Список сокращений
ВЭ — височная эпилепсия
ФРЭ — фармакорезистентная эпилепсия
ФКД — фокальная кортикальная дисплазия
Введение
Достижения высокотехнологичных методов исследования и технический прогресс последних лет позволили улучшить возможности нейровизуализации и выяснить некоторые механизмы развития патологических состояний [1]. Магнитно-резонансная (МР) морфометрия головного мозга применяется в исследовании различных заболеваний центральной нервной системы: болезни Альцгеймера, семантической деменции и др. [2].
Использование МР-морфометрии при эпилепсии открывает дополнительные возможности диагностики и изучения патогенеза заболевания. Около 30% больных эпилепсией имеют фармакорезистентную эпилепсию (ФРЭ). Эти пациенты являются кандидатами на нейрохирургическое лечение. Нейровизуализация эпилепсии важна для выявления зоны эпилептогенного поражения, прогнозирования и предотвращения дефицита после операции и исследования механизмов эпилептогенеза [3]. Пациенты с поражениями, обнаруженными с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ), имеют более благоприятные исходы после операции [4].
Цель исследования — изучить диагностические возможности МР-морфометрии головного мозга в нейрохирургической эпилептологии по данным аналитического обзора литературы за последние 5 лет.
Материал и методы
Дизайн исследования
Исследование проведено в РНХИ им. проф. А.Л. Поленова по плану ГЗ №056-00119-22-00 «Стратификация рисков, выбор оптимальной стратегии хирургического лечения и прогнозирование исходов у пациентов с фармакорезистентной структурной эпилепсией». В междисциплинарную научную аналитическую группу вошли научные сотрудники, врачи профильных специальностей.
Предметом исследования являлись научные работы, посвященные применению морфометрии головного мозга при эпилепсии. Проведен поиск литературы в международных и отечественных базах данных (eLIBRARY, PubMed, Scopus, Web of Science) за 5 лет по ключевым словам «эпилепсия», «морфометрия». В первичный анализ включено 150 публикаций; тезисы и экспериментальные работы на животных исключены из дальнейшего анализа. В окончательный анализ вошло 36 статей, отобранных по принципу оригинальности и широты области исследования по двум темам: технические возможности морфометрии и ее клиническое применение в эпилептологии.
Исследование было одобрено ЛЭК ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова» Минздрава России (18 апреля 2022 г., №2304-22).
Результаты
Количество публикаций по МР-морфометрии при эпилепсии за последние 5 лет увеличилось по сравнению с предыдущим аналогичным периодом.
Методы МР-морфометрии
Первоначально метод разработан Эшбернером и Фристоном (2000 г.) [2]. В настоящее время существует 4 основных этапа анализа воксельной морфометрии на МРТ-изображениях. Первые 3 этапа — пространственная нормализация, сегментация тканей и пространственное сглаживание — подготавливают каждое МР-изображение для 4-го этапа — статистического анализа. Для группового сравнения и линейного регрессионного анализа учитываются объем коры, толщина коры, индекс локальной извилистости и объем различных подкорковых структур [5].
Программный пакет FreeSurfer, разработанный в Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, включает модули объемной сегментации видимых структур головного мозга, субполей гиппокампа, картирование толщины коры и построения поверхностных моделей коры головного мозга [6].
Набор инструментов для вычислительной анатомии CAT12 для SPM12 включает модули морфометрии на основе вокселей, морфометрии на базе деформации, поверхностной морфометрии на основе регионов или меток, которые показывают более точные и специфичные результаты в анализе структурных изменений при различной патологии, в том числе при височной эпилепсии (ВЭ) [7]. Он может эффективно заменить FreeSurfer для получения кортикальной поверхности с помощью любой МРТ T1-взвешенного изображения (ВИ) [8].
Программная библиотека FSL — набор инструментов для анализа функциональных, структурных и диффузионных МРТ-данных. Модуль FSL-VBM для изучения морфометрических данных на первом этапе отделяет воксели головного мозга от прочих тканей, сегментирует серое вещество и регистрирует его в стандартном пространстве MNI152 [9].
Метод моторных векторов, основанный на машинном обучении, разработан для удаления ложноположительных кластеров воксельной морфометрии [10].
Возможности MP2RAGE мультиспектральной воксельной морфометрии при фокальной эпилепсии показали, что метод может улучшить сегментацию ткани головного мозга и повысить обнаружение повреждений при эпилепсии [11].
