Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Сорокина Н.Д.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Перцов С.С.

ФГБНУ «НИИ нормальной физиологии имени П.К. Анохина»;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Селицкий Г.В.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Жердева А.С.

ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Минздрава России

Противоэпилептические препараты в лечении мигрени и невропатической боли

Авторы:

Сорокина Н.Д., Перцов С.С., Селицкий Г.В., Жердева А.С.

Подробнее об авторах

Журнал: Российский журнал боли. 2021;19(3): 45‑52

Просмотров: 19552

Загрузок: 377


Как цитировать:

Сорокина Н.Д., Перцов С.С., Селицкий Г.В., Жердева А.С. Противоэпилептические препараты в лечении мигрени и невропатической боли. Российский журнал боли. 2021;19(3):45‑52.
Sorokina ND, Pertsov SS, Selitsky GV, Zherdeva AS. Antiepileptic drugs in the treatment of migraine and neuropathic pain. Russian Journal of Pain. 2021;19(3):45‑52. (In Russ.)
https://doi.org/10.17116/pain20211903145

Рекомендуем статьи по данной теме:
Ге­не­ти­чес­кие фак­то­ры рис­ка раз­ви­тия го­лов­ных бо­лей. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2023;(4):11-17
Хро­ни­за­ция го­лов­ной бо­ли: ана­лиз выз­ван­ных по­тен­ци­алов на сти­мул. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(1):18-26
Ле­карствен­но-ин­ду­ци­ро­ван­ная го­лов­ная боль: ха­рак­те­рис­ти­ка па­ци­ен­тов и ис­поль­зу­емых аналь­ге­ти­чес­ких пре­па­ра­тов до об­ра­ще­ния в спе­ци­али­зи­ро­ван­ный центр. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(2):16-21
Ко­мор­бид­ные расстройства и фак­то­ры рис­ка ней­ро­па­ти­чес­кой бо­ли при дис­таль­ной ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(2):41-48
Роль каль­ци­то­нин-ген-родствен­но­го пеп­ти­да в па­то­фи­зи­оло­гии миг­ре­ни. Рос­сий­ский жур­нал бо­ли. 2024;(2):56-67
Срав­ни­тель­ная оцен­ка мик­ро­би­оце­но­за слю­ны и ро­тог­лот­ки у па­ци­ен­тов с миг­ренью. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):55-62
Осо­бен­нос­ти те­че­ния бо­ле­во­го син­дро­ма у па­ци­ен­тов с шван­но­ма­то­за­ми. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(5):48-52
Ин­тен­сив­ность ней­ро­па­ти­чес­кой бо­ли и тя­жесть ин­сом­нии при ди­абе­ти­чес­кой по­ли­ней­ро­па­тии. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):87-92
На­ру­ше­ния сна у боль­ных с ле­карствен­но-ин­ду­ци­ро­ван­ной го­лов­ной болью. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(5-2):93-98
Осо­бен­нос­ти пер­вич­ных форм го­лов­ной бо­ли при рас­се­ян­ном скле­ро­зе. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(6):70-73

Новое поколение противоэпилептических препаратов (ПЭП) было введено в клиническую практику в начале 1990-х годов. Как класс препаратов они имеют ряд особенностей, которые отличают их от ранее известных ПЭП. В последние десятилетия были созданы новейшие ПЭП, которые уже имеют значительные отличия от предшествующих. К примеру, перампанел и ретигабин представляют собой вновь синтезированные молекулы, однако большинство других новейших ПЭП являются химической модификацией исходной молекулы ПЭП с улучшенными свойствами: бриварацетам (производное леветирацетама), эсликарбазепин (производное карбамазепина), вальноктамид и sec-бутил-пропилацетамид (производные вальпроата) и др. Общими особенностями новейших ПЭП являются: удлинение периода полувыведения, однократный прием, отсутствие индукции ферментативных систем печени, способность проникновения через гематоэнцефалический барьер, метаболизм без токсических производных, отсутствие тератогенного влияния, эффективность при рефрактерной эпилепсии, лучшая переносимость, удобство применения, а также применение при других, неэпилептических, заболеваниях [1].

