Введение

Тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА) представляет серьезную проблему для пациентов нейрохирургического профиля как из-за высокого риска летального исхода, так и из-за необходимости выбора эффективной и безопасной тактики антикоагулянтной терапии. В настоящее время рекомендации по терапии ТЭЛА в раннем послеоперационном периоде после нейрохирургического вмешательства отсутствуют.

Цель исследования — анализ наблюдений больных ТЭЛА после нейрохирургического вмешательства.

Материал и методы

Проспективое исследование было выполнено на базе отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) ФГАУ «НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» Минздрава России (НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко) в период с января 2021 г. по декабрь 2022 г.

Критериями включения были наличие нейрохирургической патологии и подтвержденный диагноз ТЭЛА. При поступлении в ОРИТ пациенты с клинической картиной ТЭЛА были оценены по модифицированной шкале стратификации вероятности ТЭЛА Уэллса (Wells) [1] (табл. 1): больные с 4 баллами и более характеризовались как имеющие высокую вероятность ТЭЛА, с <4 баллами — низкую. Подтверждение диагноза ТЭЛА проводилось на основании результатов спиральной компьютерной томографии (СКТ), ангиографии легких, при невозможности транспортировки пациента — по данным эхокардиографии (ЭХО-КГ).

Таблица 1. Модифицированная шкала Уэллса (Wells) [1]

Примечание. Здесь и в табл. 3—5: ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии.

У пациентов с подтвержденным диагнозом ТЭЛА были проанализированы неврологический статус, экстракраниальные осложнения, данные лабораторных и инструментальных исследований до и после операции, структура лекарственной терапии, ход выполнения нейрохирургического вмешательства (в том числе длительность операции, кровопотеря, необходимость продолжения седации в условиях ОРИТ).

Кроме того, оценивались особенности, связанные непосредственно с ТЭЛА: наличие гемодинамической нестабильности, сутки возникновения, выбранная тактика лечения — как антикоагулянтная терапия, так и выполнение эндоваскулярных методов лечения ТЭЛА (тромбоэкстракция, тромбодеструкция и т.д.). Риск 30-дневного летального исхода после появления ТЭЛА оценивался по шкале PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) (табл. 2), согласно которой I класс (<65 баллов) соответствует очень низкому риску, II класс (66—85 баллов) — низкому риску, III (86—105 баллов) — среднему риску, IV (106—125 баллов) — высокому риску, V (>125 баллов) — очень высокому риску 30-дневного летального исхода.

Таблица 2. Шкала PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) [2]

Примечание. АД — артериальное давление.

Результаты

В период с января 2021 г. по декабрь 2022 г. в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко прооперированы 14 776 пациентов старше 18 лет, 8194 из них с опухолями мозга. В ОРИТ НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко лечились 18 больных с предварительным диагнозом ТЭЛА (табл. 3).

Таблица 3. Характеристика пациентов с предварительным диагнозом «тромбоэмболия легочной артерии»

Примечание. СКТ — спиральная компьютерная томография; ЭхоКГ — эхокардиография.

У 14 пациентов диагноз ТЭЛА был подтвержден результатами СКТ или Эхо-КГ. У 2 больных диагноз ТЭЛА исключен. У 2 лиц, поступивших в ОРИТ с остановкой сердечной деятельности, восстановить ее не удалось; в связи с отказом родственников от вскрытия подтвердить или опровергнуть диагноз ТЭЛА было невозможно.

Таким образом, в исследование были включены 14 пациентов с подтвержденным диагнозом ТЭЛА, из них 9 женщин. Средний возраст больных составил 63 [45,8; 70,0] года (табл. 4). Избыточная масса тела выявлена у 13 лиц — 34,05±6,91 кг/м². Все обследованные характеризовались высоким риском развития венозно-тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) по шкале Caprini — 5,92±2,89 балла.

Большинство (71,4%) пациентов были оперированы по поводу опухолей. Соотношение между доброкачественными и злокачественными опухолями было равным. Все они получали гормональную терапию (глюкокортикостероиды).

