментарий

Комментарий к этой оригинальной работе мне хотелось бы начать с личного. Я давно и по возможности внимательно интересуюсь проблемой венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) у нейрохирургических больных — это одна из моих любимых тем. Все началось больше 15 лет назад, с одного клинического наблюдения, когда мы чуть не потеряли от ВТЭО молодую пациентку после удаления базальной менингиомы [1]. К счастью для нас всех, в этом наблюдении все закончилось благополучно и пациентка не только осталась жива, но и полностью вернулась к своей нормальной жизни. Все, конечно, могло быть иначе, но нас этот случай заставил задуматься. В то время проблема периоперационных ВТЭО только начала активно озвучиваться во всех областях хирургии, включая и нейрохирургию. Действительно, статистический анализ показал, что человеческие потери от ВТЭО в периоперационном периоде могут быть весьма ощутимыми. В западной литературе даже появился термин, обозначающий эту проблему, — silent killer. Конечно, нейрохирургия в списке хирургических специальностей по этой проблеме совсем не лидер. К счастью, мы занимаем прочное предпоследнее место перед малой хирургией с частотой тромбоза глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) 25—30% и 2—3% соответственно [2]. Это несопоставимо с травматологией и ортопедией, где частота периоперационного ТГВ в отсутствие профилактики достигала 80%! Но мы поняли, что проблемой надо заниматься. Уже в те годы были разработаны эффективные и относительно безопасные методики фармакологической профилактики периоперационных ВТЭО на основе применения как нефракционированного гепарина (НФГ), так и его низкомолекулярнных фракций (НМГ). Однако довольно быстро стало понятно, что методики, эффективно работающие в различных областях хирургии, в нейрохирургии достаточно опасны вследствие интракраниальных геморрагических осложнений. Стандартно начатая за 2—4 ч до операции или с кожным разрезом фармакологическая профилактика чревата тяжелыми осложнениями. Достаточно отметить, что одно из исследований даже досрочно прекращено из-за значительного увеличения количества геморрагических осложнений. Детально этот вопрос рассмотрен в блестящем обзоре R. Gerlach и соавт. [3]. Мы тоже озадачились этой проблемой и начали с анализа литературы [4]. В результате этого анализа нам и пришел в голову наш алгоритм: 1. Выделение группы риска (анамнез + уровень D-димера фибрина в крови при плановой госпитализации), что оказывается информативным в 95% случаев [5]; 2. Подтвержденный УЗИ факт ВТЭО у пациентов с высоким уровнем D-димера; 3. Механические методы профилактики (эластичный трикотаж и пневмокомпрессия с момента операции и до 2 сут после нее как наиболее «геморрагически безопасный» подход либо кава-фильтр в ситуации флотирующего тромба и необходимости срочного нейрохирургического вмешательства); 4. Фармакологическая профилактика на основе профилактических доз НМГ начиная с 3-х суток послеоперационного периода, когда риск геморрагических осложнений резко снижается. Проведенные нами исследования показали эффективность и безопасность такого подхода [6—9]. Конечно, это не позволило полностью решить проблему ВТЭО, но количество осложнений сократилось в разы. В итоге наш подход даже официально включен в рекомендации Всероссийского общества флебологов по профилактике периоперационных ВТЭО [10]. Жаль, что авторы обсуждаемой статьи не знакомы с этими работами. Во всяком случае, в библиографии их нет. Однако вернемся к сути обсуждаемой статьи.

1. Цель исследования, его дизайн и, соответственно, результаты работы мне показались несколько странными. Большой нейрохирургический центр проводит анализ периоперационных ВТЭО всего за один год, только в группе нейроонкологических пациентов (а остальные как же, у них тоже это случается) и уже на фоне проводившейся профилактики ВТЭО (по своему протоколу). Почему исходно столько ограничений?