В последние десятилетия фундаментальные научные исследования обнаружили сходство некоторых патофизиологических механизмов эпилепсии, невропатической боли и мигрени [2, 3]. Клиническая взаимосвязь между эпилепсией и мигренью по мере накопления данных становится все более очевидной: медиана распространенности эпилепсии у пациентов с мигренью составляет 5,9% — по сравнению примерно с 1,0% в общей популяции. Точно так же пациенты с эпилепсией имеют более высокий процент выявляемости мигрени. Исследование наследственного фактора в семьях с эпилепсией [4] показало, что у пациентов с эпилепсией частота мигрени в 2,4 раза выше, чем у членов семьи без эпилепсии.

Как невропатическая боль, так и мигренозная головная боль в настоящее время лечатся различными новыми ПЭП. Доказанная эффективность габапентина при постгерпетической невралгии (ПГН) и диабетической невропатии (ДН), а также дивальпроекса натрия в профилактике мигрени привела к расширению клинических исследований применения новых ПЭП для лечения этих заболеваний. В то время как фундаментальные и клинические исследования расширяют базу знаний о фундаментальных механизмах невропатической боли и мигрени, растущее признание сходства в патофизиологии эпилепсии, мигрени и различных хронических болевых расстройств еще больше усилило интерес к изучению использования новых ПЭП в лечении этих состояний [3, 5]. ПЭП используются для лечения различных неэпилептических расстройств центральной нервной системы (ЦНС) как в неврологии, так и в психиатрии [6]. Выделяют следующие механизмы действия в группе новых ПЭП, которые непосредственно связаны с патофизиологией невропатической боли и мигрени: блокада натриевых каналов; блокада кальциевых каналов; усиление ГАМКергической трансмиссии; ингибирование глутаматергической трансмиссии; освобождение от свободных радикалов; ингибирование образования оксида азота; усиление серотонинергической трансмиссии [7—10].

Исследования новых ПЭП в лечении и профилактике мигрени

Клинические исследования по применению пяти новых ПЭП (GBP, LTG, OXC, TPM и ZNS) изложены в работе [9] (здесь и далее расшифровку аббревиатур см. в примечании к рисунку), в них даны сравнения дозировок, переносимости и потенциала лекарственного взаимодействия этих препаратов. Показано, что TPM имеет хорошую переносимость и надежные доказательства эффективности, поэтому является первым выбором среди ПЭП для профилактики мигрени. Новая группа препаратов топирамата с пролонгированным действием направлена на уменьшение побочных эффектов, связанных с немедленным высвобождением препарата и его пиковыми концентрациями в крови.

Сравнительная эффективность и переносимость отдельных ПЭП, используемых для профилактики мигрени: (1) TPM, (2) DS, (3) ZNS, (4) LEV, (5) GBP (цит. по [11]).

Здесь и далее обозначения: CBZ — карбамазепин, ESL-a — эсликарбазепина ацетат, OXC — окскарбазепин, GBP — габапентин, LCM — лакосамид, LEV — леветирацетам, LTG — ламотриджин, PGB — прегабалин, PMP — перампанел, RTG — ретигабин, STP — стирипентол, TGB — тиагабин, TPM — топирамат, VGB — вигабатрин, VPA — вальпроат натрия, Divalproex Sodium (DS) — дивальпроекс натрия, ZNS — зонисамид.