Таблица 4. Общая характеристика пациентов с подтвержденным диагнозом тромбоэмболии легочной артерии

Примечание. ОРИТ — отделение реанимации и интенсивной терапии.

Все пациенты до операции были в сознании (шкала комы Глазго (ШКГ) 14—15 баллов). У 12 из них после операции отмечался выход на прежний уровень бодрствования, осуществлялся перевод на самостоятельное дыхание с последующей ранней реабилитацией в условиях клинического отделения. У 1 пациентки выявлено нарастание неврологической симптоматики в виде появления бульбарных нарушений, потребовавшее выполнения трахеостомии. В 1-е сутки после операции она была переведена в клиническое отделение. Один больной требовал продолжения медикаментозной седации и искусственной вентиляции легких в условиях ОРИТ. У 3 пациентов имелся гемипарез.

Увеличение D-димера выше 500 нг/мл до операции было выявлено у 10 пациентов, медиана значений составила 763,5 [631,5; 2206,0] нг/мл. При этом тромбоз вен нижних конечностей (ТВНК) до операции обнаружен только у 2 больных, а после операции — у всех 14. Назначение антикоагулянтов после операции осуществлялось только у 2 лиц.

Средняя длительность нейрохирургической операции составляла 5,39±1,91 ч. У 13 из 14 пациентов кровопотеря составляла <15% объема циркулирующей крови и не требовала выполнения гемотрансфузий.

В среднем возникновение ТЭЛА отмечалось на 5,14±3,68 сутки после операции (рис. 1). У 4 пациентов ТЭЛА развилась в первые 24 ч после краниотомии, у этих больных ТВНК до операции отсутствовал.

Рис. 1. Сутки возникновения тромбоэмболии легочной артерии после нейрохирургической операции.

ТВНК — тромбозы вен нижних конечностей.

У ¹/₂ пациентов развитие ТЭЛА характеризовалось артериальной гипотензией, требующей введения вазопрессоров; у 4 из них сопровождалось остановкой сердечной деятельности, потребовавшей сердечно-легочной реанимации (СЛР). Данные об особенностях клинических проявлений ТЭЛА и ее терапии представлены в табл. 5. Выбор тактики терапии (в том числе антикоагулянтного препарата и его дозировки) принимался совместно дежурными реаниматологами и лечащими нейрохирургами индивидуально для каждого пациента на основе клинических и лабораторных данных, а также сроков после нейрохирургической операции.

Таблица 5. Особенности клиники и терапии тромбоэмболии легочной артерии

Примечание. НФГ — нефракционированный гепарин; НМГ — низкомолекулярный гепарин; АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; Анти-Ха — анализ ингибирования Ха фактора; N/A — не оценивался; PESI — Pulmonary Embolism Severity Index; СЛР — сердечно-легочная реанимация; ИВЛ — искусственная вентиляция легких.

Большинство (79%) пациентов характеризовались очень высоким риском 30-дневного летального исхода по шкале PESI (рис. 2).

Рис. 2. Характеристика риска летального исхода по шкале PESI.

Летальный исход был у 4 пациентов: смерть непосредственно вследствие ТЭЛА — у 1, формирование внутримозговой гематомы с последующей дислокацией структур головного мозга на фоне антикоагулянтной терапии ТЭЛА — у 1. У 2 лиц летальный исход наступил в результате прогрессии основного заболевания. Выписаны из стационара в удовлетворительном состоянии 10 (71,4%) пациентов.

Обсуждение

Пациенты с нейрохирургической патологией характеризуются относительно высоким риском развития ВТЭО, что связано не только с общими факторами риска (прием гормональных препаратов, высокий индекс массы тела, длительная операция, наличие пареза и т.д.), но и со специфическими, характерными для нейрохирургической патологии, факторами — высвобождением тканевого фактора во время интраоперационного повреждения паренхимы головного мозга [3], синтезом и выделением в системный кровоток протромботических факторов опухолями головного мозга [4—6]. В ряде работ отмечено, что пациенты с опухолями мозга (особенно с глиальными опухолями и менингиомами) более подвержены риску развития ВТЭО, чем при другой нейрохирургической патологии [7, 8].