2. Авторы работы сконцентрировались на достаточно узкой тематике, не имеющей, по моему мнению, такого уж принципиального значения, — на поиске фактора риска развития ВТЭО именно в биологии опухолей мозга. Не новый и, на мой взгляд, совсем не бесспорный подход. Действительно, в особенности в последнее время появился ряд публикаций в поддержку такого предположения (см. библиографию авторов статьи), но есть и другие, противоположные и не менее веские [М.С. Маркина и соавт., 2007, обзор]. Наверное, про- и антикоагулянты, вырабатываемые тканью опухолей мозга, могут иметь значение в генезе периоперационных ВТЭО, хотя бесспорное лидерство здесь должно быть за пациентами с диссеминированным онкологическим процессом, то есть с метастазами и мультиформной глиобластомой [11—14]. Сейчас доказано, что в крови у таких пациентов присутствует мощный прокоагулянт — специфический комплекс тканевого фактора microparticle-associated TF [15, 16]. По данным же авторов статьи, эта группа — самая безопасная. Выглядит это несколько странно.

3. Помимо биологии опухоли мозга есть, очевидно, и такие мощные факторы, как патология системы гемостаза (врожденная и приобретенная) и венозная патология — это предсуществующий фон, который либо есть, либо его нет, но который к биологии опухоли мозга точно никакого отношения не имеет.

4. Используя математический анализ, возможно вполне корректный, авторы работы получили, с одной стороны, убедительные результаты, с другой стороны — странные. Возраст, индекс массы тела, наличие сахарного диабета и варикозной болезни вен нижних конечностей — это понятно, но такие факторы, как кровопотеря, положение на операционном столе и время пребывания в АРО, выглядят сомнительными. Далее — заключение о сроках ВТЭО (1-е сутки!!!) выглядит очень странным. Что-то тут не так. В нашем анализе, действительно, был небольшой первый пик ВТЭО в 1—2-е сутки после операции, но это были пациенты, которые поступили в клинику в предтромботическом состоянии и которых мы научились выявлять с помощью оценки уровня D-димера фибрина и последующего УЗИ, но основной пик осложнений приходился все же на 7—9-е сутки после операции [6].

5. Скрининг с помощью УЗИ — это, конечно, хорошо, но дорого, и зачем тогда D-димер? Непонятно, чем, когда и сколько времени проводилась пневмокомпрессия? Фармакологическая профилактика — чем и когда? 24 ч или 48 ч после операции? Это совсем не одно и то же.

Итак, в результате исследования авторы работы нашли, что группа пациентов с патологией ХСО — группа наибольшего риска периоперационных ВТЭО. Возможно, это и так, но что это принципиально меняет в наших подходах? Боюсь, что реально ничего. На основе наших исследований, опубликованных более 10 лет назад, мы разработали реально работающую программу, кратко описанную выше. Что меняют в этой программе полученные авторами данные, не вполне ясно.

Еще одно акцентирование внимания нейрохирургов на проблеме ТГВ и ТЭЛА у нейрохирургических больных считаю полезным, но боюсь, что реальная информация из обсуждаемой работы мало что изменит в наших терапевтических подходах к решению этой реально актуальной проблемы.

А.Ю. Лубнин (Москва)

Литература/References

1. Лубнин А.Ю., Коновалов А.Н., Маркина М.С., Горячев А.С. Массивная ТЭЛА после удаления менингиомы крыльев основной кости (клиническое наблюдение с благоприятным исходом). Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2004;1:32-36.

Lubnin AYu, Konovalov AN, Markina MS, Goryachev AS. Massive pulmonary thromboembolism after removal of meningioma of the wing of the os basilare: clinical case with a good outcome. Voprosy nejrokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2004;1:32-36. (In Russ.).

2. Hamilton MG. Hadbook of Bleeding and Coagulation for Neurosurgery. Hamilton MG, Golfinos JG, Pineo GF, Gouldwell WT, eds. Thieme Medical New York; 2015.

3. Gerlach R, Krause M, Seifert V, Goerlinger K. Hemostatic and hemorrhagic problems in neurosurgical patients. Acta Neurochirurgica. 2009;151(8): 873-900.

https://doi.org/10.1007/s00701-009-0409-z

4. Маркина М.С., Лубнин А.Ю. Проблема тромбоза глубоких вен голени и ТЭЛА у нейрохирургических больных. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2006;4:29-40.