В работе [11] изложены механизмы действия, эффективность и переносимость TPM и дивальпроекса натрия/вальпроата натрия — наиболее широко используемых ПЭП для профилактики мигрени. Обсуждаются также новые данные об эффективности ZNS и LEV для профилактики мигрени (рисунок). Приводятся данные по исследованию GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG — ПЭП, в отношении которых нет достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени. Обсуждается также потенциальная роль нового препарата TPM с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований [12] приведено сравнение GBP, PGB, TPM и VPA, которые считаются общепринятыми в лечении мигрени, с ацетазоламидом, карисбаматом, клоназепамом, LTG, OXC и VGB. Имеющиеся данные не позволяют сделать надежных выводов об эффективности ПЭП, отличных от GBP, PGB, TPM и VPA, в профилактике эпизодической мигрени у взрослых. Ацетазоламид, карисбамат, клоназепам, LTG, OXC и VGB не более эффективны в снижении частоты головной боли, чем плацебо. При этом множество исследований подтвердили бóльшую эффективность CBZ и LEV по сравнению с плацебо в снижении частоты мигренозной головной боли, и не было никакой существенной разницы в доле респондентов между ZNS и сравниваемыми препаратами.

В работе [13] сделан акцент на имеющихся знаниях о механизмах мигрени. Учитывая способность габапентиноидов блокировать распространяющуюся корковую депрессию, предотвращать центральную сенситизацию и нейрогенное воспаление [13], обосновывается эффективность этих ПЭП в профилактической терапии мигрени. Авторы работы [14] рассматривают эффективность TPM, VPA, GBP, LEV, LTG, клоназепама, PGB и ZNS в лечении мигрени. В работе указано, что применение ПЭП при мигрени базируется на том, что эти препараты снижают болевую чувствительность рецепторов сосудистой стенки, подавляют проведение болевых импульсов, усиливают действие антиноцицептивных систем; ПЭП с комплексным механизмом действия наиболее эффективны в профилактике и лечении мигрени [14].

Ламотриджин (LTG). Хотя LTG не рекомендуется для профилактики мигрени в целом, но в литературных источниках сообщается, что он может быть эффективен именно для лечения мигрени с аурой [15]. Механизм действия — усиление инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия, блокада высвобождения глутамата и аспартата. В обзоре проанализированы все оригинальные исследования, связанные с применением LTG при мигрени с аурой или без нее. Установлено, что во многих предыдущих исследованиях LTG, в которых сделан вывод о его невысокой эффективности, размер выборки был небольшим. Тем не менее накопленные данные свидетельствуют о том, что этот препарат может снижать как частоту, так и тяжесть симптомов ауры при различных состояниях и хорошо переносится [15].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований в одном перекрестном исследовании LTG в дозе 50 мг значительно превосходил плацебо в снижении частоты головной боли за 28-дневный период лечения, тем не менее в другом исследовании в дозе до 200 мг он не превосходил плацебо [16]. Однако в другом исследовании использование низкой дозы LTG (50 мг) по сравнению с низкой дозой TPM (50 мг) не выявило достоверной разницы между их действием в частоте головной боли. В недавнем обзоре [17] авторы обсуждали перспективы применения ZNS и LEV в профилактике мигрени и привели данные об отсутствии достаточных доказательств для использования в профилактике мигрени GBP, PGB, CBZ, OXC и LTG. Тем не менее ПЭП с несколькими молекулярными мишенями, а не с одной высокоселективной мишенью могут быть эффективны при многофакторных расстройствах, таких как мигрень [17], но по этой же причине LTG может вызывать ряд побочных эффектов, в первую очередь кожные высыпания [16].

Следует отметить, что в РФ в качестве монотерапии эпилепсии из ПЭП третьего поколения разрешены только эсликарбазепин, лакосамид, в качестве добавочной терапии — ZNS, перампанел и бриварацетам [18], при этом отмечается факт крайне низкого числа назначений LTG (5%) беременным. В профилактике мигрени исследования ПЭП третьего поколения в отечественной литературе также пока не имеют широкого обсуждения.