По данным ряда авторов, частота ТЭЛА у больных нейрохирургического профиля варьирует и может достигать 4% с летальностью 9—50%. По данным нашего исследования, частота ТЭЛА составила 0,1% (14 пациентов на 14 776 прооперированных старше 18 лет) с летальностью 28,6%. В группе лиц с нейроонкологией мы получили сходные данные — 0,1% (10 пациентов на 8194 прооперированных) с летальностью 30%.

Медиана значений показателя D-димера составила 763,5 [631,5; 2206,0] нг/мл. С 2007 г. в НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко разработан алгоритм стратификации риска развития ВТЭО, в основе которого лежит анализ данных анамнеза и показателя D-димера до операции [9, 10]. По данным нашего исследования, увеличение D-димера до операции отмечалось у 8 пациентов с ТЭЛА, при этом ТВНК у них отсутствовали. Выявлена обратная корреляция слабой степени (p=0,08) между показателем D-димера и сутками развития ТЭЛА: у пациентов с ТЭЛА в первые 24 ч после краниотомии наблюдались сравнительно высокие исходные значения D-димера, но при этом у них отсутствовали ТВНК до операции, а у больных с выявленными тромбозами ТЭЛА произошла в одном случае на 4-е сутки после операции, в другом — на 9-е сутки.

Показатель D-димера может условно увеличиваться после 50 лет по возрастной формуле: возраст (в годах)·10 (например, 600 нг/мл у 60-летнего пациента) [11, 12]. У данных больных уровень D-димера превышал возрастную норму. В настоящее время D-димер повсеместно считается «золотым стандартом» среди клоттинговых тестов, отражающих активацию коагуляции и фибринолиза [12, 13]. Повышение значений D-димера может говорить о протромботическом состоянии пациента [14] и высоком риске развития ВТЭО [15].

В среднем возникновение ТЭЛА отмечалось на 5,14±3,68 сутки после операции. Однако у 4 пациентов ТЭЛА развилась в первые 24 ч с момента операции. В таких случаях задача проведения эффективной антикоагулянтной терапии особенно сложна. Согласно внутреннему протоколу НМИЦ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко и международным рекомендациям, антикоагулянтные препараты в профилактических дозировках могут безопасно применяться спустя 48—72 ч после краниотомии. Более раннее назначение антикоагулянтов связано с высоким риском формирования гематомы в зоне операции, что может существенно ухудшить неврологический статус пациента и повысить риск летального исхода. Было использовано несколько вариантов тактики антикоагулянтной терапии. У части больных с развитием ТЭЛА в 1-е сутки с момента операции была безопасно реализована антикоагулянтная терапия как препаратами нефракционированного гепарина (НФГ) (с применением болюса у пациентки с массивной ТЭЛА, без него у больной со стабильной гемодинамикой), так и низкомолекулярными гепаринами (НМГ) (также на фоне стабильной гемодинамики). При этом у пациента с развитием массивной ТЭЛА спустя несколько часов после выполнения краниотомии на фоне проводимой антикоагулянтной терапии выявлено формирование гематомы в зоне операции с формированием дислокации мозга и летальным исходом.

На сегодняшний день рекомендации относительно лечения ТЭЛА в периоперационном периоде после нейрохирургического вмешательства отсутствуют, а статьи, посвященные данной проблеме, носят единичный характер и направлены на описание клинических случаев. Так, D. Dubinski и соавт. описывают применение локального фибринолиза у пациента после удаления глиобластомы с развитием массивной ТЭЛА на следующие сутки после краниотомии: во время СЛР было выполнено введение 10 000 Ед НФГ, далее под рентгенологическим контролем установлен катетер в легочную артерию и начат лизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена в дозе 6 мг/ч в течение 8 ч (до момента клинического улучшения в виде стабилизации гемодинамики и улучшения оксигенации). При контрольной компьютерной томографии головы отмечено формирование эпидуральной гематомы в зоне оперативного вмешательства, которая была удалена через 3 сут, после чего пациент выписан без неврологического дефицита [16].