Markina MS, Lubnin AYu. The problem of deep vein thrombosis and pulmonary embolism in neurosurgical patients. Voprosy nejrokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2006;4:29-40. (In Russ.).

5. Мощев Д.А., Лубнин А.Ю., Мошкин А.В., Моченова Н.Н., Мадорский С.В., Лукьянов В.И. Анализ прогностической значимости исследования уровня Д-димера фибрина у плановых нейрохирургических больных до госпитализации. Анестезиология и реаниматология. 2013;4:59-63.

Moshchev DA, Lubnin AYu, Moshkin AV, Mochenova NN, Madorsky SV, Lukyanov VI. Analysis of the prognostic significance of the study of the level of D-dimer of fibrin in planned neurosurgical patients before hospitalization. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2013;4:59-63. (In Russ.).

6. Маркина М.С., Лубнин А.Ю., Коршунов А.Г., Козлов А.В. ТЭЛА у нейрохирургических больных. Часть I. Анализ частоты встречаемости на основании секционного материала. Вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. 2007;1:36-39.

Markina MS, Lubnin AJu, Korshunov AG, Kozlov AV. Pulmonary thromboembolism in neurosurgical patients. Part 1. Frequency analysis based on sectional material. Voprosy nejrokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2007;1:36-39. (In Russ.).

7. Маркина М.С., Лубнин А.Ю., Киричкова О.Н., Мадорский С.В. ТЭЛА у нейрохирургических больных. Часть II. Оценка информативности определения уровня Д-димера фибрина в предоперационном периоде. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2007;2:36-39.

Markina MS, Lubnin AYu, Kirichkova ON, Madorsky SV. Pulmonary thromboembolism in neurosurgical patients. Part 2. Estimation of the informative value of determitation of fibrinogen D-dimer levels in the preoperative period. Voprosy nejrokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2007;2:36-39. (In Russ.).

8. Маркина М.С., Лубнин А.Ю., Мадорский С.В. ТЭЛА у нейрохирургических больных. Часть III. Анализ клинической эффективности и безопасности комбинированной профилактики тромбоэмболических осложнений у нейрохирургических больных в периоперационном периоде. Вопросы нейрохирургии имени Н.Н. Бурденко. 2007;3:26-31.

Markina MS, Lubnin AYu, Madorsky SV. Pulmonary thromboembolism in neurosurgical patients. Part 3. Analysis of the clinical effectiveness and safety of combined prevention of the thromboembolic events in neurosurgical patients in the perioperative period. Voprosy nejrokhirurgii imeni N.N. Burdenko. 2007;3:26-31. (In Russ.).

9. Маркина М.С., Лубнин А.Ю., Мадорский С.В., Киричкова О.А. Венозные тромбозы и ТЭЛА у нейрохирургических больных. Анестезиология и реаниматология. 2008;2:82-84.

Markina MS, Lubnin AYu, Madorsky SV, Kirichkova OA. Venous thromboses and pulmonary arterial thromboembolism in neurosurgical patients. Anesteziologiya i reanimatologiya. 2008;2:82-84. (In Russ.).

10. Российские клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО). М. 2016.

Rossijskie klinicheskie rekomendatsii po diagnostike, lecheniyu i profilaktike venoznykh tromboembolicheskikh oslozhnenij (VTEO). M. 2016. (In Russ.).

11. Mandoj C, Tomao L, Conti L. Coagulation in Brain Tumors: Biological Basis and Clinical Implications. Frontiers in Neurology. 2019;10:181.

https://doi.org/10.3389/fneur.2019.00181

12. Riedl J, Ay C. Venous Thromboembolism in Brain Tumors: Risk Factors, Molecular Mechanisms, and Clinical Challenges. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2019;45(4):334-341.

https://doi.org/10.1055/s-0039-1688493

13. Taillibert S, Taillandier L, Le Rhun E. Venous thrombosis in patients with high-grade glioma. Current Opinion in Oncology. 2015;27(6):516-521.

https://doi.org/10.1097/CCO.0000000000000226

14. Tawil N, Bassawon R, Rak J. Oncogenes and Clotting Factors: The Emerging Role of Tumor Cell Genome and Epigenome in Cancer-Associated Thrombosis. Seminars in Thrombosis and Hemostasis 2019;45(4):373-384.