Окскарбазепин (OXC). Механизм: усиление быстрой инактивации вольтаж-зависимых каналов натрия с модифицированными свойствами новых ПЭП [1, 9, 10]. В исследовании [19] в течение 6-недельного периода лечения OXC не было выявлено разницы между препаратом и плацебо в снижении числа приступов мигрени. Побочные эффекты зарегистрированы у 80% пациентов, получавших OXC, и у 65% пациентов, получавших плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкими или умеренными по степени тяжести. Наиболее частыми нежелательными явлениями были усталость (20,0%), головокружение (17,6%) и тошнота (16,5%); более чем у 15% пациентов, получавших плацебо, нежелательных явлений не наблюдалось.

Топирамат (TPM). Блокирует множество каналов, такие как вольтаж-зависимые натриевые каналы и вольтаж-зависимые кальциевые каналы L-типа [7, 8, 20]. Было также показано, что TPM ингибирует глутамат-опосредованную возбуждающую нейромедиацию и облегчает ГАМК-А-опосредованное ингибирование. TPM также ингибирует активность карбоангидразы [21]. Кроме того, было показано, что TPM может снижать секрецию кальцитонин-ген-родственного пептида (CGRP) из нейронов тройничного нерва [22]. В настоящее время неясно, какой из перечисленных механизмов является ключевым для эффекта TPM в профилактике мигрени. Интересно, что уровни CGRP в плазме крови не изменяются при лечении TPM в низких дозах (50 мг в день), как было показано в небольшом исследовании мигрени, это дает некоторые предварительные доказательства того, что эффект TPM может быть независимым от пути CGRP у человека [23]. TPM — препарат, обладающий мультимодальным молекулярным воздействием, и это, вероятно, является причиной того, что он более эффективен, чем другие ПЭП [17]. Однако, по данным многих исследований, TPM является «грязным препаратом» — в связи с множественными эффектами и может иметь дозозависимые когнитивные побочные эффекты, включая усталость, сонливость, изменение настроения, головокружение, проблемы с поиском слов, замедленное мышление, а также трудности с концентрацией внимания и памятью [17, 24, 25]. Ингибирующее действие TPM на карбоангидразу может способствовать возникновению парестезий, которые могут быть купированы добавлением калия [17].

Интересно, что нейрокогнитивные симптомы и парестезии вследствие приема TPM более выражены у пациентов с мигренью, чем у пациентов с эпилепсией, это указывает на особенности его применения при мигрени [26]. Препарат обладает тератогенным действием, поэтому пациентки детородного возраста должны быть предупреждены об этом [17].

Эффективность TPM в профилактическом лечении мигрени подтверждена мультицентровыми рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями [27, 28]. Метаанализ показывает, что TPM в дозе 100 мг/сут эффективен в снижении частоты головной боли и достаточно хорошо переносится взрослыми пациентами с эпизодической мигренью. Это дает весомые доказательства в поддержку его использования в рутинном клиническом ведении. Необходимы дополнительные исследования, специально разработанные для сравнения эффективности и безопасности TPM и других препаратов с доказанной эффективностью в профилактике мигрени.

Зонисамид (ZNS). Имеет несколько механизмов действия: это блокада кальциевых каналов Т-типа, блокада натриевых каналов, модулирующих ГАМКергическую и глутаматергическую нейромедиацию, слабое угнетение активности карбоангидразы, блокада свободных радикалов, усиление серотонинергической передачи, ингибирование образования оксида азота. Недавно в модельном исследовании на животных была изучена роль серотонинергических нисходящих ингибиторных болевых путей в антигипералгезирующей эффективности ZNS — в индуцированной стрептозотоцином модели на крысах диабетической невропатии [29]. ZNS также уникально снижает активность низковольтных стробированных кальциевых рецепторов Т-типа, которые находятся в тройничном ганглии и тройничном каудальном ядре и играют определенную роль в опосредовании высвобождения кальцитонин-ген родственного пептида [11]. ZNS широко применяется в Японии, США и Европе; в РФ он утвержден как препарат для дополнительной терапии эпилепсии [1, 3].