Активно развивается не только сама методология МР-морфометрии, но и специфичность применения метода при различной структурной патологии при эпилепсии. Для улучшения определения структурных изменений при эпилепсии используется специализированный протокол, который включает 3D-FLAIR в сагиттальной плоскости, а также измерение протонной плотности и изображения с высоким разрешением T2-ВИ в поперечной плоскости при подозрении на кортикальную дисплазию, которая не всегда выявляется при обычных протоколах обработки МРТ [12].
Важными являются исследования при МР-негативной эпилепсии. Мультиспектральная морфометрия на основе вокселей, особенно при T1-ВИ+FLAIR, может давать более точные результаты по сравнению с одноканальными T1-ВИ у пациентов с фокальной эпилепсией с отрицательными результатами при традиционной МРТ [13].
Последовательности структурной визуализации с высоким разрешением и высокой контрастностью, такие как градиентное эхо (T2*) или SWI, могут улучшить визуализацию пороков развития коры головного мозга, связанных с ангиоархитектоникой. Обнаружение сосудистых изменений на SWI позволяет провести своевременное хирургическое лечение эпилепсии у этих пациентов с отличным исходом [14].
Морфометрический анализ на базе вокселей показывает уменьшение объема гиппокампа, в то время как метод морфологического измерения, основанный на форме поверхности, может описать локальные морфологические изменения при атрофии гиппокампа [15].
Целевой группой по нейровизуализации ILAE (International League Against Epilepsy) определен набор последовательностей, в основе которых лежат 3D-данные и гармонизированный протокол нейровизуализации структурных изменений HARNESS-MRI. Протокол включает изотропные миллиметровые 3D-изображения, взвешенные по T1, и 3D-FLAIR, 2D‐субмиллиметровые изображения T2 с высоким разрешением. Использование данного протокола улучшает возможности структурной МРТ у пациентов с эпилепсией [16].
Отмечается рост выявляемости патологии с увеличением индукции магнитного поля МР-томографа [17, 18].
В последние годы все больше внимания уделяется исследованиям, имеющим фундаментальное значение. Установлено, что умственная способность проецировать себя в будущее положительно коррелировала с объемом серого вещества островка и миндалины и отрицательно — с объемами серого вещества медиальной лобной извилины [19].
Современные инструменты для морфометрии мозга часто сопряжены с высокой вычислительной нагрузкой, что затрудняет их использование в клинической практике. Подход, основанный на машинном обучении для прогнозирования объемов анатомически очерченных подкорковых областей в зоне интереса, средней толщины и кривизны кортикальных участков, увеличивает доступность результатов при сохранении клинически значимой точности [20].
Таким образом, методы МР-морфометрии активно развиваются не только в техническом, но и научно-практическом аспекте.
Клиническое применение МР-морфометрии
В обзоре литературы по результатам применения морфометрии до 2008 г. авторы высказывали сомнения о клинической пользе метода при ВЭ, учитывая отсутствие надежности для индивидуальных сравнений. Предполагалось использование метода в решении научных задач [2]. Развитие МР-морфометрии и последующие исследования изменили ситуацию и расширили сферу применения метода в эпилептологии за счет увеличения его чувствительности и специфичности.
Использование данных морфометрии показало чувствительность 63,6%, специфичность в латерализации эпилептогенного очага 100% [1].
Применение морфометрического анализа у пациентов с МР-негативной ФРЭ увеличивает процент выявления структурных эпилептогенных поражений на 18,6%, что улучшает прогноз контроля приступов после операции, несмотря на низкую чувствительность метода. С позиции управления здравоохранением морфометрические данные могут сэкономить средства и время клинического обследования пациентов с ФРЭ [4].
Большое внимание уделяется исследованиям при ВЭ, как наиболее частой форме фокальной эпилепсии, в плане не только дополнительного метода диагностики, но и исследования патогенеза сопутствующих когнитивных и эмоциональных нарушений. Выявлена значимая отрицательная корреляция при правосторонней локализации очага между объемом правого гиппокампа и результатами теста комплексной фигуры Рея [20].