Согласно международным рекомендациям, пациентам с ТЭЛА, сопровождающейся кардиогенным шоком и высоким риском летального исхода, показано проведение системного тромболизиса. Однако абсолютным противопоказанием считается не только выполнение хирургического вмешательства в течение предшествующих 3 нед, но и наличие интракраниальных новообразований. У таких пациентов одним из вариантов лечения ТЭЛА является выполнение эндоваскулярного вмешательства с локальным фибринолизом, тромбодеструкцией или тромбоэкстракцией [12]. Локальный фибринолиз в легочной артерии обеспечивает высокую локальную концентрацию фибринолитика на большой поверхности сгустка. В целом используемая доза намного ниже, чем при системном введении, поэтому системный фибринолитический эффект также значительно меньше. Методика тромбодеструкции заключается в эндоваскулярной фрагментации тромба и его миграции в дистальную систему легочных сосудов, что снижает общее легочное сосудистое сопротивление и постнагрузку. Кроме того, увеличение контактной поверхности фрагментов тромба может повысить эффективность антикоагулянтной терапии [17]. Тромбодеструкцию часто сочетают с тромбоэкстракцией для уменьшения риска дистальных эмболизаций фрагментированными тромбами, что может ухудшить клиническое состояние пациента или привести к хронической легочной гипертензии [18]. Тромбоэкстракция также выполняется путем размещения катетера в легочных артериях; одним из основных ограничений является малый диаметр катетера по сравнению с размером и объемом сгустков у пациентов с проксимальной ТЭЛА [17]. Эндоваскулярные методики терапии ТЭЛА имеют большой потенциал в лечении, поскольку обеспечивают быстрый регресс нарушений системной гемодинамики при низкой частоте кровотечений [17]. Возможно, данный вариант наиболее предпочтителен у пациентов с недавним нейрохирургическим вмешательством, однако исследования, посвященные этому варианту лечения, отсутствуют.

У 2 пациентов с массивной ТЭЛА и высоким риском летального исхода применялась тромбоэкстракция (на 5-е сутки после краниотомии в остром периоде субарахноидального кровоизлияния) и тромбодеструкция (на 9-е сутки после краниотомии), что существенно улучшило гемодинамический профиль и оксигенацию больного.

Тромболизис применялся у 1 пациента на 12-е сутки после резекции опухоли хиазмально-селлярной области. После начала антикоагулянтной терапии НФГ отмечалось нарастание признаков дыхательной недостаточности и появление гипотензии, требующей вазопрессорной поддержки, в связи с чем было выполнено эндоваскулярное вмешательство — локальный (15 мг алтеплазы) и системный (85 мг алтеплазы в течение 2 ч) фибринолиз. Несмотря на появление выраженных клинических и лабораторных признаков гипокоагуляции, по данным КТ головного мозга отсутствовало появление геморрагических очагов. Через 2 нед после ТЭЛА на фоне стабилизации состояния пациент был переведен в ясном сознании в стационар по месту жительства для дальнейшей реабилитации.

Также одним из вариантов лечения массивной ТЭЛА является открытая хирургическая тромбоэкстракция, однако ее выполнение возможно только в специализированном стационаре [12, 19]. По данным международных рекомендаций, у пациентов с ТЭЛА со стабильной гемодинамикой достаточно проведения эффективной антикоагулянтной терапии [12, 19]. Касаясь выбора препарата, нужно отметить, что каждый из них обладает своими преимуществами и недостатками. Основными достоинствами НМГ являются меньшая частота развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении и относительно предсказуемый дозозависимый эффект. Мониторинг и подбор дозировки возможны по анализу ингибирования фактора Ха, наиболее точны у эноксапарина натрия, поскольку по сравнению с другими НМГ он в большей степени ингибирует фактор Ха, чем тромбин. К недостаткам НМГ можно отнести отсутствие антидота, способного полностью инактивировать препарат, что крайне актуально у пациентов с недавним нейрохирургическим вмешательством; наличие «пикового» антикоагулянтного эффекта, после которого наблюдается период снижения действия; а также изменения фармакокинетики у лиц с почечной недостаточностью. Также препаратом выбора является НФГ. К его основным преимуществам относятся полное ингибирование протамином сульфата, быстрый эффект и более безопасное (по сравнению с НМГ) применение у пациентов с почечной недостаточностью. Среди недостатков НФГ называют необходимость постоянного мониторинга АЧТВ из-за непредсказуемого дозозависимого эффекта и высокий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