https://doi.org/10.1055/s-0039-1687891

15. D’Asti E, Rak J. Biological basis of personalized anticoagulation in cancer: oncogene and oncomir networks as putative regulators of coagulopathy. Thrombosis Research. 2016;140(Suppl 1):S37-S43.

https://doi.org/10.1016/S0049-3848(16)30096-2

16. Magnus N, D’Asti E, Garnier D, Meehan B, Rak J. Brain neoplasms and coagulation. Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2013;39(8):881-895.

https://doi.org/10.1055/s-0033-1357483

Комментарий

Статья посвящена актуальной для нейрохирургии проблеме — оценке частоты и факторов риска развития послеоперационных венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов с опухолями головного мозга. Композиция работы хорошо продумана, логична. Авторы аргументированно обосновывают актуальность исследования и подводят к его цели. Цель поставлена однозначно, последовательно; подробно описывается путь ее достижения. В цели указываются изучаемые сущности (частота осложнений и клинические факторы риска), которые во многом определяют методологию работы.

Исследование проведено с помощью адекватных методов статистического анализа (одномерного и многомерного), подробно изложенных в статье. Скрупулезное и обоснованное моделирование вероятности тромбоэмболических осложнений с помощью метода логистической регрессии и подходов к отбору переменных в модель является безусловным достоинством работы. При невозможности избежать всех рисков систематических ошибок, традиционно присущих ретроспективным наблюдательным исследованиям, данная методология направлена на их минимизацию. Именно поэтому работа отвечает требованиям доказательной медицины.

Принцип, по которому выделены группы (локализация и гистологическая природа опухоли), может вызывать дискуссию. Именно на этот принцип опирается весь последующий анализ, именно этот принцип существенно влияет на полученные результаты, поэтому должен быть аргументированно защищен авторами. В частности, результаты статистического анализа могут зависеть от структуры гистологических диагнозов в каждой группе, что подробно в статье не обсуждается. Вероятно, идеальным являлось бы выделение групп по гистологическому типу для каждой локализации, но такое исследование требует существенно большего числа данных и достаточно трудоемко. Поскольку авторы явно излагают выбранный принцип выделения подгрупп в работе, с точки зрения комментатора, любая потенциально заложенная систематическая ошибка в формировании подгрупп не может являться препятствием для публикации. Исследователи имеют право проверить любую гипотезу, но научную ценность эта проверка будет иметь только при ее подробном описании. В данном случае описание представляется корректным.

Современная концепция доказательной медицины предъявляет серьезные требования к качеству научных работ с участием человека, в которых изучаются закономерности развития патологических состояний и проверяются эффекты медицинских воздействий. Методологический аппарат исследований (в частности, статистический анализ) применяется для того, чтобы оценить справедливость выводов, сделанных для небольшой конкретной совокупности пациентов. Мировая индустрия клинических исследований накопила большой опыт и разработала технологии, которые целесообразно применять в практике академических медицинских исследований. Эти технологии позволяют уменьшить риск ложных выводов, обеспечить прозрачность и надежность исследовательских процедур, повысить доверие к результатам. Методология исследований высокого качества требует специальных знаний, а следовательно, привлечения компетенций специалистов в области планирования научных проектов, сбора данных и биостатистики. В помощь коллегам разработаны международные рекомендации по проведению исследований и корректному представлению их результатов (https://www.equator-network.org). Работы, следующие этим принципам, вызывают большое уважение и с наибольшей вероятностью могут быть цитируемы в мире. Исследование А.В. Бервицкого и соавторов — одна из таких работ.

Полученные авторами результаты должны быть доступны для ознакомления в профессиональной среде — это может способствовать продолжению исследований, поиску новых направлений анализа данных. Настоящая работа следует правилам современной методологии наблюдательных исследований с участием человека и может стать образцом для многих начинающих исследователей. Иметь такие примеры важно для развития института профессиональных исследователей в клинической сфере, в частности в нейрохирургии.

Г.В. Данилов (Москва)