В работе [11] показано, что применение ZNS приводит к увеличению числа дней без головной боли и снижению тяжести мигрени по сравнению с плацебо, однако эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов. В 3-месячном двойном слепом рандомизированном клиническом контролируемом исследовании 80 пациентов проведено сравнение эффективности ZNS (титруемого от 50 до 200 мг/сут) и TPM (титруемого от 25 до 100 мг/сут). Это исследование показало равное улучшение частоты мигрени и отсутствие значимых различий между двумя группами. Эти результаты свидетельствуют о том, что ZNS может быть столь же эффективен в профилактике мигрени, как и TPM. Клинически ZNS может рассматриваться как альтернативный препарат для тех, кто не переносит или плохо переносит TPM [11, 30].

Габапентин (GBP), прегабалин (PGB). Блокируют высокопороговые кальциевые каналы [9, 10, 31]. Несмотря на доказательства имеющихся молекулярных механизмов для потенциального использования GBP в профилактике мигрени, клинические данные свидетельствуют о том, что GBP неэффективен в профилактике мигрени: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование не показало статистически значимой разницы между GBP и плацебо [31].

В исследовании [31] увеличение дозы GBP (2000 мг/сут по сравнению с 1200 мг/сут) не приводило к каким-либо статистически значимым различиям. Доказательств эффективности GBP с пролонгированным высвобождением в профилактике мигрени недостаточно, и такая терапия не показана в качестве первичной терапии. Исследования нового препарата GBP с пролонгированным высвобождением смогут дать ответ на вопрос о роли GBP в лечении мигренозной головной боли [32, 33]. GBP, как правило, хорошо переносится. Его основные побочные эффекты включают головокружение, усталость, тошноту и сонливость, которые возникают главным образом в период титрования дозы [34]. Необходимы также дополнительные исследования для оценки эффективности прегабалина (лирика), структурно аналогичного GBP, габапентиноида с линейной фармакокинетикой. Рандомизированное двойное слепое исследование 2018 г., сравнивающее эффективность PGB и VPA для профилактики мигрени, показало, что оба препарата одинаково эффективны в профилактике мигрени после первого месяца лечения [35]. Это исследование предполагает возможность использования PGB в профилактике мигрени; хотя для подтверждения эффективности препарата должны быть проведены более масштабные, плацебо-контролируемые исследования. Авторы публикации [36] рекомендуют утвержденные препараты для профилактики мигрени в РФ: это топирамат и вальпроевая кислота/вальпроат натрия (уровень А), а также габапентин (уровень С). При этом нежелательно назначать вальпроат натрия женщинам детородного возраста из-за риска его тератогенного действия.

Леветирацетам (LEV) (модификация — бриварацетам). Обладает уникальным механизмом действия по сравнению с другими ПЭП. Мишень действия LEV — гипервозбудимые нейроны, активно высвобождающие нейромедиаторы. LEV связывается с синаптическим везикулярным белком, в частности с гликопротеином синаптических везикул SV2A в сером веществе головного и спинного мозга. LEV также блокирует высоковольтные кальциевые каналы N-типа, что приводит к сокращению амплитуды и длительности пароксизмальных деполяризационных сдвигов, вызванных ионами кальция и характерных для эпилептогенных нейронов [40]. Несколько небольших исследований показали, что леветирацетам (кеппра) может быть безопасен и эффективен для профилактики мигрени [41].