Важные данные получены при изучении связей височной доли с подкорковыми и другими областями головного мозга при ВЭ. При ВЭ снижена связанность между базальными субрегионами переднего мозга и мозжечком, полосатым телом, лобной долей и затылочными долями. Эти данные расширяют современное понимание патофизиологии нарушения внимания при ВЭ и подразумевают, что состояние лимбических структур может быть существенным для разработки и классификации биомаркеров ВЭ [21].
ВЭ, как правило, ассоциируется с прогрессирующей атрофией мозга вследствие потери нейрональных клеток. Выявлено, что основной эффект заболевания связан со значительным снижением объема гиппокампа ипсилатерально к зоне начала приступа. У пациентов без склероза гиппокампа выявлено билатеральное увеличение объема гиппокампа на ранних стадиях заболевания. Ранний возраст начала и более длительная продолжительность заболевания коррелировали с уменьшением объема ипсилатерального гиппокампа. Атрофия гиппокампа, вызванная приступами, связана со специфическими паттернами атрофии медиальных отделов височной доли [22].
Непараметрическая морфометрия на основе вокселей чувствительна и специфична для атрофии гиппокампа у пациентов с мезиальной ВЭ и может быть полезна в клинической практике [23]. Чувствительность для выявления атрофии при склерозе гиппокампа составила 0,92 (95% доверительный интервал 0,67—0,99) для правого гиппокампа и 0,60 (0,31—0,83) для левого, а специфичность для изменения объема — 0,98 (0,93—0,99) [23]. Ипсилатерально очагу была снижена толщина кортикального слоя височной доли как у пациентов, так и у их родственников, не имеющих симптомов эпилепсии [24].
Применение машинного обучения к данным МР-морфометрии позволяет значительно улучшить диагностику и выявление наличия фокальных кортикальных дисплазий (ФКД), преимущественно II типа, которая является наиболее частым структурным поражением головного мозга по данным резекционных вмешательств при лечении ФРЭ [25].
Частое выявление психических нарушений при эпилепсии обусловило актуальность исследований различных отделов мозга с применением МР-морфометрии. У пациентов с интериктальными хроническими личностными изменениями значительно снижены объемы серого вещества в левой постцентральной извилине и левой надкраевой извилине, по сравнению с пациентами только с эпилепсией [26].
У пациентов с психогенными неэпилептическими припадками, по сравнению с контрольной группой, не имевшей приступов, наблюдалась более тонкая верхняя височная извилина с обеих сторон, более толстая затылочная кора слева и большее количество белого вещества в левом полушарии мозжечка [27].
Возможности дифференциальной диагностики форм эпилепсии представляют особый интерес. Выявлено значимое уменьшение объемов в нижней части левого гиппокампа и медиальном и нижнем таламусе билатерально у пациентов с левосторонней ВЭ, в боковых частях правого гиппокампа у больных с правосторонней ВЭ, по сравнению с контролем (p<0,05). У лиц с лобной эпилепсией значимых различий и свидетельств наличия атрофических изменений не выявлено [28]. При этой форме наблюдалось значимое уменьшение серого вещества в скорлупе и правом хвостатом ядре с достоверной корреляцией с продолжительностью заболевания [29].
Отличий в общей площади поверхности коры головного мозга между пациентами с генетической генерализованной эпилепсией и здоровыми добровольцами обнаружено не было [30].
Структурные аномалии в таламусе присутствуют на начальном этапе развития генетической генерализованной эпилепсии у пациентов без противоэпилептической терапии, что предполагает наличие аномалий таламуса как неотъемлемой особенности генетической генерализованной эпилепсии [31].
Расширение применения воксельной морфометрии в качестве биомаркеров эпилептогенеза дало отрицательные результаты при морфометрии гиппокампов [32].
Вопросы гендерных различий головного мозга остаются в фокусе внимания исследователей. С помощью морфометрии исследованы гендерные особенности коры у мужчин и женщин с эпилепсией: у женщин изменения в основном наблюдались в височных областях, лобные области были более затронуты у мужчин [33].
Морфологические особенности у пациентов с ФРЭ важны при планировании глубокой стимуляции мозга. Атрофия передних ядер таламуса является часто встречающимся явлением при эпилепсии [34]. Глубокая стимуляция мамиллярно-таламического тракта может быть альтернативой стимуляции ядер таламуса [34].
Российские исследования по морфометрии пока немногочисленны. Применен автоматической алгоритм для МР-морфометрии с целью улучшения диагностики ФКД по z-показателю, где аномально яркие зоны на z-картах являются признаком наличия ФКД. Эти зоны совпали с зонами резекции [35].