У 5 из 7 пациентов нашей группы со стабильной гемодинамикой на фоне ТЭЛА успешно применялись НМГ, у 2 больных начало терапии проводилось препаратами НФГ с дальнейшим переходом на НМГ. Неблагоприятный исход наблюдался в 1 клиническом случае. У больной 73 лет ТЭЛА развилась на 5-е сутки с момента резекции глиомы левой теменной области. Несмотря на выявленный по данным СКТ седловидный тромб основных, долевых, сегментарных и субсегментарных ветвей легочной артерии, гемодинамика оставалась стабильной. Учитывая признаки дыхательной недостаточности (тахипноэ, сатурация артериальной крови 89% без инсуффляции кислорода), возраст, наличие злокачественной опухоли, пациентка имела очень высокий риск 30-дневного летального исхода по шкале PESI. Начата непрерывная антикоагулянтная терапия НФГ с АЧТВ 50—123 с в течение 5 сут, в связи с относительно стабильным состоянием планировался переход на НМГ. В день перехода с НФГ на НМГ произошла остановка сердечной деятельности, которую, несмотря на проводимую интенсивную терапию и сердечно-легочную реанимацию, восстановить не удалось. В связи с отказом родственников вскрытие не проводилось, поэтому можно лишь предполагать, что летальный исход мог наступить в результате повторной ТЭЛА на фоне недостаточной антикоагуляции (в момент прекращения эффекта НФГ и недостаточного эффекта НМГ).

Большинство (79%) исследованных пациентов характеризовались очень высоким риском 30-дневного летального исхода по шкале PESI. При этом на фоне проводимой терапии благоприятный исход наблюдался у 10 пациентов, они были выписаны без ухудшения неврологического статуса в стабильном клиническом состоянии. Летальный исход у 2 пациентов наступил в результате прогрессии основного заболевания, после разрешения клинических признаков ТЭЛА. Еще у 1 больной летальный исход стал следствием прогрессии ТЭЛА на фоне недостаточной антикоагуляции, а также у 1 пациента — ввиду формирования гематомы в области оперативного вмешательства на фоне антикоагулянтной терапии ТЭЛА.

По результатам статистического анализа мы не выявили значимого влияния тяжести пациентов по шкале Caprini, их возраста, пола, диагноза и длительности операции на срок развития и массивность ТЭЛА. Таким образом, не представляется возможным однозначно определить группу риска формирования ранней (первые 48 ч) послеоперационной ТЭЛА, что в очередной раз подчеркивает необходимость создания протокола терапии ТЭЛА у данной категории пациентов, основанного на большом количестве клинических наблюдений и включающего не только антикоагулянтную терапию, но и эндоваскулярные методы лечения.

Заключение

Несмотря на относительно невысокую (0,1%) частоту, ТЭЛА у нейрохирургических пациентов представляет собой серьезную проблему, в том числе из-за риска формирования интракраниальной гематомы на фоне эффективной антикоагулянтной терапии. Существующие на данный момент рекомендации по лечению ТЭЛА ориентированы на пациентов без предшествующей нейрохирургической операции. По нашему мнению, эндоваскулярные вмешательства с выполнением тромбоэкстракции, тромбодеструкции или локального фибринолиза являются наиболее безопасными в терапии ТЭЛА у пациентов с недавним нейрохирургическим вмешательством. При выборе тактики антикоагулянтной терапии необходим индивидуальный подход с учетом клинической картины, лабораторных данных, а также преимуществ и недостатков конкретного антикоагулянтного препарата. С целью разработки рекомендаций по ведению и лечению нейрохирургических пациентов с ТЭЛА необходим дальнейший анализ большего количества клинических случаев.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Лубнин А.Ю.

Сбор и обработка материала — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А.

Статистический анализ данных — Данилов Г.В., Струнина Ю.В.

Написание текста — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А.

Редактирование — Баранич А.И., Сычев А.А., Савин И.А., Лубнин А.Ю.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.