Существуют противоречивые данные относительно применения LEV для профилактики мигрени [12, 41, 42]. Проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 2013 г. с участием 52 пациентов показало, что LEV в дозе 1000 мг в день приводит к значительно более низкой частоте головной боли по сравнению с плацебо [41]. Однако это исследование имеет недостаток в виде большого количества исключенных из исследования лиц из-за преобладания количества пациентов в группе лечения по сравнению с группой плацебо [41]. Согласно данным [43], LEV снижал частоту головной боли, однако был недостаточно эффективен при хронической мигрени по сравнению с VPA, несмотря на некоторый положительный эффект. В 2008 г. двойное слепое плацебо-контролируемое параллельное групповое исследование 69 пациентов, принимавших LEV в дозе 1000 мг/сут, TPM в дозе 100 мг/сут или плацебо, показало, что пациенты почти в 13 раз чаще отмечали снижение частоты мигренозной головной боли больше чем на 50% при применении LEV по сравнению с плацебо [10, 44]. Имелась небольшая, но существенная разница в пользу эффективности TPM [12, 44]. В другом исследовании (с меньшими дозами препарата) наблюдали более чем 50%-е снижение частоты мигренозной головной боли в группе LEV по сравнению с группой плацебо, статистической разницы в улучшении между LEV и VPA не было [45].

LEV очень хорошо переносится. Общие побочные эффекты включают головокружение, сонливость и изменение настроения, в том числе раздражительность, враждебность и гиперактивность [12, 38, 45]. Двухлетнее проспективное исследование пациентов, использующих LEV и TPM для профилактики приступов мигрени, показало, что LEV обладает высокой долгосрочной переносимостью с более легкими побочными эффектами, чем TPM [46].

Публикации авторов 2020—2021 гг. [47, 48] подтверждают, что пероральный прием LEV является перспективным терапевтическим вариантом профилактики мигрени. В дополнение к благоприятному эффекту снижения частоты и тяжести мигренозной головной боли LEV обычно хорошо переносится, с минимальными побочными эффектами. Вальпроат натрия и топирамат обычно не рекомендуются во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия, в этом случае может быть рекомендован LEV.

Исследование применения ПЭП для лечения невропатической боли

По данным литературы, невропатическую боль выявляют у 7—10% населения мира и у 18% всех неврологических пациентов на амбулаторном приеме [49, 50]. Невропатическая боль имеет неблагоприятные последствия для качества жизни пациентов, самочувствия и работоспособности. При этом она может быть устойчивой к текущей терапии, поэтому существует необходимость в разработке новых препаратов для лечения невропатической боли. Наиболее общей патофизиологической причиной невропатической боли считают нарушения механизмов генерации и проведения ноцицептивных импульсов в нервных волокнах и процессов контроля возбудимости ноцицептивных нейронов в структурах спинного и головного мозга. Невропатическая боль, по определению авторов [51, 52] вызвана поражением или заболеванием соматосенсорной системы, включая периферические волокна (волокна Аβ, Аδ и С) и центральные нейроны.

Влияние ПЭП на невропатическую боль исследуют при диабетической боли, постгерпетической невралгии, невропатической боли, боли, вызванной онкологическим заболеванием и спинальной травмой, боли, возникшей в результате их лечения, фантомной боли, радикулопатии, синдроме запястного канала, ВИЧ-ассоциированной невропатии и т.д. [51, 52]. Хотя механизмы действия ПЭП при невропатической боли до конца не изучены, предполагается, что они связаны с подавлением эпилептиформной активности в болевых путях ЦНС. Эта гипотеза, однако, не объясняет того, что одни ПЭП оказывают антиноцицептивное действие, а другие нет [52]. Изменение экспрессии натриевых каналов позволяет предположить, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть сходен с механизмом, лежащим в основе невропатической боли. GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу проведения боли. Одним из объяснений того, как GBP и PGB облегчают невропатическую боль, является то, что они избирательно связываются с Ca2+-канальной субъединицей α2δ в мышечной ткани и мозге [53, 54].