Анализ результатов МР-морфометрии у пациентов с ВЭ с наличием аффективной симптоматики не выявил значимых различий в объемах гиппокампов [36].
Обсуждение
Таким образом, метод МР-морфометрии существенно улучшает возможности нейровизуализации. С увеличением чувствительности и специфичности метода расширяется сфера его применения, в том числе в эпилептологии [2]. Морфометрия позволяет не только проводить измерение объемов и толщины коры, площади поверхности, но и изучать изменение корковой извилистости, глубины борозд, а также фрактальные изменения. Разработка многокомпонентной воксельной морфометрии, которая не ограничивается анализом серого и белого вещества при T1-ВИ, а дополнена такими последовательностями, как T2-ВИ и FLAIR, дает дополнительную информацию об аномальных изменениях на границе серого и белого вещества или толщины коры [2].
Применение МР-морфометрии в нейрохирургической эпилептологии имеет не только диагностическую ценность, особенно значимую при МР-негативной эпилепсии, являясь дополнительным методом верификации эпилептогенной зоны, но и экономическое значение за счет возможного сокращения времени и объема предхирургической диагностики [4]. Повышение эффективности диагностики важно при планировании хирургического лечения при ФРЭ [37, 38]. Автоматизированные программы морфометрии упрощают применение метода. Российские исследования касаются наиболее актуальных тем — патологии гиппокампа, дополнительных методов диагностики ФКД [35, 36].
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Одинцова Г.В., Потемкина Е.Г., Саломатина Т.А.
Сбор и обработка материала — Потемкина Е.Г., Саломатина Т.А., Андреев Е.В., Абрамов К.Б., Банникова В.Д., Деньгина Н.О., Нездоровина В.Г., Забродская Ю.М.
Написание текста — Потемкина Е.Г., Саломатина Т.А., Андреев Е.В., Абрамов К.Б., Банникова В.Д., Деньгина Н.О., Нездоровина В.Г., Забродская Ю.М., Самочерных К.А., Одинцова Г.В.
Редактирование — Одинцова Г.В., Деньгина Н.О.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Комментарий
Представленная работа является аналитическим обзором современного состояния в области использования магнитно-резонансной (МР) морфометрии и ее перспективности для применения в клинической практике. Авторы частично сузили диапазон поиска источников литературы, обратившись к последнему 5-летнему периоду. Однако такое сужение может быть оправдано быстро меняющейся тенденцией в области вычислительной техники и появлением новых импульсных МРТ-последовательностей, которые существенно меняют отношение клиницистов к практическому использованию морфометрии в клинической практике. В данном обзоре ученые сфокусировали свое внимание на проблеме эпилепсии, хотя области применения МР-морфометрии значительно шире. Тем не менее это не снижает качества проведенного анализа. В работе авторы коротко остановились на основных математических методиках и алгоритмах, используемых в области воксельной морфометрии. Это правильное решение, так как более подробные описания данных методов привели бы к перегрузке статьи и помешали правильному восприятию той части обзора, которая посвящена клиническому применению. Более того, в настоящее время нет единого математического подхода к оценке и построению морфометрических карт, адаптированных для широкой клинической практики. В большинстве своем существуют лишь общие подходы к вычислению данных при МР-морфометрии, а каждый научный центр, исходя из собственных вычислительных возможностей, пытается улучшать математические алгоритмы и методы моделирования с привлечением новых программ текстурного анализа. В целом эта часть обзора достаточно адекватно отражает современное состояние проблемы, выделены отдельные минусы и плюсы клинического применения данной методики. Во второй части обзора авторы остановились на анализе клинического применения МР-морфометрии в области эпилепсии. Представлены как разноплановые данные о применении МР-морфометрии в области предхирургической подготовки пациентов с фармакорезистентной эпилепсией, так и результаты отдельных научных исследований в области изучения нейросетей и нейроконнектомики, дающие полноценное представление о проблематике и перспективах клинического и научно-фундаментального использования новейших достижений в сфере вычислительной математики и искусственного интеллекта на примере МР-воксельной морфометрии. Обзор написан хорошим языком, понятен и легко воспринимается. Интересен для широкого круга специалистов как медицинского, так и немедицинского профиля.
И.Н. Пронин (Москва)