До сих пор первой линией выбора ПЭП при невропатической боли являются CBZ, GBP и PGB [55, 56]. В работе [57] проанализировано влияние нескольких ПЭП в лечении невропатической боли у пожилых и показано, что OXC, TPM, ZNS и LEV могут быть использованы при лечении широкого спектра невропатических болевых синдромов. Из этих четырех препаратов леветирацетам, по-видимому, наиболее прост в применении и лучше всего переносится, а также не обладает токсичностью, наблюдаемой при применении OXC, TPM и ZNS. Роль этих препаратов требует дальнейших исследований. Авторы считают, что эти четыре ПЭП следует использовать для лечения невропатической боли у пожилых людей только в тех случаях, когда CBZ, GBP или LTG не могут быть использованы.

В обзоре [58] авторы отмечают, что CBZ, GBP и PGB являются препаратами первой линии для лечения невропатических болевых синдромов. Они подчеркивают, что повреждение периферических нервов приводит к инициации клеточных и молекулярных изменений в нервной системе и это вызывает эктопические стреляющие хронические боли. Эпилептические припадки также характеризуются повышенной возбудимостью нейронов головного мозга. Спонтанный электрогенез при невропатической боли имеет сходство с эпилепсией. Изменение экспрессии натриевых каналов предполагает, что механизм, лежащий в основе эпилептической гипервозбудимости, может быть аналогичен механизму, лежащему в основе невропатической боли. В приведенных клинических исследованиях продемонстрирована высокая эффективность CBZ, OXC, VPA, LTG, TPM, LEV, ZNS, TGB.

В настоящее время только GBP и PGB считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли [59]. Это связано как с высокой эффективностью, так и с хорошей переносимостью этих препаратов. Анальгетическая активность GBP в основном обусловлена подавлением невропатической эктопии в периферической нервной системе, поскольку она также связывается с первичными сенсорными нейронами в дорсальных ганглиях [60, 61]. Препараты GBP и PGB стали основой лечения различных невропатических болевых синдромов благодаря их способности ингибировать гиперактивность нейронов по ходу болевых путей, а также они избирательно связываются с субъединицей Ca2+-канала α1δ-1 — субъединицей кальциевых каналов в мышечной ткани и мозге [62, 63].

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов рандомизированных контролируемых исследований 2017 г. приведено доказательство умеренной эффективности GBP: уменьшение боли на 50% примерно у 15% людей с постгерпетической невралгией и диабетической невропатией [64].

Эффективность габапентина при лечении невропатической боли приблизительно равна эффективности прегабалина [65—67]. В систематическом обзоре Кокрановской базы данных [68] проанализировано множество многоцентровых исследований PGB, но не обнаружено более новых данных, подтверждающих его эффективность по сравнению с предыдущими исследованиями [69]. Отмечено, что единственным преимуществом прегабалина являются его быстрое всасывание в кровь и более высокая биодоступность (90%) по сравнению с GBP.

В систематическом обзоре Кокрановской базы данных результатов 2017 г. [70] рассмотрены пять многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований с участием в общей сложности 862 пациентов с диабетической невропатией, в одном из исследований — пациенты с радикулопатией, сопровождающейся невропатической болью, а также пациенты с невропатической болью, обусловленной полиневропатией и невропатией. Показано, что для диабетической невропатии эффективность окскарбазепина — это снижение болевого синдрома на 50% после 16-недельного лечения по сравнению с группой плацебо. Исследование пациентов с радикулопатией не показало эффекта снижения боли на 50% при лечении OXC. При лечении полиневропатии и невропатии 19,3% пациентов, получавших OXC, по сравнению с 4,8% пациентов, получавших плацебо, имели по крайней мере 50% облегчение боли. Побочные эффекты наблюдались у 8,3% пациентов в группе лечения OXC и 2,5% в группе плацебо. Авторы считают, что не приведено достаточных доказательств, подтверждающих эффективность OXC при болевых синдромах указанных нозологий [70].

Эсликарбазепина ацетат (ESL-a). Основной эффект препарата — стабилизация в инактивированном состоянии потенциалзависимых натриевых каналов, дополнительный эффект — влияние на каналы кальция. Получены положительные результаты в исследованиях эффективности ESL для лечения невропатической боли, мигренозной головной боли, невралгии тройничного нерва и глоссофарингеальной невралгии. Учитывая, что эти исследования выполнены на небольшом количестве пациентов, требуется дальнейшее, более обширное изучение препарата [71].

Лакосамид (LCM). Вызывает селективное усиление медленной инактивации вольтаж-зависимых натриевых каналов, не влияя на быструю инактивацию, что стабилизирует гипервозбудимые оболочки нейронов [9, 10]. Кокрановский обзор эффективности LCM [72] при невропатической боли и фибромиалгии включает пять исследований при диабетической невропатии и одно исследование при фибромиалгии, все исследования плацебо-контролируемые. При диабетической невропатии LCM в дозе 400 мг/сут обеспечивал статистически значимое 50%-е снижение боли от исходного уровня. Не было никакой существенной разницы между любой дозой LCM и плацебо для участников, имеющих побочные эффекты. Авторы пришли к выводу, что LCM обладает ограниченной эффективностью при лечении диабетической невропатии с некоторым положительным эффектом при более высоких дозах. Для лечения боли при диабетической невропатии авторы указывают PGB как единственный препарат уровня доказательства эффективности класса А для облегчения боли. В отличие от PGB препараты GBP, VPA, LCM, LTG и OXC не были рекомендованы для лечения диабетической невропатии.

В работе [73] рассмотрены потенциальные возможности ретигабина, активирующего калиевые каналы Kv7, в лечении невропатической боли.

Невропатия тонких волокон включает селективное поражение миелинизированных и немиелинизированных нервных волокон небольшого диаметра, часто она является идиопатической и обычно проявляется периферической болью и/или симптомами вегетативной дисфункции. В статье [74] показано, что при невропатической боли обнаруженные мутации натриевых каналов при мелковолоконной невропатии (с мутациями гена SCN9A, кодирующего Nav1.7) являются специфической мишенью для терапии лакосамидом. В исследовании у 58,3% пациентов, получавших LCM, показатель болевого синдрома уменьшился как минимум на 1 балл по сравнению с группой плацебо (21,7%). В группе пациентов, принимавших LCM, 33,3% сообщили, что их общее состояние улучшилось по сравнению с группой плацебо (4,3%). Кроме того, препарат демонстрировал значительное снижение нарушений сна и поверхностной боли, хорошо переносился и был безопасным в применении [73], это позволяет предположить, что он может быть использован для лечения боли при невропатии тонких волокон.

Только три ПЭП — CBZ, GBP и PGB одобрены в лечении невропатической боли Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) [3], эти ПЭП являются препаратами первой линии в РФ в лечении невропатической боли, однако эффективность CBZ доказана только для постгерпетической невралгии [75, 76].

Заключение

Проанализированы данные исследований последнего десятилетия о применении противоэпилептических препаратов в терапии мигрени и невропатической боли. В настоящее время из рассмотренных публикаций только габапентин (нейротин) и прегабалин считаются препаратами первой линии в терапии невропатической боли, обусловленной многими неврологическими заболеваниями. В профилактике и лечении мигренозной головной боли препаратами первой линии по-прежнему считаются вальпроат натрия и топирамат. Вальпроат натрия и топирамат не рекомендованы для применения во время беременности из-за повышенного риска их тератогенного действия. Вместо этих препаратов, по данным исследований, возможно использование леветирацетама и зонисамида.

В лечении и профилактике мигренозной головной боли наряду с традиционно назначаемыми препаратами проходят дальнейшие многоцентровые исследования леветирацетам и зонисамид; в лечении невропатической боли — окскарбазепин, эсликарбазепина ацетат, зонисамид и леветирацетам. Для получения убедительных доказательств использования других ПЭП третьего поколения в профилактике мигренозной головной боли и невропатической боли необходимы крупномасштабные исследования.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflicts of interest.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail



Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.